Etorykoksyp-Teva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Etorykoksyp-Teva (Etoricoxib-Teva)

Skład:

substancja czynna: etorykoksyp;

1 tabletka powlekana o powłoce filmowej zawiera 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoksypu;

substancje pomocnicze:

jądro: wapnia fosforan bezwodny, celuloza mikrokryształyczna (typ 101), celuloza mikrokryształyczna (typ 102), krosppowidon (typ A), powidon (K25), stearynian magnezu;

powłoka filmowa:

tabletki 60 mg i 120 mg: hipromeloza, hydroksypropyloceluloza, talk, triglicerydy o średnim łańcuchu, ditlenek tytanu (E 171), lakier aluminiowy diamentowej niebieskiej (niebieski 1) (E 133), lakier aluminiowy indygokarminy (niebieski 2) (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172);

tabletki 90 mg: hipromeloza, hydroksypropyloceluloza, talk, triglicerydy o średnim łańcuchu, ditlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane o powłoce filmowej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 60 mg: ciemnozielone, okrągłe, dwuwypukłe tabletiki powlekane o powłoce filmowej, z oznaczeniem tłoczonym „60” po jednej stronie i gładkie po drugiej;

tabletki 90 mg: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletiki powlekane o powłoce filmowej, z oznaczeniem tłoczonym „90” po jednej stronie i gładkie po drugiej;

tabletki 120 mg: blade zielone, okrągłe, dwuwypukłe tabletiki powlekane o powłoce filmowej, z oznaczeniem tłoczonym „120” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksypy. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Etorykoksyp jest doustnym, selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawek. W badaniach farmakologicznych klinicznych etorykoksyp w sposób dawkozależny hamował COX-2 bez hamowania cyklooksygenazy-1 (COX-1) w dawkach do 150 mg na dobę. Etorykoksyp nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną przez bodźce zapalne i uznawana jest za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów prostanoidowych bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza); może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 zidentyfikowano w tkance wokół owrzodzenia żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność. U pacjentów z osteoartrozą (OA) etorykoksyp w dawce 60 mg raz na dobę znacząco poprawia stan bólowy oraz ocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od 2. dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W badaniach z zastosowaniem etorykoksypu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (wykorzystano oceny stosowane w innych badaniach). W badaniu doboru dawek etorykoksyp w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawienie niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Dawki 30 mg nie badano w leczeniu osteoartrozy ręki.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyp w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę prowadził do istotnego złagodzenia bólu, zmniejszenia stanu zapalnego oraz poprawy ruchomości. W badaniach oceny dawek 60 mg i 90 mg pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu porównującym zastosowanie etorykoksypu w dawkach 60 mg i 90 mg obie dawki etorykoksypu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była bardziej skuteczna niż dawka 60 mg według metody Ogólnej Oceny Bólu Pacjenta (0–100 mm wizualna analogowa skala), ze średnią poprawą -2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrzego artretyzmu dny etorykoksyp w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni złagadzał ból stawów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu oraz zmniejszał stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyp w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia istotną poprawę w zakresie bólu kręgosłupa, stanu zapalnego i ograniczenia ruchomości, a także poprawia sprawność funkcjonalną. Korzyści kliniczne etorykoksypu obserwowano od 2. dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorykoksyp w dawce 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem w dawce 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiło ocenę nasilenia bólu w kręgosłupie (0–100 mm wizualna analogowa skala) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W badaniu klinicznym leczenia bólu pooperacyjnego zęba etorykoksyp stosowano w dawce 90 mg raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów z bólem umiarkowanym na początku etorykoksyp 90 mg wykazał działanie przeciwbólowe podobne do ibuprofenu 600 mg (16,11 w porównaniu z 16,39; p=0,722) i wyższe niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001), określone według skali całkowitego złagodzenia bólu w ciągu pierwszych 6 godzin (TOPAR6). W ciągu pierwszych 24 godzin leki przeciwbólowe stosowano u 40,8 % pacjentów po przyjęciu etorykoksypu 90 mg, u 25,5 % – po przyjęciu ibuprofenu 600 mg co 6 godzin, u 46,7 % – po przyjęciu paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg co 6 godzin i u 76,2 % – po przyjęciu placebo. W tym badaniu mediana czasu wystąpienia działania przeciwbólowego (wyczuwalne złagodzenie bólu) po zastosowaniu etorykoksypu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut po przyjęciu leku.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badań długoterminowego stosowania etorykoksypu i diklofenaku w terapii artropatii (MEDAL)

Program MEDAL – prospektywny program analizy bezpieczeństwa ze względu na układ sercowo-naczyniowy, oparty na połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym badań (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy wzięło udział 17804 pacjentów z OA i 5700 – z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyp w dawce 60 mg (OA) lub 90 mg (OA i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz zaprzestanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorykoksypu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z OA, którzy przyjmowali etorykoksyp w dawce 90 mg na dobę (1,5 raza wyższa niż zalecana dawka w leczeniu OA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksymalnie – 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyp w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksymalnie – 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z OA i RZS, którzy otrzymywali leczenie przez średni czas 17,9 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Na początku programu pacjenci mieli różne czynniki ryzyka początkowego ze względu na układ sercowo-naczyniowy i przewód pokarmowy (GTK). Pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym sztucznym przeszczepem lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej w ciągu 6 miesięcy przed zapisem do badania wykluczono z badania. W badaniach dozwolono stosowanie środków gastroprotekcyjnych i kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorykoksypu i diklofenaku. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek występowały częściej przy stosowaniu etorykoksypu niż diklofenaku; ten efekt był dawkozależny (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony GTK i wątroby występowały znacznie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorykoksypu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznawanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL była wyższa przy stosowaniu etorykoksypu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo ze względu na układ sercowo-naczyniowy. Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje serca, reakcje mózgowe i reakcje obwodowych naczyń) była porównywalna przy stosowaniu etorykoksypu i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorykoksypu i diklofenaku we wszystkich przeanalizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z początkowym ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorykoksypu w dawkach 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

Tabela 1

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólna śmiertelność, był podobny w grupach leczonych etorykoksypem a diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne. W przybliżeniu 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. W badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w przypadku etorykoksypu niż diklofenaku. Częstość takiej reakcji niepożądanej, jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje), była podobna zarówno przy stosowaniu etorykoksypu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość występowania tych reakcji była wyższa przy etorykoksypie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy etorykoksypie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA badania MEDAL). Częstość potwierdzonych reakcji niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne wymagające hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy etorykoksypie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy etorykoksypie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statystycznie różnica przy etorykoksypie 90 mg, ale nie przy etorykoksypie 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym opisanym w badaniu MEDAL. W oddzielnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej z grup leczonych etorykoksypem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym obserwowano wyższą częstość odstawienia leku przy dawce 90 mg etorykoksypu niż 60 mg.

Wyniki dotyczące tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL. Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakiegokolwiek klinicznego powikłania ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsji, bólu brzucha, wrzodu) obserwowano przy stosowaniu etorykoksypu w porównaniu z diklofenakiem w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorykoksypu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksypu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksypu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego. Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako przetoki, wrzody i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała przetoki, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane wrzody. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksypu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksypem a diklofenakiem pod względem częstości reakcji powikłanych. Dla podgrupy reakcji takich jak krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (łączone powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksypem a diklofenakiem. Korzyść etorykoksypu w porównaniu z diklofenakiem pod względem wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie była istotna statystycznie u pacjentów stosujących jednocześnie niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (przetoki, wrzody i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57; 0,77) przy etorykoksypie i 0,97 (95 % CI 0,85; 1,10) przy diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57; 0,83).

Oceniano wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów starszych; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (1,35 [95 % CI 0,94; 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy etorykoksypie w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14; 3,56] przy diklofenaku).

Częstość potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (przecieki jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) nie różniła się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorykoksypu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby. Etorykoksyp był skojarzony z istotnie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksyp i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy etorykoksypie i 1,84 przy diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorykoksypu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość reakcji niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego dotyczące powikłań zakrzepowych

W badaniach klinicznych poza ramami badań programu MEDAL około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyp w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości potwierdzonych poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorykoksyp w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne LNPZ (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów otrzymujących etorykoksyp w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi LNPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a tym samym, być może, śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne tych danych nie zostało ustalone.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badaniach endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia wrzodów żołądkowo-pojedynczych była istotnie niższa u pacjentów stosujących etorykoksyp w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia wrzodów była wyższa przy stosowaniu etorykoksypu niż przy placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów starszych

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z równoległymi grupami oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksypem (90 mg), celekoksypem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety z zawartością soli 200 mEq/dobę. Etorykoksyp, celekoksyp i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem po dwutygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównania wykazywały wzrost ciśnienia skurczowego w porównaniu z placebo, jednak etorykoksyp był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem w 14. dniu w porównaniu z celekoksypem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksyp 7,7 mmHg, celekoksyp 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Etorykoksyp jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu 120 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax=3,6 μg/ml) obserwowano około po 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0-24h wynosi 37,8 μg×h/ml. W zakresie dawek klinicznych farmakokinetyka etorykoksypu jest liniowa.

Przyjmowanie leku w dawce 120 mg podczas jedzenia (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wykazało wpływu na stopień wchłaniania etorykoksypu. Prędkość wchłaniania zmieniała się, co charakteryzowało się zmniejszeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Takich danych nie uważa się za klinicznie istotne. W badaniach klinicznych etorykoksyp stosowano niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Etorykoksyp wiąże się w przybliżeniu w 92 % z białkami osocza krwi ludzkiej w zakresie stężeń od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka. Etorykoksyp przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm. Etorykoksyp jest aktywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydaje się z moczem w niezmienionej formie. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę przez enzymy cytochromu CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksypu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, jednak ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksypu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Eliminacja. Po jednorazowym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorykoksypu znakowanego izotopem promieniotwórczym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % – z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydawało się w niezmienionej formie.

Eliminacja etorykoksypu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydaleniem przez nerki. Stężenia równowagowe etorykoksypu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka u pacjentów starszych (w wieku od 65 lat) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

Płeć. Farmakokinetyka etorykoksypu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

Uszkodzenie wątroby. U pacjentów z łagodnym uszkodzeniem wątroby (5–6 punktów wg skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorykoksypu w dawce 60 mg raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku.

U pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorykoksypu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg raz na dobę codziennie; stosowanie etorykoksypu w dawce 30 mg raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (≥ 10 punktów wg skali Childa-Pugh).

Uszkodzenie nerek. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksypu 120 mg u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek jest prawie nie wydalany (klirens dializy – około 50 ml/min).

Dzieci. Farmakokinetyki etorykoksypu u dzieci (do 12 roku życia) nie badano.

W badaniu farmakokinetycznym (n=16) przeprowadzonym wśród nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przyznano etorykoksyp w dawce 60 mg raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przyznano lek w dawce 90 mg raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksyp w dawce 90 mg raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksypu u dzieci nie zostały ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, a także bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych leku.
• Aktywna wrzoda żołądka lub aktywne krwawienie przewodu pokarmowego.
• Pacjenci, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2, pojawiały się objawy takie jak skurcz oskrzeli, ostry katar, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne.
• Okres ciąży lub karmienia piersią.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (albumina surowicy < 25 g/l lub ≥10 punktów według skali Childa-Pugha).
• Obliczony klirens kreatyniny nerkowej < 30 ml/min.
• Dzieci w wieku poniżej 16 lat.
• Choroby zapalne jelit.
• Przewlekła niewydolność serca [klasa II–IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association)].
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale powyżej 140/90 mm Hg i nie są wystarczająco kontrolowane.
• Rozpoznane choroby serca niedokrwiennego, choroby tętnic obwodowych i/lub choroby mózgowo-naczyniowe.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Antykoagulancyjne doustne. U pacjentów, u których stan był stabilizowany przez stałe stosowanie warfaryny, przyjmowanie etorykoksypu w dawce 120 mg na dobę wiązało się ze wzrostem czasu protrombinowego opisanego jako międzynarodowe znormalizowane stosunku (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów stosujących doustne antykoagulancyjne należy często kontrolować wartości INR, szczególnie w pierwszych kilku dniach przyjmowania etorykoksypu lub przy zmianie jego dawkowania.

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II. NLPZ mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u odwodnionych lub u starszych pacjentów z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących COX może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalnej. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etorykoksyp jednocześnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Takie kombinacje należy przepisywać ostrożnie, szczególnie starszym pacjentom. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego i okresowo w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w warunkach stanu stacjonarnego przyjmowanie etorykoksypu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksyp można przepisywać jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksypu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoksypem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksypu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne, a także z innymi NLPZ.

Cyklosporyna i takerolimus. Choć interakcji etorykoksypu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek NLPZ z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksypu z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksypu na farmakokinetykę innych leków.

Lit. NLPZ zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu w osoczu. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować stężenie litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania NLPZ.

Metylotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etorykoksypu przyjmowanego w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów otrzymujących raz w tygodniu metotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg przy reumatoidalnym zapaleniu stawów. Etorykoksyp w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorykoksypu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy, natomiast w innym badaniu przyjmowanie etorykoksypu w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszenie klirensu nerkowego metotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksypu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metotreksatu.

Antykoncepcyjne doustne. Etorykoksyp w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 μg etynylowy estradiolu (EE) i 0,5–1 mg noretynodronu przez 21 dni powodował wzrost wskaźnika AUC0-24h w stanie stacjonarnym dla EE o 37%. Etorykoksyp w dawce 120 mg przyjmowany jednocześnie lub z opóźnieniem 12 godzin z powyższymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększał w stanie stacjonarnym wartość AUC0-24h EE o 50–60%. Należy pamiętać o takim wzroście stężenia EE przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego stosowanego jednocześnie z etorykoksypem. Zwiększenie ekspozycji na EE może nasilać częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zatorowość tętnic w żyle u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (HRT). Przyjmowanie 120 mg etorykoksypu razem z lekami hormonalnymi zastępczymi zawierającymi estrogeny skoniugowane (0,625 mg Premarynu™) przez 28 dni zwiększało średni wskaźnik AUC0-24h w stanie stacjonarnym dla nieskoniugowanego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoksypu zalecanych do długotrwałego stosowania (30 mg, 60 mg i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze wzrostem dawkowania z 0,625 do 1,25 mg przy monoterapii lekiem Premaryn™ wpływ etorykoksypu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0-24h) estrogenowych składników leku Premaryn™ był mniejszy niż połowa. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek leku Premaryn™ z etorykoksypem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę takie zwiększenie stężenia estrogenów przy wyborze hormonalnego leku do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksypem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy HRT.

Prednizona/prednizolon. W badaniach interakcji etorykoksyp nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizony/prednizolonu.

Dygoxyna. Przyjmowanie etorykoksypu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24h w stanie stacjonarnym ani na wydalanie dygoxyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax dygoxyny (o około 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie ma istotnego znaczenia u większości pacjentów. Jednak należy obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem toksycznego działania dygoxyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksypu i dygoxyny.

Wpływ etorykoksypu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy. Etorykoksyp jest inhibitorem aktywności ludzkich sulfotransferaz, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylowego estradiolu w surowicy. Ponieważ obecnie brakuje danych na temat wpływu licznych sulfotransferaz, a kliniczne efekty wielu leków są nadal badane, należy ostrożnie przepisywać etorykoksyp jednocześnie z innymi lekami, które są metabolizowane głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydydyna).

Wpływ etorykoksypu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP. Według danych z badań in vitro nie oczekuje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etorykoksypu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, ustaloną za pomocą testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksypu. Główna droga metabolizmu etorykoksypu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksypu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

Ketokonazol. Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, przyjmowany przez zdrowych ochotników w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksypu w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego stosowania (silne inhibitory CYP3A4) z etorykoksypem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyp, który jednak nie był uważany za klinicznie istotny zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie etorykoksypu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do zmniejszenia stężenia etorykoksypu w osoczu o 65%. Ta interakcja może wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksypem. Choć takie dane mogą sugerować potrzebę zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorykoksypu w dawkach przekraczających zalecane dla każdego wskazania, ponieważ jednoczesne stosowanie ryfampicyny i etorykoksypu w takich dawkach nie było badane.

Środki przeciwkwasowe. Środki przeciwkwasowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksypu.

Szczególne wskazania.

Wpływ na przewód pokarmowy. Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiercią, u pacjentów przyjmujących etorykoksyp-Teva.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID) należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów przyjmujących inne leki przeciwbólowe niesteroidowe lub kwas acetylosalicylowy równocześnie, lub u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, w szczególności z owrzodzeniami i krwawieniami przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie żołądka i jelit lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksypu-Teva i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W długotrwałych badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 + kwas acetylosalicylowy w porównaniu do NSAID + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Badania kliniczne wskazują, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 może być związane z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi NSAID. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i długością stosowania etorykoksypu-Teva, lek należy stosować przez możliwie najkrótszy okres czasu i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy regularnie przeglądać potrzebę pacjentów w zakresie łagodzenia objawów bólu i reakcję na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoarthrytem.

Pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) etorykoksyp-Teva należy przepisywać wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zakrzepowym chorobom sercowo-naczyniowym, ponieważ nie wykazują działania przeciwagregacyjnego. Dlatego nie należy odstawiać leków przeciwagregacyjnych.

Wpływ na nerki. Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu perfuzji nerek, stosowanie etorykoksypu-Teva może prowadzić do zmniejszenia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącym wyraźnym zaburzeniem funkcji nerek, nieskompensowaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U takich pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów syntezy prostaglandyn, zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów leczonych etorykoksypem-Teva. Wszystkie NSAID, w tym etorykoksyp-Teva, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące zależności dawka-reakcja patrz w sekcji „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”.

Etorykoksyp-Teva należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także u pacjentów z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku klinicznych objawów pogorszenia stanu takich pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorykoksypu-Teva.

Etorykoksyp-Teva, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe przypadki nadciśnienia tętniczego w porównaniu z niektórymi innymi NSAID i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego nadciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia etorykoksypem-Teva, szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksypem-Teva. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrasta, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę. Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (około 3 lub więcej razy w porównaniu z górną granicą normy [GGN]) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i przyjmujących etorykoksyp-Teva w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku. Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami lub oznakami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby i trwałych patologicznych zmian wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższe niż GGN) należy odstawić etorykoksyp-Teva.

Ogólne wskazówki. Jeśli podczas leczenia u pacjenta występuje pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć odstawienie etorykoksypu-Teva. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksypu-Teva u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorykoksypem-Teva u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorykoksypu-Teva.

O rozwoju ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym o dermatycie eksfoliatywnym, zespole Stevensa-Johnsona i toksycznym epidermalnym nekrolicie, bardzo rzadko zgłaszano podczas obserwacji pozarejestrowej po wprowadzeniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji u pacjentów występuje na początku terapii, a początek ich objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) obserwowano u pacjentów przyjmujących etorykoksyp-Teva. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z reakcją alergiczną na dowolny lek w wywiadzie. Etorykoksyp-Teva należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek na skórze, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Podczas stosowania etorykoksypu-Teva mogą być maskowane objawy gorączki i inne oznaki procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy jednoczesnie stosować etorykoksyp-Teva i warfarynę lub inne doustne leki przeciwkrzepliwe.

Stosowanie etorykoksypu-Teva, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksypu-Teva w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych nie jest znane. Stosowanie etorykoksypu-Teva w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u ciężarnych kobiet przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia NSAID; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorykoksypu-Teva jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorykoksyp-Teva należy odstawić.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy etorykoksyp-Teva przenika do mleka matki. U szczurów etorykoksyp-Teva wydzielany jest z mlekiem. Kobiety przyjmujące etorykoksyp-Teva nie powinny karmić piersią.

Niepłodność. Stosowanie etorykoksypu-Teva, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Lek może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Pacjenci, u których podczas stosowania etorykoksypu-Teva występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Etorykoksyp-Teva należy stosować doustnie, niezależnie od spożycia pokarmu. Szybsze wystąpienie działania leku uzyskuje się po podaniu przed posiłkiem. Należy to uwzględniać w przypadku potrzeby szybkiego złagodzenia objawów.

Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania etorykoksypu wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu leczenia, należy stosować najkrótsze możliwe cykle terapii przy użyciu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo oceniać potrzebę pacjenta w zakresie złagodzenia objawów oraz odpowiedź na terapię, szczególnie u pacjentów z osteoartretyzmem.

Osteoartretyzm

Zalecana dawka wynosi 30 mg 1 raz na dobę. U niektórych pacjentów przy niewystarczającym złagodzeniu objawów zwiększenie dawki do 60 mg 1 raz na dobę może poprawić skuteczność leczenia. W przypadku braku poprawy terapeutycznego należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz na dobę. U niektórych pacjentów przy niewystarczającym złagodzeniu objawów zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz na dobę. Jeśli efekt terapeutyczny nie ulega poprawie, należy rozważyć możliwość zastosowania innych metod leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz na dobę. U niektórych pacjentów przy niewystarczającym złagodzeniu objawów zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz na dobę. Jeśli efekt terapeutyczny nie ulega poprawie, należy rozważyć możliwość zastosowania innych metod leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorykoksyp stosuje się wyłącznie w ostrym okresie objawowym.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 raz na dobę. W badaniach klinicznych etorykoksyp stosowano w leczeniu ostrego zapalenia stawów podagrycznych przez okres 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych

Zalecana dawka to 90 mg 1 raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dodatkowego leczenia przeciwbólowego w trakcie trzydniowego okresu.

Dawki przekraczające zalecane dla poszczególnych wskazań nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane. Dlatego:

• dawka w osteoartretyzmie nie powinna przekraczać 60 mg na dobę;
• dawka w reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg na dobę;
• dawka w ostrym ataku podagry nie powinna przekraczać 120 mg na dobę przez maksymalny okres leczenia 8 dni;
• dawka w ostrym bólu po zabiegach stomatologicznych nie powinna przekraczać 90 mg na dobę przez maksymalny trzydniowy okres.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom w podeszłym wieku.

Zaburzenia funkcji wątroby. Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) niezależnie od wskazania dawka nie powinna przekraczać 30 mg 1 raz na dobę.

Doświadczenie kliniczne stosowania leku jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego lek należy stosować z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu etorykoksypu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥ 10 punktów według skali Childa–Pugha), dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z klirem kreatyniny ≥ 30 ml/min. Stosowanie etorykoksypu u pacjentów z klirem kreatyniny < 30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci.

Etorykoksyp jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16. roku życia.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych jednorazowe podanie etorykoksypu w dawce do 500 mg lub wielokrotne podawanie do 150 mg na dobę przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania etorykoksypu, choć w większości przypadków nie obserwowano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksypu (działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe działania wspomagające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna, a w razie potrzeby – leczenie wspierające. Etorykoksyp nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy jest usuwany podczas dializy otniowej.

Działania niepożądane.

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksypu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoarthrytis, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z osteoarthrytis lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez okres jednego roku lub dłużej).

W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych był taki sam u pacjentów z osteoarthrytis lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksyp przez okres jednego roku lub dłużej.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorykoksyp podawano w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni. Profil działań niepożądanych w tym badaniu był ogólnie podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoarthrytis, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa.

W programie oceny bezpieczeństwa dotyczącym układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych z trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17412 pacjentów z osteoarthrytis lub reumatoidalnym zapaleniem stawów stosowało etorykoksyp (w dawkach 60 mg lub 90 mg) przez średni czas trwania około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje dotyczące programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W badaniach klinicznych leczenia ostrego bólu po zabiegach stomatologicznych wzięło udział 614 pacjentów, którzy otrzymywali etorykoksyp (w dawce 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był ogólnie podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoarthrytis, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa.

O poniższych działaniach niepożądanych zgłaszano częściej przy stosowaniu leku niż placebo w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z osteoarthrytis, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy stosowali etorykoksyp w dawkach 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz w okresie postmarketingowym).

Kategoria częstości jest określana dla każdego terminu działania niepożądanego według częstości występowania w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Zakażenia i inwazje. Często: ostyt jamy zębowej. Rzadko: gastroenteryt, infekcje dróg oddechowych górnych, infekcje dróg moczowych.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Rzadko: anemia (głównie w wyniku krwawienia z przewodu pokarmowego), leukopenia, trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego. Rzadko: nadwrażliwość‡ß. Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne/anafilaktydne, w tym wstrząs‡.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania. Często: obrzęki/zatrzymanie płynu. Rzadko: zmniejszenie lub zwiększenie apetytu, przyrost masy ciała.

Zaburzenia psychiczne. Rzadko: niepokój, depresja, pogorszenie funkcji poznawczych, halucynacje‡. Bardzo rzadko: dezorientacja‡, stan niepokoju‡.

Zaburzenia układu nerwowego. Często: zawroty głowy, ból głowy. Rzadko: dysgeuzja, bezsenność, parestezja/hipestezja, senność.

Zaburzenia oka. Rzadko: nieostre widzenie, zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionkowego. Rzadko: szumy w uszach, zawroty głowy.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego. Często: kołatanie serca, arytmia‡, nadciśnienie. Rzadko: migotanie przedsionków, tachykardia‡, niewydolność serca, niemiarowe zmiany w EKG, choroba wieńcowa‡, zawał mięśnia sercowego§, zaczerwienienie skóry, zaburzenia krążenia mózgowego§, przejściowe ataki niedokrwienne, kryz nadciśnieniowy‡, zapalenie naczyń‡.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej. Często: skurcz oskrzeli‡. Rzadko: kaszel, duszność, krwawienie z nosa.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: ból brzucha. Często: zaparcia, wzdęcia, zapalenie żołądka, zgaga/refluks kwasowy, biegunka, dyspepsja/niekomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenia jamy ustnej. Rzadko: obrzęk brzucha, zmiana charakteru perystaltyki jelit, suchość w ustach, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy, owrzodzenia peptyczne, w tym perforacja i krwawienie z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki‡.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego. Często: podwyższenie ALAT, podwyższenie ASAT. Bardzo rzadko: zapalenie wątroby‡, niewydolność wątroby‡†, żółtaczka‡†.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych. Często: krwiaki. Rzadko: obrzęk twarzy, swędzenie, wysypka, rumień‡, pokrzywka‡. Bardzo rzadko†: zespół Stevensa-Johnsona‡, toksyczny epidermalny nekrolioza‡, trwały rumień lekowy‡.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: skurcze/sztywność mięśni, ból/sztywność mięśniowo-szkieletowa.

Zaburzenia nerek i układu moczowego. Rzadko: białkomocz, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność/dysfunkcja nerek‡ (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia ogólne i zaburzenia związane ze sposobem podania. Często: osłabienie/uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne. Rzadko: ból w klatce piersiowej.

Badania laboratoryjne. Rzadko: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy, hiperkaliemia, podwyższenie stężenia kwasu moczowego. Bardzo rzadko: obniżenie stężenia sodu we krwi.

‡ Działanie niepożądane zidentyfikowane w obserwacjach postmarketingowych. Częstość określono według maksymalnej częstości w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „bardzo rzadko” określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przegląd, wrzesień 2009) na podstawie obliczonego górnego limitu 95% przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników stosujących etorykoksyp w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n=15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość lekowa, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwościowa i nieokreślona alergia.

§ Na podstawie analizy długotrwałych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem placebo i aktywnego leku porównawczego, selektywne inhibitory COX-2 wiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, aby wzrost ryzyka absolutnego wystąpienia takich zdarzeń przekroczył 1% rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ) zgłaszano następujące poważne działania niepożądane: nefrotoksyczność, w tym zapalenie nerek typu śródmiąższowego i zespół nerczycowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksypu.

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych

Raportowanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze; po 1 lub 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. Zakład Farmaceutyczny Teva.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Działnica 1; N-4042 Debrecen, ul. Pallagí 13, Węgry.