Everonat

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EVERONAT (EVERONAT)

Composición:

Principio activo: everolimus;

1 tableta contiene 5 mg o 10 mg de everolimus;

Sustancias auxiliares: butilhidroxitolueno (E 321); hipromelosa; lactosa anhidra; acetona; crospovidona; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

5 mg: tabletas de color blanco a casi blanco, forma ovalada, planas, con grabado «EVR» en un lado y «5» en el otro;

10 mg: tabletas de color blanco a casi blanco, forma ovalada, planas, con grabado «EVR» en un lado y «NAT» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Código ATC L01X E10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (la diana de la rapamicina en mamíferos). mTOR es una serina-treonina cinasa fundamental cuya actividad se incrementa en el desarrollo de muchos tipos de enfermedades oncológicas humanas.

Everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, formando un complejo que inhibe la actividad del complejo 1 de mTOR (mTORC1). La inhibición de la vía de señalización mTORC1 interfiere con la traducción y síntesis de proteínas mediante la reducción de la actividad de la proteína ribosomal S6 (S6K1) y del factor de elongación eucariótico 4E-proteína de unión (4EBP-1), regulando así proteínas implicadas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucólisis. Se considera que S6K1 fosforila el dominio 1 de la función de activación del receptor de estrógenos, responsable de la activación del receptor independiente del ligando. Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que potencia los procesos de angiogénesis tumoral. En pacientes con ECT, el tratamiento con everolimus conduce a un aumento en las concentraciones de VEGF-A y una disminución de VEGF-D. Everolimus es un potente inhibidor del crecimiento y la proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y células musculares lisas de los vasos sanguíneos; reduce la glucólisis en tumores sólidos in vitro e in vivo.

Farmacocinética.

Absorción.

En pacientes con tumores sólidos avanzados, las concentraciones máximas de everolimus (Cmax) se alcanzan tras una mediana de tiempo de 1 hora, tras la administración diaria de 5 o 10 mg de everolimus en ayunas o con una comida ligera y baja en grasa. Los valores de Cmax son proporcionales a la dosis en el rango de 5 a 10 mg. Everolimus es sustrato e inhibidor moderado de PgP.

Efecto de la comida.

En voluntarios sanos, una comida rica en grasas redujo la exposición sistémica de 10 mg de everolimus (medida mediante AUC) en un 22 % y la Cmax en un 54 %. Una comida baja en grasa redujo la AUC en un 32 % y la Cmax en un 42 %.

Sin embargo, la comida no tuvo un impacto evidente sobre el perfil de «concentración-tiempo» durante la fase postabsortiva.

Distribución.

La relación sangre/plasma para everolimus, dependiente de la concentración en un rango de 5 a 5000 ng/ml, oscila entre 17 y 73 %. La cantidad de everolimus presente en el plasma sanguíneo representa aproximadamente el 20 % de la concentración total en sangre observada en pacientes con cáncer que reciben 10 mg/día de everolimus. El grado de unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74 % tanto en voluntarios sanos como en pacientes con alteración hepática moderada.

En pacientes con tumores sólidos progresivos, el volumen de distribución (Vd) fue de 191 l para las compartimentos centrales observables y de 517 l para los compartimentos periféricos observables.

Metabolismo.

Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y de PgP. Tras la administración oral, everolimus es el componente circulante principal en la sangre humana. En la sangre humana se han identificado seis metabolitos principales de everolimus, incluyendo tres metabolitos monohidroxilados, dos productos hidroxilados con anillo abierto y un conjugado de fosfatidilcolina de everolimus. Estos metabolitos también se han detectado en animales utilizados en estudios de toxicidad. La actividad de estos metabolitos fue aproximadamente 100 veces menor que la de everolimus. Por lo tanto, everolimus desempeña el papel principal en la actividad farmacológica global.

Eliminación.

El valor medio de CL/F de everolimus tras una dosis diaria de 10 mg en pacientes con tumores sólidos avanzados fue de 24,5 l/hora. El período medio de semieliminación de everolimus es aproximadamente de 30 horas.

No se han realizado estudios especiales de eliminación en pacientes oncológicos, pero existen datos de estudios en pacientes trasplantados. Tras la administración de una dosis única de everolimus marcado con isótopo radiactivo junto con ciclosporina, el 80 % de la radiactividad se excretó por heces y el 5 % por orina. No se detectó sustancia activa inicial en heces ni orina.

Farmacocinética en estado de equilibrio.

Tras la administración de everolimus en pacientes con tumores sólidos avanzados, el valor de equilibrio de AUC0-τ fue proporcional a la dosis en el rango de dosis diarias de 5 a 10 mg. Se alcanzó el estado de equilibrio en aproximadamente 2 semanas. Los valores de Cmax fueron proporcionales a la dosis en el rango de 5 a 10 mg. El valor de tmax se observó entre 1 y 2 horas tras la administración de la dosis. Los valores de AUC0-τ y la concentración mínima antes de la administración de la dosis mostraron una correlación significativa.

Grupos especiales de pacientes.

Alteración de la función hepática.

La seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de everolimus se evaluaron en dos estudios con dosis orales únicas de everolimus en 8 y 34 adultos con alteración de la función hepática, en comparación con individuos con función hepática normal.

En el primer estudio, el valor medio de AUC de everolimus en 8 individuos con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) fue el doble que el observado en 8 individuos con función hepática normal.

En el segundo estudio, que incluyó a 34 individuos con distintos grados de alteración hepática, la exposición al fármaco (es decir, AUC0-inf) en pacientes con alteración leve (Clase A según Child-Pugh), moderada (Clase B según Child-Pugh) y grave (Clase C según Child-Pugh) fue 1,6; 3,3 y 3,6 veces mayor, respectivamente, que en voluntarios sanos.

Los resultados de la modelización farmacocinética tras administración múltiple apoyan la necesidad de ajustar la dosis del fármaco en pacientes con alteración de la función hepática según su clasificación según Child-Pugh.

Debido a los resultados de ambos estudios, se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteración de la función renal.

En pacientes con tumores sólidos avanzados, no se observó un impacto significativo del aclaramiento de creatinina (25–178 ml/min) sobre los valores de CL/F de everolimus. La alteración de la función renal tras trasplante (rango de aclaramiento de creatinina 11–107 ml/min) no influyó en la farmacocinética de everolimus en pacientes trasplantados.

Pacientes de edad avanzada.

En la evaluación farmacocinética de pacientes oncológicos, no se observó un impacto significativo de la edad (27–85 años) sobre el aclaramiento de everolimus tras administración oral.

Pertenencia étnica.

El aclaramiento de everolimus tras administración oral (CL/F) es similar en pacientes de raza mongoloide y en pacientes de raza caucásica con función hepática comparable. Según el análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento tras administración oral (CL/F) en pacientes de raza negra trasplantados es en promedio un 20 % mayor.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento en combinación con exemestano del cáncer de mama hormonal-receptor-positivo, HER2-negativo, en progresión en mujeres posmenopáusicas sin enfermedad visceral agresiva, cuando la progresión o recidiva se haya producido tras un tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa no esteroideos.
• Tratamiento de tumores neuroendocrinos bien o moderadamente diferenciados del páncreas, no resecables o metastásicos, en adultos con enfermedad progresiva.
• Tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal o pulmonares. El medicamento Everonat está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos no funcionantes, bien diferenciados (grado 1 o grado 2), no resecables o metastásicos, del tracto gastrointestinal o pulmonares, en adultos con enfermedad progresiva.
• Tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales en estadio avanzado en los que la enfermedad progrese durante o después de la terapia anti-VEGF (dirigida contra el factor de crecimiento endotelial vascular).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la rapamicina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Everolimus es sustrato del CYP3A4, así como sustrato y un inhibidor moderado del PgP. Por lo tanto, sustancias que actúan sobre CYP3A4 y/o PgP pueden afectar la absorción y la posterior eliminación de everolimus. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo del CYP3A4 y un inhibidor mixto del CYP2D6.

Las interacciones conocidas y potenciales con ciertos inhibidores e inductores de CYP3A4 y PgP se indican en la tabla 1.

Inhibidores de CYP3A4 y PgP que aumentan la concentración de everolimus.

Las sustancias que inhiben CYP3A4 o PgP pueden aumentar la concentración sanguínea de everolimus, ralentizando el metabolismo o el eflujo de everolimus desde las células intestinales.

Inductores de CYP3A4 y PgP que disminuyen la concentración de everolimus.

Las sustancias que inducen CYP3A4 o PgP pueden reducir la concentración sanguínea de everolimus, acelerando el metabolismo o el eflujo de everolimus desde las células intestinales.

Efecto de otras sustancias activas sobre everolimus.

Tabla 1

Medicamentos cuya concentración plasmática puede verse afectada por everolimus.

Debido a los resultados in vitro, es poco probable que las concentraciones sistémicas obtenidas tras la administración oral diaria de 10 mg del medicamento produzcan inhibición de PgP, CYP3A4 y CYP2D6. Sin embargo, no se puede descartar la inhibición de CYP3A4 y PgP en el intestino. Los estudios de interacción en voluntarios sanos mostraron que la administración concomitante de midazolam oral, un sustrato sensible de CYP3A, con everolimus provocó un aumento del 25 % en la Cmáx de midazolam y del 30 % en la AUC(0-inf). Este efecto probablemente se deba a la inhibición del CYP3A4 intestinal por acción de everolimus. Por lo tanto, everolimus puede afectar la biodisponibilidad cuando se administra concomitantemente con medicamentos que son sustratos de CYP3A4 y/o PgP. No obstante, no se espera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a sustratos de CYP3A4 administrados por vía sistémica.

La administración concomitante de everolimus y octreotida en depósito aumentó la Cmín de octreotida, con una razón geométrica media (everolimus/placebo) de 1,47. No se pudo establecer un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia de la respuesta al everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos progresivos.

La administración concomitante de everolimus y exemestano aumentó la Cmín y la C2h de exemestano en un 45 % y un 64 %, respectivamente. Sin embargo, los niveles correspondientes de estradiol en estado de equilibrio (4 semanas) no difirieron entre los dos grupos de tratamiento. No se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el exemestano en pacientes con cáncer de mama progresivo receptores hormonales positivos que recibieron la combinación de medicamentos. Es poco probable que el aumento de los niveles de exemestano influya en la eficacia o seguridad.

Administración concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Los pacientes que toman concomitantemente un inhibidor de la ECA (por ejemplo, ramipril) tienen un riesgo aumentado de presentar angioedema.

Vacunación.

La respuesta inmunitaria a las vacunas puede verse alterada, por lo que durante el tratamiento con everolimus la eficacia de la vacunación puede reducirse. Durante el tratamiento con everolimus se debe evitar la vacunación con vacunas vivas. Ejemplos de vacunas vivas: vacuna intranasal contra la gripe, vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola, vacuna oral contra la poliomielitis, BCG (bacilo de Calmette-Guérin), vacuna contra la fiebre amarilla, varicela y vacunas orales contra la fiebre tifoidea TY21a.

Características de uso.

Neumonitis no infecciosa.

La neumonitis no infecciosa es un efecto de clase de los derivados de la rapamicina, incluido Everonat. Se ha observado neumonitis no infecciosa (incluyendo enfermedad intersticial pulmonar) en pacientes que recibieron everolimus, especialmente en aquellos tratados por carcinoma renal de células claras (CRCC) en estadio avanzado. Algunos casos fueron graves y rara vez se han descrito consecuencias letales. En pacientes con síntomas respiratorios inespecíficos, como hipoxia, derrame pleural, tos o disnea, y en los que se han descartado mediante estudios adecuados causas infecciosas, tumorales u otras de origen no médico, debe considerarse la posibilidad de neumonitis no infecciosa. En pacientes con CRCC, tumores neuroendocrinos (TNE) y cáncer de mama receptor hormonal positivo, se deben descartar infecciones oportunistas en el diagnóstico diferencial de la neumonitis no infecciosa, tales como la neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Se recomienda que los pacientes informen inmediatamente cualquier síntoma respiratorio nuevo o empeoramiento de síntomas respiratorios preexistentes.

Los pacientes con hallazgos radiológicos sugestivos de neumonitis no infecciosa y con síntomas leves o ausentes pueden continuar el tratamiento con Everonat sin ajuste de dosis. Si los síntomas son moderados (grado 2) o graves (grado 3), puede ser necesario el uso de corticosteroides hasta la resolución de los síntomas clínicos.

En pacientes que requieran corticosteroides para tratar la neumonitis no infecciosa, puede ser conveniente la profilaxis frente a la neumonía por PJP/PCP.

Infecciones.

Everolimus tiene propiedades inmunosupresoras y puede favorecer el desarrollo de infecciones bacterianas, fúngicas, virales o protozoarias, incluyendo infecciones causadas por microorganismos oportunistas. En pacientes tratados con everolimus se han observado infecciones locales y sistémicas, incluyendo neumonía, otras infecciones bacterianas, infecciones fúngicas invasivas como aspergilosis, candidiasis o neumonía por PJP/PCP, e infecciones virales, incluyendo reactivación del virus de la hepatitis B. Algunas de estas infecciones han sido graves (por ejemplo, condujeron a sepsis, incluyendo shock séptico, insuficiencia respiratoria o hepática) y, en ocasiones, letales.

Los médicos y pacientes deben estar alerta ante el riesgo aumentado de infecciones durante el tratamiento con Everonat. Los pacientes con infecciones deben recibir terapia adecuada y las infecciones deben resolverse completamente antes de iniciar el tratamiento con Everonat. Durante el tratamiento con Everonat, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de infección. Si se diagnostica una enfermedad infecciosa, debe iniciarse tratamiento adecuado inmediatamente y debe considerarse la interrupción o suspensión definitiva de Everonat.

En caso de diagnosticar una infección fúngica sistémica invasiva, Everonat debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse terapia antifúngica adecuada.

Se han notificado casos de neumonía por PJP/PCP, a veces con desenlace letal, en pacientes tratados con everolimus. El desarrollo de PJP/PCP puede estar relacionado con el uso concomitante de corticosteroides u otros inmunosupresores. Puede ser necesario realizar profilaxis frente a PJP/PCP cuando sea necesario el uso concomitante con corticosteroides u otros inmunosupresores.

Reacciones de hipersensibilidad.

Durante el uso de everolimus se han observado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen, entre otros síntomas, anafilaxia, disnea, sofocos, hiperemia, dolor torácico o angioedema (por ejemplo, edema de vías respiratorias o de lengua, con o sin alteración respiratoria).

Uso concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Los pacientes que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA (por ejemplo, ramipril) tienen un riesgo aumentado de angioedema (manifestado como edema de vías respiratorias o de lengua, con o sin alteración de la función respiratoria).

Estomatitis.

La estomatitis, incluyendo úlceras orales y mucositis oral, es la reacción adversa más frecuente en pacientes tratados con Everonat. La estomatitis ocurre principalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Un estudio no controlado realizado en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con everolimus y exemestano mostró que un enjuague bucal corticoide sin alcohol, utilizado como enjuague durante las primeras 8 semanas de tratamiento, puede reducir la frecuencia y la gravedad de la estomatitis. Por tanto, el tratamiento de la estomatitis puede incluir medidas profilácticas (en adultos) y/o terapéuticas con medicamentos tópicos, como un enjuague bucal corticoide sin alcohol. Sin embargo, no deben utilizarse productos que contengan alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo o derivados de tomillo, ya que podrían empeorar la enfermedad. Se recomienda el control y tratamiento de las infecciones fúngicas, especialmente en pacientes que toman esteroides. No deben usarse medicamentos antifúngicos antes de confirmar el diagnóstico de infección fúngica.

Casos de insuficiencia renal.

Se han observado casos de insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), algunos de ellos con desenlace letal, en pacientes tratados con everolimus. Debe realizarse un seguimiento de la función renal en pacientes con factores de riesgo adicionales que puedan empeorar aún más la función renal.

Análisis de laboratorio y monitorización.

Función renal.

Durante los estudios clínicos se han notificado aumentos del nivel sérico de creatinina, generalmente leves. Antes de iniciar el tratamiento con Everonat y periódicamente después, debe monitorizarse la función renal, incluyendo la medición del nitrógeno ureico en sangre (BUN), proteínas en orina o creatinina sérica.

Nivel de glucosa en sangre.

En estudios clínicos se ha notificado el desarrollo de hiperglucemia. Antes de iniciar el tratamiento con Everonat y periódicamente después, debe monitorizarse el nivel sérico de glucosa en sangre en ayunas. Se recomienda una monitorización más frecuente si Everonat se administra concomitantemente con otros medicamentos que puedan causar hiperglucemia. Siempre que sea posible, el paciente debe alcanzar un control glucémico óptimo antes de iniciar Everonat.

Nivel de lípidos en sangre.

Se han registrado casos de dislipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Antes de iniciar el tratamiento con Everonat y periódicamente después, se recomienda controlar los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre, y regularlos mediante terapia medicamentosa adecuada.

Parámetros sanguíneos.

Durante los estudios clínicos se han notificado disminuciones del nivel de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos y plaquetas. Antes de iniciar el tratamiento con Everonat y periódicamente después, se recomienda monitorizar los parámetros del hemograma completo.

Tumores carcinoides.

Durante un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en pacientes con tumores carcinoides, everolimus más octreótido-depósito (Sandostatin® LAR®) fue comparado con placebo más octreótido-depósito. Los resultados del estudio no cumplieron el criterio principal de eficacia (supervivencia libre de progresión), y un análisis intermedio de la supervivencia global mostró una ventaja numérica a favor del grupo placebo más octreótido-depósito. Por lo tanto, la seguridad y eficacia del tratamiento con everolimus en pacientes con tumores carcinoides no han sido demostradas.

Factores pronósticos de tumores neuroendocrinos gastrointestinales o pulmonares.

En pacientes con tumores neuroendocrinos no funcionantes del tracto gastrointestinal o pulmonares y con buenos factores pronósticos basales, como localización primaria en íleon terminal y valores normales de cromogranina A o ausencia de afectación medular ósea, debe realizarse una evaluación individual del balance beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con Everonat. Evidencias limitadas de beneficio en la supervivencia libre de progresión se obtuvieron en el subgrupo de pacientes con localización primaria en íleon terminal.

Interacciones.

Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores e inductores de CYP3A4 y/o con la bomba de efлюjo glucoproteína P (PgP). Si no puede evitarse la administración concomitante con un inhibidor o inductor moderado de CYP3A4 y/o PgP, debe controlarse cuidadosamente el estado clínico del paciente. El ajuste de dosis puede realizarse basándose en la AUC prevista (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4/PgP provoca un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de everolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Hasta la fecha no hay datos suficientes sobre el régimen posológico en esta situación. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante con Everonat e inhibidores potentes de CYP3A4/PgP.

Debe usarse Everonat con precaución en combinación con sustratos orales de CYP3A4 que tengan un estrecho índice terapéutico, debido a la posible interacción entre estos medicamentos. Si Everonat se administra con sustratos orales de CYP3A4 con estrecho índice terapéutico (por ejemplo, pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina o derivados alcaloides del cornezuelo del centeno o carbamazepina), debe vigilarse al paciente respecto a la aparición de reacciones adversas descritas en la ficha técnica de los sustratos orales de CYP3A4.

Alteración de la función hepática.

La exposición a everolimus aumenta en pacientes con alteración hepática leve (clase A según Child-Pugh), moderada (clase B según Child-Pugh) y grave (clase C según Child-Pugh).

Everonat debe usarse en pacientes con alteración hepática grave (clase C según Child-Pugh) solo si el beneficio esperado supera el riesgo.

Hasta la fecha no existen datos clínicos sobre eficacia o seguridad que permitan recomendar un ajuste de dosis para evitar reacciones adversas en pacientes con alteración de la función hepática.

Vacunación.

Durante el tratamiento con Everonat no debe administrarse vacunas vivas.

Lactosa.

Este medicamento no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa total o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.

Complicaciones en la cicatrización de heridas.

Los trastornos en la cicatrización de heridas son característicos de esta clase de medicamentos, incluidos los derivados de la rapamicina como Everonat. Por lo tanto, debe usarse Everonat con precaución durante el período preoperatorio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia durante el tratamiento con everolimus y durante 8 semanas después de finalizar el tratamiento (por ejemplo, métodos hormonales orales, inyectables o implantables sin estrógenos, métodos anticonceptivos basados en progestágenos, histerectomía, ligadura de trompas, abstinencia total de relaciones sexuales, métodos de barrera, dispositivos intrauterinos y/o esterilización femenina/masculina). No existen impedimentos para planificar la paternidad en pacientes del sexo masculino.

Embarazo.

No existen datos suficientes sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Everolimus no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia.

No se sabe si everolimus pasa a la leche materna humana. Sin embargo, estudios sobre el efecto de everolimus y/o sus metabolitos en animales mostraron que estas sustancias pasan a la leche de ratas lactantes. Por lo tanto, las mujeres que toman everolimus no deben amamantar durante el tratamiento ni durante las 2 semanas posteriores a la última dosis.

Fertilidad.

No existen datos sobre la posibilidad de que everolimus cause infertilidad en hombres y mujeres, aunque en mujeres se ha observado amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos del ciclo menstrual) y un desequilibrio asociado de la hormona luteinizante (LH)/hormona foliculoestimulante (FSH). Según datos de estudios preclínicos, existe riesgo de alteración de la fertilidad en hombres y mujeres que toman everolimus.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Everonat tiene un efecto insignificante o moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si durante el tratamiento con Everonat los pacientes experimentan fatiga, deben abstenerse de conducir vehículos y de trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Everonat debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica, a fin de realizar el monitoreo clínico necesario del medicamento.

Dosis.

La dosis recomendada de Everonat es de 10 mg una vez al día. El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Si se omite una dosis, no se debe administrar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis habitual en su momento programado.

Ajuste de la dosis debido a la aparición de reacciones adversas.

Puede ser necesario modificar la dosis para manejar reacciones adversas graves y/o sospecha de intolerancia. La dosis de Everonat puede reducirse o el medicamento puede suspenderse temporalmente. En caso de reacciones adversas de grado 1, normalmente no se requiere ajuste de la dosis. Si se necesita reducir la dosis, se recomienda una dosis de 5 mg al día, pero no menos.

En la tabla 2 se resumen las recomendaciones para la reducción, suspensión o interrupción del tratamiento con el medicamento everolimus debido a reacciones adversas. También se incluyen recomendaciones generales para la atención de los pacientes. La decisión clínica del médico determinará el plan de manejo de cada paciente, basado en una evaluación individual del balance beneficio-riesgo.

Ajuste de la dosis de Everonat y recomendaciones para la atención de pacientes
en relación con reacciones adversas.

Tabla 2

Poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis.

Alteración de la función renal.

No se requiere ajuste de la dosis.

Alteración de la función hepática.

• Alteración hepática leve (clase A según Child-Pugh): la dosis recomendada es de 7,5 mg al día.
• Alteración hepática moderada (clase B según Child-Pugh): la dosis recomendada es de 5 mg al día.
• Alteración hepática grave (clase C según Child-Pugh): se recomienda utilizar Everonat solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo. En tal caso, la dosis no debe exceder los 2,5 mg al día.

Debe realizarse un ajuste de la dosis si cambian las características de la función hepática (según la escala de Child-Pugh) durante el tratamiento del paciente.

Vía de administración.

Everonat debe administrarse por vía oral una vez al día, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras con un vaso de agua. No se deben masticar ni triturar las tabletas.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de Everonat en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Actualmente no hay información disponible.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis en humanos es muy limitada. En la población adulta, dosis únicas de hasta 70 mg han producido un perfil de tolerabilidad aguda aceptable. En todos los casos de sobredosis, deben iniciarse medidas de soporte generales.

Reacciones adversas.

Pacientes con CCR, NEP y cáncer de mama receptor hormonal positivo.

El perfil de seguridad se estableció a partir de datos combinados de 2879 pacientes que recibieron everolimus por indicaciones de CCR, NEP y cáncer de mama receptor hormonal positivo, en 11 estudios clínicos, de los cuales 5 fueron estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de Fase III, y 6 fueron estudios abiertos de Fase I y Fase II.

De acuerdo con los datos combinados de seguridad, las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia de aparición ≥ 1/10) fueron (en orden decreciente): estomatitis, erupción cutánea, fatiga, diarrea, infecciones, náuseas, disminución del apetito, anemia, alteraciones del gusto, neumonitis, edemas periféricos, hiperglucemia, astenia, prurito, pérdida de peso, hipercolesterolemia, epistaxis, tos y cefalea.

Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3-4 (frecuencia ≥ 1/100 y < 1/10) fueron estomatitis, anemia, hiperglucemia, infecciones, fatiga, diarrea, neumonitis, astenia, trombocitopenia, neutropenia, disnea, proteinuria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupción cutánea, hipertensión arterial, neumonía, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y diabetes mellitus. Los grados de severidad se definieron según las versiones 3.0 y 4.03 de la CTCAE.

La Tabla 3 contiene datos que abarcan las reacciones adversas registradas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos en pacientes que recibieron everolimus a una dosis de 10 mg/día, en comparación con el grupo de pacientes que recibieron placebo. La Tabla 5 contiene datos que abarcan las reacciones adversas según el número de casos, basados en datos combinados de pacientes que recibieron everolimus en el marco de tres estudios de CCR (incluyendo ambos estudios doble ciego y un estudio adicional abierto). En las Tablas 4 y 5, las reacciones adversas se presentan según la clasificación de órganos y sistemas de MedDRA y según la frecuencia de aparición. La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo según la frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de manifestaciones.

Tabla 3

Descripción de reacciones adversas individuales.

La administración de everolimus en estudios clínicos provocó casos graves de reactivación del virus de la hepatitis B, incluyendo casos fatales. La reactivación de la infección es un fenómeno esperado durante el período de inmunosupresión.

Durante estudios clínicos y en notificaciones espontáneas postcomercialización, el uso de everolimus se ha asociado con casos de insuficiencia renal (incluyendo desenlaces fatales), proteinuria y aumento de la concentración sérica de creatinina. Se recomienda el monitoreo de la función renal.

De acuerdo con datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, el uso de everolimus se ha relacionado con casos de amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos del ciclo menstrual).

Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas durante la vigilancia postcomercialización, el uso de everolimus se ha asociado con casos de neumonía por PJP/PCP, a veces con desenlace fatal.

De acuerdo con datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, se han registrado casos de angioedema, tanto con el uso concomitante de inhibidores de la ECA como sin él.

Pacientes de edad avanzada.

En la población combinada evaluada para la seguridad, el 37 % de los pacientes que recibieron everolimus tenían 65 años o más. La frecuencia de reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento fue mayor en pacientes de 65 años o más (20 % frente a 13 %). Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento fueron neumonitis (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial), estomatitis, fatiga y disnea.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Nacto Pharma Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.