Evronat

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EVRONAT (EVERONAT)

Skład:

substancja czynna: everolimus;

1 tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg everolimusu;

substancje pomocnicze: butylohydroksytoluen (E 321); hydroksypropyloceluloza; laktoza bezwodna; aceton; krosywidydon; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

5 mg: tabletki o kolorze od białego do prawie białego, owalne, płaskie, z oznaczeniem „EVR” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie;

10 mg: tabletki o kolorze od białego do prawie białego, owalne, płaskie, z oznaczeniem „EVR” po jednej stronie i „NAT” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Kod ATC L01X E10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ewerolimus – selektywny inhibitor białka mTOR (target of rapamycin u ssaków). mTOR to kluczowa kinaza seryno-treoninowa, której aktywność jest zwiększona w przypadku wielu rodzajów nowotworów u ludzi.

Ewerolimus wiąże się z białkiem wewnątrzkomórkowym FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu mTORC1. Hamowanie szlaku sygnałowego mTORC1 przeszkadza w translacji i syntezie białek poprzez obniżenie aktywności rybosomalnej kinazy białkowej S6 (S6K1) oraz eukariotycznego czynnika wydłużania 4E-wiążącego białko (4EBP-1), co wpływa na białka zaangażowane w cykl komórkowy, angiogenezę oraz glikolizę. Uważa się, że S6K1 fosforyluje domenę 1 funkcji aktywacyjnej receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus obniża poziom czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), który stymuluje procesy angiogenezy guza. U pacjentów z TSC leczenie ewerolimusem prowadzi do wzrostu stężenia VEGF‑A oraz spadku VEGF‑D. Ewerolimus wykazuje silne działanie hamujące wzrost i proliferację komórek nowotworowych, komórek śródbłonka, fibroblastów oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych; obniża również glikolizę w guzach stałych in vitro oraz in vivo.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

U pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi maksymalne stężenia ewerolimusu (Cmax) osiągane są po medianie czasu wynoszącej 1 godzinę po codziennym podawaniu 5 lub 10 mg ewerolimusu na czczo lub z lekkim, niskotłuszczowym posiłkiem. Wartości Cmax są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 do 10 mg. Ewerolimus należy do substratów oraz umiarkowanych inhibitorów PgP.

Wpływ pokarmu.

U zdrowych ochotników pokarm o wysokiej zawartości tłuszczu obniżał ekspozycję systemową 10 mg ewerolimusu (mierzoną jako AUC) o 22 %, a Cmax – o 54 %. Pokarm niskotłuszczowy obniżał AUC o 32 %, a Cmax – o 42 %.

Jednakże pokarm nie miał istotnego wpływu na profil „stężenie – czas” w fazie postabsorpcyjnej.

Rozkład.

Stosunek krew/plazma dla ewerolimusu, zależny od stężenia w zakresie od 5 do 5000 ng/ml, wynosi od 17 do 73 %. Ilość ewerolimusu obecna w osoczu stanowi około 20 % całkowitego stężenia w krwi obserwowanego u chorych na raka przyjmujących ewerolimus w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74 % zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z postępującymi guzami stałymi objętość dystrybucji (Vd) wynosiła 191 l dla centralnych części widocznych i 517 l dla peryferyjnych części widocznych.

Metabolizm.

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 oraz PgP. Po doustnym podaniu ewerolimus jest głównym krążącym składnikiem we krwi człowieka. We krwi człowieka wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy monohydroksylowane metabolity, dwa produkty hydroksylacji z otwartym pierścieniem oraz koniugat fosfatydylocholinowy ewerolimusu. Te metabolity wykryto również u zwierząt poddawanych badaniom toksyczności. Aktywność tych metabolitów była około 100 razy mniejsza niż aktywność ewerolimusu. Dlatego też ewerolimus odgrywa główną rolę w ogólnej aktywności farmakologicznej.

Eliminacja.

Średnia wartość CL/F ewerolimusu po codziennej dawce 10 mg u pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi wynosiła 24,5 l/godz. Średni okres półtrwania eliminacji ewerolimusu wynosi około 30 godzin.

Nie przeprowadzono specjalnych badań eliminacji z udziałem pacjentów onkologicznych, jednak istnieją dane z badań z udziałem pacjentów po przeszczepieniu. Po podaniu jednorazowej dawki radioaktywnie znakowanego ewerolimusu w połączeniu z cyklosporyną, 80 % radioaktywności wydalało się z kałem, a 5 % – z moczem. W stolcu i moczu nie wykryto substancji pierwotnej.

Farmakokinetyka stanu stacjonarnego.

Po podaniu ewerolimusu u pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi wartość AUC0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dziennych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 2 tygodni. Wartości Cmax były proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 do 10 mg. Wartość tmax obserwowano po 1–2 godzinach po podaniu dawki. Wartości AUC0-τ oraz minimalne stężenie przed podaniem dawki istotnie korelowały.

Grupy specjalne pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Bezpieczeństwo, tolerancję oraz farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach jednorazowych doustnych dawek ewerolimusu z udziałem 8 i 34 dorosłych osób z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu z osobami o normalnej funkcji wątroby.

W pierwszym badaniu średnia wartość AUC ewerolimusu u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg Childa–Pugha) była dwukrotnie wyższa niż u 8 osób z normalną funkcją wątroby.

W drugim badaniu z udziałem 34 osób z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby ekspozycja na lek (czyli AUC0‑inf) u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa–Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa–Pugha) oraz ciężkimi (klasa C wg Childa–Pugha) zaburzeniami wątroby była odpowiednio 1,6; 3,3 oraz 3,6 razy wyższa niż u zdrowych ochotników.

Wyniki modelowania farmakokinetyki leku po wielokrotnym podawaniu wskazują na konieczność dostosowania dawki leku pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w zależności od ich statusu według klasyfikacji Childa–Pugha.

Ze względu na wyniki dwóch badań, pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się korektę dawki.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi nie stwierdzono istotnego wpływu klirensu kreatyniny (25–178 ml/min) na wartość CL/F ewerolimusu. Zaburzenia funkcji nerek po przeszczepieniu (zakres klirensu kreatyniny 11–107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u pacjentów po przeszczepieniu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W ocenie farmakokinetycznej chorych onkologicznych nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (27–85 lat) na klirens ewerolimusu po doustnym podaniu.

Przynależność etniczna.

Klirens ewerolimusu po doustnym podaniu (CL/F) jest taki sam u pacjentów rasy mongoloidalnej i europeoidalnej o takiej samej funkcji wątroby. Z uwagi na analizę farmakokinetyki populacyjnej, klirens po doustnym podaniu (CL/F) u pacjentów rasy negroidalnej po przeszczepieniu jest średnio o 20 % wyższy.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie w połączeniu z ekszemestanem postępującego raka piersi receptorów hormonów pozytywnego, HER2-negatywnego u kobiet w okresie popomenopauzalnym, u których nie stwierdza się szybko postępujących chorób narządów wewnętrznych, jeśli poprzednia terapia niesteroidowymi inhibitorami aromatazy doprowadziła do nawrotu lub progresji.
• Leczenie nieresekcyjnych lub przerzutowych, dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z postępującą chorobą.
• Leczenie pacjentów z nowotworami neuroendokrynymi przewodu pokarmowego lub płuc. Preparat Evronat jest wskazany w leczeniu nieresekcyjnych lub przerzutowych, dobrze zróżnicowanych (stopień 1 lub stopień 2), nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego lub płuc u dorosłych z postępującą chorobą.
• Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem komórek nerkowych, u których choroba postępuje mimo terapii lub po zakończeniu terapii skierowanej przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Ewerolimus jest substancją CYP3A4, a także substancją i umiarkowanym inhibitorem PgP. Dlatego substancje oddziałujące na CYP3A4 i/lub PgP mogą wpływać na wchłanianie oraz dalsze wydalanie ewerolimusu. In vitro ewerolimus jest inhibitorem konkurującym CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6.

Znane oraz potencjalne interakcje z niektórymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 oraz PgP podano w tabeli 1.

Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu.

Substancje hamujące CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi, opóźniając metabolizm lub efliks ewerolimusu z komórek jelita.

Induktory CYP3A4 i PgP obniżające stężenie ewerolimusu.

Substancje indukujące CYP3A4 lub PgP mogą obniżać stężenie ewerolimusu we krwi, przyspieszając metabolizm lub efliks ewerolimusu z komórek jelita.

Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus.

Tabela 1

Leki, na których stężenie w osoczu może wpływać ewerolimus.

Na podstawie wyników badań in vitro mało prawdopodobne jest, aby stężenia systemowe uzyskane po doustnym przyjmowaniu leku w dawce 10 mg raz dziennie prowadziły do hamowania PgP, CYP3A4 oraz CYP2D6. Jednak nie można wykluczyć hamowania CYP3A4 oraz PgP w jelicie. Badanie interakcji przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu, czułego sondy substratowej CYP3A, z ewerolimusem prowadziło do wzrostu Cmax midazolamu o 25%, AUC(0‑inf) – o 30%. Ten efekt najprawdopodobniej wynika z hamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. W związku z tym ewerolimus może wpływać na biodostępność leków stosowanych współbieżnie, które są substratami CYP3A4 i/lub PgP. Jednak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 stosowane systemowo się nie spodziewa.

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i oktreotydu w formie depot zwiększyło Cmin oktreotydu, przy średnim geometrycznym stosunku (ewerolimus/placbo) wynoszącym 1,47. Nie udało się ustalić klinicznie istotnego wpływu na skuteczność odpowiedzi na ewerolimus u pacjentów z postępującymi guzami neuroendokrynnymi.

Współistniejące stosowanie ewerolimusu i eksemestanu zwiększało Cmin i C2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie równowagi (4 tygodnie) nie różniły się między dwiema grupami leczenia. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem eksemestanu u pacjentek z hormono-receptor-dodatnim postępującym rakiem piersi, które otrzymywały kombinację leków. Mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie stężeń eksemestanu wpływało na skuteczność lub bezpieczeństwo terapii.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK).

Pacjenci stosujący współbieżnie inhibitor IEK (np. ramipryl) mają zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Szczepienia.

Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może ulec zmianie, dlatego skuteczność szczepień może być zmniejszona podczas leczenia ewerolimusem. Podczas terapii ewerolimusem należy unikać szczepień szczepionkami żywymi. Przykłady szczepionek żywych: doustna szczepionka przeciw grypie podawana do nosa, szczepionka przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw poliomyelitis, BCG (bacillus Calmette-Guérin), szczepionka przeciw żółtej gorączce, ospy wietrznej oraz szczepionki tyfoidalne TY21a.

Szczególności stosowania.

Nieinfekcyjny zapalenie płuc.

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym Evronat. Nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba interpaczkowa płuc) obserwowano u pacjentów stosujących everolimus, w szczególności u pacjentów leczonych everolimusem wskazanym do leczenia zaawansowanego raka komórkowego nerki (RKN). Niektóre przypadki były ciężkie, rzadko obserwowano skutki śmiertelne. U pacjentów z niespecyficznymi objawami oddechowymi oraz takimi objawami jak hipoksja, wypływ do jamy opłucnowej, kaszel lub duszność, u których odpowiednie badania wykluczyły przyczyny infekcyjne, nowotworowe lub inne nielecznicze, możliwe jest wystąpienie nieinfekcyjnego zapalenia płuc. U pacjentów z RKN, NEM oraz receptor-dodatnim rakiem piersi należy wykluczyć z różnicowego rozpoznania nieinfekcyjnego zapalenia płuc infekcje oportunisticzne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Pacjentom zaleca się natychmiastowe zgłaszanie wszelkich nowych objawów oddechowych lub nasilenia istniejących objawów.

Pacjenci, u których na zdjęciach rentgenowskich stwierdzono zmiany wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc i którzy mają niewielkie objawy lub nie mają ich wcale, mogą kontynuować stosowanie Evronat bez korekty dawki. Jeśli objawy są umiarkowane (stopień 2) lub ciężkie (stopień 3), może być wskazane stosowanie kortykosteroidów do ustąpienia objawów klinicznych.

U pacjentów wymagających stosowania kortykosteroidów w celu leczenia nieinfekcyjnego zapalenia płuc może być wskazane przeprowadzenie profilaktyki zapalenia płuc wywołanego przez PJP/PCP.

Infekcje.

Everolimus ma właściwości immunosupresyjne i może sprzyjać rozwojowi u pacjenta infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych, w tym infekcji wywołanych przez mikroorganizmy oportunisticzne. U pacjentów stosujących everolimus obserwowano rozwój infekcji lokalnych i ogólnoustrojowych, w tym zapalenie płuc, inne infekcje bakteryjne, inwazyjne infekcje grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub zapalenie płuc wywołane przez PJP/PCP, oraz infekcje wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych infekcji były ciężkie (np. prowadziły do sepsy, w tym szoku septycznego, niewydolności oddechowej lub wątrobowej), a czasem kończyły się śmiercią.

Lekarze i pacjenci powinni pamiętać o zwiększonej możliwości rozwoju infekcji podczas stosowania Evronat. Pacjentom z infekcjami należy podać odpowiednią terapię, a infekcje te powinny całkowicie ustąpić przed rozpoczęciem leczenia Evronat. Podczas stosowania Evronat należy uważnie obserwować możliwe objawy i znaki rozwoju infekcji. W przypadku rozpoznania choroby infekcyjnej należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie oraz zawiesić stosowanie lub całkowicie odstawić Evronat.

W przypadku rozpoznania inwazyjnej systemowej infekcji grzybiczej Evronat należy natychmiast odstawić, a pacjentowi podać odpowiednią terapię przeciwgrzybiczą.

Zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez PJP/PCP, czasem zakończone śmiercią, u pacjentów stosujących everolimus. Rozwój PJP/PCP może być związany z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych immunosupresyjnych leków. Może być konieczne przeprowadzenie profilaktyki PJP/PCP w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami lub innymi immunosupresyjnymi lekami.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania everolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiające się m.in. takimi objawami jak anafilaksja, duszność, flush, hiperemia, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez niego).

Stosowanie łącznie z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ECA).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie inhibitor ECA (np. ramipryl) mają zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (objawiającego się obrzękiem dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem oddychania lub bez niego).

Stomatyt.

Stomatyt, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jest najczęstszym niepożadanym działaniem u pacjentów leczonych lekiem Evronat. Stomatyt pojawia się głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Badanie niekontrolowane z udziałem kobiet w okresie menopauzy z rakiem piersi, leczonych everolimusem i ekszemestanem, wykazało, że bezalkoholowy kortykosteroidowy roztwór doustny stosowany jako płukanka do jamy ustnej przez pierwsze 8 tygodni leczenia może zmniejszać częstość występowania i nasilenie stomatytu. W związku z tym leczenie stomatytu może obejmować profilaktyczne (u dorosłych) i/lub leczenie terapeutyczne lekami miejscowymi, takimi jak bezalkoholowy kortykosteroidowy roztwór doustny w formie płukanki do jamy ustnej. Należy jednak unikać środków zawierających alkohol, wodór utleniony, jod oraz pochodne rumianku, ponieważ mogą one nasilać przebieg choroby. Zaleca się kontrolę i leczenie infekcji grzybiczych, szczególnie u pacjentów przyjmujących sterydy. Leków przeciwgrzybiczych nie należy stosować przed ustaleniem rozpoznania infekcji grzybiczej.

Przypadki niewydolności nerek.

Obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone śmiercią, u pacjentów stosujących everolimus. Należy monitorować funkcję nerek u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą dalsze pogorszyć funkcję nerek.

Badania laboratoryjne i monitorowanie.

Funkcja nerek.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, zazwyczaj niewielkie. Przed rozpoczęciem terapii Evronat oraz okresowo później należy monitorować funkcję nerek, w tym pomiar azotu moczanego we krwi (BUN), białka w moczu lub stężenia kreatyniny w surowicy.

Poziom glukozy we krwi.

W badaniach klinicznych zgłaszano rozwój hiper glikemii. Przed rozpoczęciem terapii Evronat oraz okresowo później należy monitorować stężenie glukozy we krwi na czczo. Częstsze monitorowanie zaleca się, jeśli Evronat stosuje się łącznie z innymi lekami, które mogą powodować hiper glikemię. Jeśli to możliwe, pacjent powinien osiągnąć optymalną kontrolę glikemii przed rozpoczęciem stosowania Evronat.

Poziom lipidów we krwi.

Zarejestrowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Przed rozpoczęciem terapii Evronat oraz okresowo później zaleca się kontrolować poziomy cholesterolu i trójglicerydów we krwi oraz regulować je za pomocą odpowiedniej terapii lekowej.

Wskaźniki krwi.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano obniżenie stężenia hemoglobiny, limfocytów, neutrofili i płytek krwi. Przed rozpoczęciem terapii Evronat oraz okresowo później zaleca się monitorować wskaźniki ogólnego badania krwi.

Nowotwory karcyoidowe.

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, wieloośrodkowego badania z udziałem pacjentów z nowotworami karcyoidowymi, everolimus plus oktreotyd-depo (Sandostatin® LAR®) był porównywalny z placebo plus oktreotyd-depo. Wyniki badania nie spełniły pierwotnego punktu końcowego efektywności leku (przeżycie bez progresji), a pośredni analizie ogólnej przeżywalności liczbowo sprzyjał grupie placebo plus oktreotyd-depo. Dlatego bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku everolimus u pacjentów z nowotworami karcyoidowymi nie zostały udowodnione.

Czynniki prognostyczne rozwoju neuroendokrynnych nowotworów przewodu pokarmowego lub płuc.

U pacjentów z nieczynnymi neuroendokrynnymi nowotworami przewodu pokarmowego lub płuc i dobrymi prognostycznymi czynnikami podstawowymi, np. przewodem jelita cienkiego jako miejscem lokalizacji guza pierwotnego i normalnymi wartościami chromograniny A lub brakiem zaangażowania szpiku kostnego, indywidualną ocenę stosunku korzyści/ryzyka należy przeprowadzić przed rozpoczęciem terapii lekiem Evronat. Ograniczone dowody korzyści oceny przeżycia bez progresji uzyskano w podgrupie pacjentów z przewodem jelita cienkiego jako miejscem lokalizacji guza pierwotnego.

Interakcje.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i/lub pompą eflluksową P-glikoproteiny (PgP). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania induktora CYP3A4 i/lub inhibitora PgP o umiarkowanym działaniu, należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Korektę dawki można przeprowadzać na podstawie przewidywanego AUC (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP prowadzi do istotnego wzrostu stężenia everolimusu w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dotychczas nie ma wystarczającej ilości danych dotyczących trybu dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne leczenie Evronat i silnych inhibitorów CYP3A4/PgP nie jest zalecane.

Należy ostrożnie stosować Evronat w połączeniu z substancjami będącymi podłożem CYP3A4 do stosowania doustnego, które mają wąski zakres terapeutyczny, z uwagi na możliwość interakcji między tymi lekami. Jeśli Evronat stosuje się łącznie z substancjami będącymi podłożem CYP3A4 do stosowania doustnego o wąskim zakresie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryda, chinidyna lub pochodne alkaloidów szalwiei albo karbamazepina), należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia niepożądanych zjawisk opisanych w instrukcji do stosowania substancji będących podłożem CYP3A4 do stosowania doustnego.

Uszkodzenie wątroby.

Ekspozycja na everolimus wzrastała u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) Evronat zaleca się stosować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść przewyższa ryzyko.

Dotychczas nie ma żadnych danych z badań klinicznych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa, które pozwoliłyby zalecić korektę dawki w celu uniknięcia niepożądanych reakcji u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Szczepienia.

Podczas leczenia Evronat nie przeprowadza się szczepień szczepionkami żywymi.

Laktoza.

Nie można przepisywać tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi stanami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowita niedostateczność laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Powikłania gojenia się ran.

Zaburzenia gojenia się ran są charakterystyczne dla tej klasy leków, jak pochodne rapamycyny, w tym Evronat. Dlatego w okresie przedoperacyjnym Evronat należy stosować ostrożnie.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrasepcja.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. doustną, wstrzykiwaną lub implantowaną hormonalną metodę kontroli urodzin bez estrogenów, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, zastrzyk tubalny, całkowite powstrzymanie się od stosunków seksualnych, metody barierowe, wkłady wewnątrzmaciczne i/lub żeńską/męską sterylizację) podczas stosowania everolimusu i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia. U pacjentów płci męskiej nie ma przeciwwskazań do planowania rodzicielstwa.

Ciąża.

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania everolimusu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym toksyczność embrionalną i fetotoksyczność. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Everolimus nie jest zalecany w okresie ciąży oraz kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy everolimus przenika do mleka kobiet. Badania działania everolimusu i/lub jego metabolitów na zwierzęta wykazały jednak, że te substancje przenikają do mleka karmiących szczurów. Dlatego kobiety przyjmujące everolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Fertilność.

Brakuje danych dotyczących możliwości powodowania przez everolimus bezpłodności u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek płci żeńskiej obserwowano amenoreę (wtórną amenoreę i inne zaburzenia cyklu menstruacyjnego) oraz związane z nią zaburzenia hormonu лютеinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie danych badań przedklinicznych ustalono, że istnieje ryzyko zaburzenia płodności u mężczyzn i kobiet stosujących everolimus.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Evronat ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami. Jeśli podczas leczenia Evronat pacjenci odczuwają zmęczenie, powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie Evronatem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej, w celu zapewnienia niezbędnego klinicznego monitorowania stosowania leku.

Dawka.

Zalecana dawka Evronatu wynosi 10 mg raz dziennie. Leczenie powinno trwać tak długo, jak obserwuje się efekt kliniczny, lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.

Jeśli pominięto przyjmowanie leku, nie należy stosować dodatkowej dawki, lecz należy przyjąć następną, przewidzianą dawkę w sposób zwyczajowy.

Korekta dawki w związku z wystąpieniem działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych i/lub podejrzenia nietolerancji może być konieczna zmiana dawkowania. Dawkę Evronatu można zmniejszyć lub tymczasowo przerwać stosowanie leku. W przypadku działań niepożądanych stopnia 1 zazwyczaj nie ma potrzeby korekty dawki. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, proponuje się dawkę 5 mg dziennie, ale nie mniej.

W tabeli 2 przedstawiono streszczenie zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, wstrzymania lub przerwania stosowania leku ewerolimus z powodu działań niepożądanych. Podano również ogólne zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami. Ostateczna decyzja lekarza kierującego określa plan postępowania w przypadku każdego pacjenta, na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Korekta dawki leku Evronat oraz zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami
w związku z działaniami niepożądanymi.

Tabela 2

Osobne populacje.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Korekta dawki nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji nerek.

Korekta dawki nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji wątroby.

• Lekkie upośledzenie funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha): zalecana dawka wynosi 7,5 mg na dobę.
• Umiarkowane upośledzenie funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha): zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę.
• Ciężkie upośledzenie funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha): zaleca się stosowanie leku Evronat tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko. W takim przypadku dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg na dobę.

Należy dokonywać korekty dawki w przypadku zmian charakterystyki funkcji wątroby (według skali Childa-Pugha) u pacjenta w trakcie leczenia.

Sposób stosowania.

Evronat należy stosować doustnie raz dziennie o tej samej porze niezależnie od przyjęcia pokarmu. Tabletki należy połykać całe, popijając szklanką wody. Nie wolno żuć ani rozdrabniać tabletek.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Evronat u dzieci (do 18 roku życia). Obecnie brak informacji.

Przedawkowanie.

Doświadczenie związane z przedawkowaniem u ludzi jest bardzo ograniczone. U populacji dorosłych pacjentów jednorazowe dawki do 70 mg prowadziły do tolerowanego profilu ostrej tolerancji. We wszystkich przypadkach przedawkowania należy rozpocząć ogólne działania wspierające.

Reakcje niepożądane.

Pacjenci z RCC, NEP oraz rakiem piersi z receptorami hormonów pozytywnym.

Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych dotyczących 2879 pacjentów przyjmujących ewerolimus wskazany w RCC, NEP oraz raku piersi z receptorami hormonów pozytywnym, w 11 badaniach klinicznych, z czego 5 to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania fazy III, a 6 to otwarte badania fazy I i fazy II.

Zgodnie z połączonymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa, najczęściej występujące reakcje niepożądane (częstość wystąpienia ≥ 1/10) to były (w kolejności malejącej): stomatyt, wysypka, zmęczenie, biegunka, infekcje, nudności, zmniejszenie apetytu, anemia, zaburzenia smaku, zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiper-glikemia, osłabienie, świąd, spadek masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel oraz ból głowy.

Najczęściej występujące reakcje niepożądane o nasileniu 3–4 stopnia (częstość ≥ 1/100 i < 1/10) to stomatyt, anemia, hiper-glikemia, infekcje, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, trombocytopenia, neutropenia, duszność, proteinuria, limfopenia, krwawienie, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, podwyższenie poziomu aspartaminotransferazy (AST), podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT) oraz cukrzyca. Stopnie nasilenia określono zgodnie z CTCAE wersja 3.0 oraz 4.03.

Tabela 3 zawiera dane obejmujące reakcje niepożądane zarejestrowane z najwyższą częstością podczas badań klinicznych u pacjentów przyjmujących ewerolimus w dawce 10 mg/dobę, w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo. Tabela 5 zawiera dane obejmujące reakcje niepożądane według liczby przypadków na podstawie połączonych danych pacjentów przyjmujących ewerolimus w ramach trzech badań TSC (w tym oba podwójnie ślepe oraz otwarte badanie uzupełniające). W tabelach 4 i 5 reakcje niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości wystąpienia. Kategoria częstości jest określona następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1 000 do < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ich nasilenia.

Tabela 3

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji.

Stosowanie everolimusu w trakcie badań klinicznych prowadziło do poważnych przypadków reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, w tym przypadków zakończonych zgonem. Reaktywacja infekcji jest zjawiskiem oczekiwanym w okresie immunosupresji.

W trakcie badań klinicznych oraz w spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu na rynek stosowanie everolimusu wiązano z przypadkami niewydolności nerek (w tym przypadkami zakończonymi zgonem), proteinurii oraz podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych zgłoszeń w okresie po rejestracji, stosowanie everolimusu wiązano z przypadkami amenorrei (wtórnej amenorrei oraz innych zaburzeń cyklu menstruacyjnego).

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych zgłoszeń w okresie nadzoru po wprowadzeniu na rynek, stosowanie everolimusu wiązano z przypadkami zapalenia płuc PJP/PCP, czasem zakończonym śmiercią.

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych zgłoszeń w okresie po rejestracji, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego, zarówno przy współrzycie z inhibitorami ACE, jak i bez nich.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W połączonej populacji oceny bezpieczeństwa 37 % pacjentów przyjmujących everolimus było w wieku ≥ 65 lat. Częstość występowania niepożądanych reakcji prowadzących do przerwania leczenia była wyższa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (20 % w porównaniu do 13 %). Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami prowadzącymi do przerwania leczenia były zapalenie płuc (w tym choroba płuc typu międzykomórkowego), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie oraz duszność.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych niepożądanych reakcji poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze, 4 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Natco Pharma Limited.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, Indie.