Etorykoksyb Stada®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Etorykoksyb Stada® (ETORICOXIBSTADA®)

Sk³ad:

substancja czynna: etoricoxib;

1 tabletka powlekana zawiera etoricoxibu 60 mg lub 90 mg, lub 120 mg;

substancje pomocnicze: wapnia hydrofosforan bezwodny, celuloza mikrokryszta³owa, povidon, sodowa croscarmeloza (E 468), stearynian magnezu;

otoczka tabletki:

tabletki 60 mg: hipromeloza 15 sPs (E 464), laktoza monohydrat, tlenek tytanu (E 171), triacetyna (E 1518), barwnik indygo karmin (E 132) (11-14) (3-5%), barwnik tlenek ¾elaza ¼ó³ty (E 172);

tabletki 90 mg: hipromeloza 15 sPs (E 464), laktoza monohydrat, tlenek tytanu (E 171), triacetyna (E 1518);

tabletki 120 mg: hipromeloza 15 sPs (E 464), laktoza monohydrat, tlenek tytanu (E 171), triacetyna (E 1518), barwnik indygo karmin (E 132) (11-14) (3-5%), barwnik tlenek ¾elaza ¼ó³ty (E 172).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne:

tabletki 60 mg: ciemno-zielone, okr¹g³e, dwuwypuk³e tabletki powlekane;

tabletki 90 mg: bia³e, okr¹g³e, dwuwypuk³e tabletki powlekane;

tabletki 120 mg: jasno-zielone, okr¹g³e, dwuwypuk³e tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Niesterydowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Etorykoksyb to doustny selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznych dawek. W trakcie badań klinicznych farmakologicznych etorykoksyb w sposób dawkozależny hamował COX-2 bez hamowania COX-1 przy dawkach do 150 mg na dobę. Etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi. Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy: COX-1 i COX-2. COX-2 to izoforma enzymu indukowana przez bodźce zapalne i uznawana za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów prostanoidowych bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji czynności nerek oraz układu nerwowego centralnego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 zidentyfikowano w tkance otaczającej owrzodzenie żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność

U pacjentów z osteoartrozą etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę znacząco poprawia stan w zakresie bólu oraz subiektywną ocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W badaniu doboru dawek etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawienie niż w dawce 30 mg w odniesieniu do wszystkich trzech głównych punktów końcowych po 6 tygodniach leczenia.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę znacząco poprawiał stan pod względem nasilenia bólu, stanu zapalnego oraz ruchomości. W trakcie badań oceny dawek 60 mg i 90 mg pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg obie dawki etorykoksybu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg raz na dobę była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według metody Ogólnej Oceny Bólu przez Pacjenta (0–100 mm wizualna analogowa skala), ze średnią poprawą -2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrzego artretyzmu podagrycznego etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból stawów średniego i ciężkiego nasilenia oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Ubytek nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z szpitalnym ankylozującym spondylitidem etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia istotne poprawienie bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorykoksybu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z 90 mg etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiło ocenę nasilenia bólu w plecach (0–100 mm wizualna analogowa skala) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W trakcie klinicznego badania bólu pooperacyjnego zębowego etorykoksyb w dawce 90 mg, podawanego raz na dobę przez maksymalnie 3 dni, wykazywał silniejsze działanie przeciwbólowe niż placebo. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie wyjściowym etorykoksyb w dawce 90 mg wykazywał efekt przeciwbólowy podobny do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722) i przewyższał efekt paracetamolu/z kodeiną 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) oraz placebo (6,84; P<0,001), co określono na podstawie wskaźnika pełnego ulgi bólowej po 6 godzinach. Liczba pacjentów zgłaszających stosowanie leków ratunkowych na ból w ciągu 24 godzin wynosiła 40,8 % w grupie etorykoksybu 90 mg, 25,5 % dla ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamolu/z kodeiną 600 mg/60 mg co 6 godzin, w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalna ulga bólowa) po przyjęciu 90 mg etorykoksybu obserwowano już po 28 minutach.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy Program Badawczy dotyczący Długotrwałego Stosowania Etorykoksybu i Diklofenaku w Zespołach Artrologicznych (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem dotyczącym wyników bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego, uzyskanych z połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym badań (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, którego celem było określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoartrozą (OA) i 5700 – z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (OA) i 90 mg (OA i RA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano jedynie poważne działania niepożądane oraz zaprzestanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorykoksybu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z OA, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (1,5 razy wyższa niż zalecana dawka w leczeniu OA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksymalnie – 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z RA, którzy otrzymywali leczenie etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksymalnie – 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z OA i RA, którzy otrzymywali leczenie przez średni czas 17,9 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci uczestniczący w tym programie mieli różne wyjściowe czynniki ryzyka dotyczące układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (GI). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym mostkowaniem lub przezskórnej angioplastyki koronarnej w ciągu 6 miesięcy przed zapisem do badania zostali wykluczeni z badania. W badaniach dopuszczono stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo.

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorykoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek występowały częściej przy stosowaniu etorykoksybu niż diklofenaku; ten efekt był zależny od dawki (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II, a także działań niepożądanych uznawanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL, była wyższa przy stosowaniu etorykoksybu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego.

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje ze strony serca, reakcje cerebrowaskularne i reakcje z boku naczyń obwodowych) była porównywalna przy stosowaniu etorykoksybu i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania powikłań zakrzepowych przy stosowaniu etorykoksybu i diklofenaku we wszystkich przeanalizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorykoksybu w dawkach 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

Tabela 1

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólnej śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne.

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na etapie początkowym. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była statystycznie wyższa w grupie stosującej etorykoksyb niż w grupie diklofenaku. Częstość wystąpienia takiego działania niepożądanego jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje) była podobna zarówno przy stosowaniu etorykoksybu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość wystąpienia tych reakcji była wyższa przy stosowaniu etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (różnica statystycznie istotna przy etorykoksybie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne i wymagające hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (różnica statystycznie istotna przy etorykoksybie 90 mg, ale nie przy etorykoksybie 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłaszanym w badaniu MEDAL.

W oddzielnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % przy obrzękach i do 1,1 % przy niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku była obserwowana przy stosowaniu etorykoksybu 90 mg niż 60 mg.

Wyniki tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL.

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsja, ból brzucha, owrzodzenie) obserwowano przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksybu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego.

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem pod względem wskaźnika częstości reakcji powikłanych. Dla podgrupy reakcji takich jak krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (łącznie powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem. Korzyść etorykoksybu w zakresie wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego w porównaniu z diklofenakiem nie była statystycznie istotna u pacjentów stosujących jednocześnie niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57, 0,77) przy stosowaniu etorykoksybu i 0,97 (95 % CI 0,85, 1,10) przy stosowaniu diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57, 0,83).

Oceniano wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów w wieku starszym; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów ≥75 lat (1,35 [95 % CI 0,94, 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku dla etorykoksybu w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14, 3,56] przy stosowaniu diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorykoksybu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby.

Etorykoksyb był skojarzony z istotnie niższą częstością odstawienia leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksyb i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy stosowaniu etorykoksybu i 1,84 przy stosowaniu diklofenaku (wartość p była <0,001 dla etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań zakrzepowych

W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawkach ≥60 mg na dobę przez 12 tygodni lub dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy w wskaźniku potwierdzonych poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w dawce ≥60 mg, placebo lub inne LNPZ (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwpłytkowej między niektórymi LNPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupą ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie prostacykliny systemowej (a tym samym, być może, śródbłonkowej) bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

W trakcie dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych kumulatywna częstość wystąpienia owrzodzeń żołądka i dwunastnicy była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących leczenie etorykoksybem w dawce 120 mg 1 raz na dobę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie naproksenem w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofenem w dawce

800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia owrzodzeń była wyższa przy stosowaniu etorykoksybu niż placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów w wieku starszym

W ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z równoległymi grupami oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksibem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebem na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety zawierającej 200 mEq/ dobę soli. Etorykoksyb, celekoksib i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem po dwutygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazywały wzrost ciśnienia skurczowego w porównaniu z placebem; jednak etorykoksyb był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem ciśnienia skurczowego w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksyb 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu 120 mg 1 raz na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna wartość Cmax = 3,6 μg/ml) obserwuje się około po 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0–24 wynosi 37,8 μg×h/ml. W zakresie dawkowania klinicznego farmakokinetyka etorykoksybu jest liniowa. Przyjmowanie leku w dawce 120 mg podczas posiłku (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wywołało klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania. Prędkość wchłaniania ulegała zmianie, co charakteryzowało się zmniejszeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Takie dane nie są uważane za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorykoksyb stosowano niezależnie od posiłku.

Rozkład.

Etorykoksyb wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężeń od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorykoksyb przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew–mózg u szczurów.

Metabolizm.

Etorykoksyb jest intensywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydaje się z moczem w formie leku pierwotnego. Główna droga metabolizmu to tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę enzymów cytochromu. CYP3A4 przyczynia się do metabolizmu etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksybu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej

6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie.

Po pojedynczym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorykoksybu znacznika radioaktywnego, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % – z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydawało się w formie niezmienionego leku.

Wydalanie etorykoksybu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydaleniem przez nerki. Stężenia równowagowe etorykoksybu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg 1 raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku starszym. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku starszym (powyżej 65 roku życia) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorykoksybu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) przy stosowaniu etorykoksybu w dawce 60 mg 1 raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) przy stosowaniu etorykoksybu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg 1 raz na dobę. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa–Pugha).

<Poruszenia funkcji nerek.. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek prawie nie jest wydalany (klirens dializy – około 50 ml/min).

Dzieci. Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci (do 12 roku życia) nie była badana.

W trakcie badań farmakokinetyki (n=16), przeprowadzonych z udziałem nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przyznawano etorykoksyb w dawce 60 mg 1 raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przyznawano lek w dawce 90 mg 1 raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksybu u dzieci nie zostały ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, a także bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Preparat Etorykoksyb Stada® jest przeciwwskazany:

• w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy preparatu;
• przy aktywnym wrzodzie żołądka lub dwunastnicy lub aktywnym krwawieniu z przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub leków przeciwzapalnych niesteroidowych, w tym inhibitorów COX-2 (cyklooksygenazy-2), wystąpił skurcz oskrzeli, ostry katar, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią;
• przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby (albumina surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów według skali Childa–Pugha);
• gdy wyliczony klirens kreatyniny nerkowej < 30 ml/min;
• u dzieci poniżej 16. roku życia;
• przy chorobach zapalnych jelit;
• przy niewydolności serca w zastojowym stanie (NYHA II–IV);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale powyżej 140/90 mm Hg i nie są wystarczająco kontrolowane;
• u pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i/lub chorobami naczyniowymi mózgu.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Antykoagulancy doustne. U pacjentów, których stan jest ustabilizowany dzięki stałemu przyjmowaniu warfaryny, przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę wiąże się ze wzrostem czasu protrombinowego w międzynarodowym znormalizowanym stosunku (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe należy często kontrolować wartości czasu protrombinowego INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorykoksybu lub przy zmianie jego dawkowania.

Diuretyki, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II. Leki przeciwzapalne niesteroidowe mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u starszych pacjentów z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów przyjmujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy stosować ostrożnie, szczególnie u starszych pacjentów. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć wykonanie monitorowania funkcji nerek na początku leczenia skojarzonego, a także okresowo w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w warunkach stanu równowagi przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksyb można przepisywać jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksybu zwiększa częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż ustalone w celu zapobiegania, a także z innymi lekami przeciwzapalnymi niesteroidowymi.

Cyklosporyna i tarkolimus. Choć interakcji etorykoksybu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie leków przeciwzapalnych niesteroidowych z cyklosporyną lub tarkolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksybu z którymś z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę innych leków.

Lity. Leki przeciwzapalne niesteroidowe osłabiają wydalanie lityku przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia lityku we krwi. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom lityku we krwi i dostosować dawkę lityku podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania leków przeciwzapalnych niesteroidowych.

Metylotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etorykoksybu stosowanego w dawkach 60, 90 lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów otrzymujących tygodniowo metylotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorykoksyb w dawkach 60 i 90 mg nie wpływał na stężenie metylotreksatu we krwi ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metylotreksatu we krwi ani na jego klirens nerkowy, natomiast w innym badaniu przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metylotreksatu we krwi o 28% i zmniejszenie klirensu nerkowego metylotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksybu i metylotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metylotreksatu.

Środki antykoncepcyjne doustne. Etorykoksyb w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu przez 21 dni z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 μg etynylowy estradiolu i 0,5–1 mg noretynodronu powodował wzrost AUC0-24 w stanie równowagi etynylowego estradiolu o 37%. Etorykoksyb w dawce 120 mg przy jednoczesnym lub 12-godzinnym opóźnieniu stosowania z powyższymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0-24 etynylowego estradiolu o 50–60%. Należy pamiętać o takim wzroście stężenia etynylowego estradiolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnej zawartości etynylowego estradiolu, który będzie stosowany jednocześnie z etorykoksybem. Zwiększenie ekspozycji na etynylowy estradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (HRT). Przyjmowanie 120 mg etorykoksybu razem z lekami hormonalnymi zastępczymi zawierającymi estrogeny sprzężone (0,625 mg Premarynu™) przez 28 dni zwiększa średni wskaźnik AUC0-24 w stanie równowagi niesprzężonego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoksybu zalecanych do długotrwałego stosowania (60 i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze wzrostem przy monoterapii lekiem Premaryn™ z podwyższeniem dawkowania z 0,625 do 1,25 mg, wpływ etorykoksybu w dawkach 120 mg na ekspozycję (AUC0-24) składników estrogenowych leku Premaryn™ był mniejszy niż połowa. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek Premarynu™ z etorykoksybem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę takie zwiększenie stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksybem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizolon/prednizolon. W badaniach interakcji etorykoksyb nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizolonu/prednizolonu.

Dygoxyna. Przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24 w stanie równowagi ani na wydalanie dygoxyny przez nerki. Obserwowano wzrost wskaźnika Cmax dygoxyny (o około 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie ma istotnego znaczenia u większości pacjentów. Jednak należy obserwować stan pacjentów z wysokim ryzykiem toksycznego działania dygoxyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksybu i dygoxyny.

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylowego estradiolu we krwi. Ponieważ obecnie dane dotyczące wpływu licznych sulfotransferaz są ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są badane, zaleca się ostrożne przepisywanie etorykoksybu jednocześnie z innymi lekami, które są metabolizowane głównie przez ludzkie sulfotransferazy (takimi jak doustny salbutamol i minoksydydyna).

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne przyjmowanie etorykoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, ustaloną na podstawie testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Główna droga metabolizmu etorykoksybu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorykoksybu, ale ich charakterystyki ilościowe nie były badane in vivo.

Ketonokonazol. Ketonokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przyjmowanie ketonokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni przez zdrowych ochotników nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego stosowania (silnych inhibitorów CYP3A4) z etorykoksybem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, który jednak nie był uważany za klinicznie istotny zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampicyna. Jednoczesne przepisywanie etorykoksybu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do zmniejszenia stężenia etorykoksybu we krwi o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksybem. Choć takie dane mogą sugerować zwiększenie dawki, nie zaleca się stosowania etorykoksybu w dawkach przekraczających te wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etorykoksybu w takich dawkach.

Antyacidy. Preparaty antyacynowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu.

Szczególne wskazania.

Wpływ na przewód pokarmowy.

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów przyjmujących etorykoksyb.

Niesterydowe leki przeciwzapalne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów stosujących inne niesterydowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy równocześnie, a także u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, a mianowicie z owrzodzeniami i krwawieniami przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie żołądka i jelit lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W długotrwałych badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 + kwas acetylosalicylowy w porównaniu z niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może być związane z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu stosowania etorykoksybu, lek należy stosować przez jak najkrótszy możliwy okres i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy regularnie oceniać potrzebę łagodzenia objawów bólu i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoarthrytem.

Etorykoksyb należy przepisywać pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (takimi jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowo-zakrzepowym chorobom sercowo-naczyniowym, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Dlatego nie należy odstawiać leków przeciwpłytkowych.

Wpływ na nerki.

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu perfuzji nerek stosowanie etorykoksybu może prowadzić do osłabienia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącym wyraźnym zaburzeniem funkcji nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U takich pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze.

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów leczonych etorykoksybem. Wszystkie niesterydowe leki przeciwzapalne, w tym etorykoksyb, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące reakcji zależnych od dawki znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, „Farmakodynamika*”*. Etorykoksyb należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także u pacjentów z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku objawów pogorszenia stanu takich pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorykoksybu.

Etorykoksyb, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe nadciśnienie tętnicze w porównaniu z niektórymi innymi NSAID i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy kontrolować ciśnienie tętnicze, a szczególną uwagę należy poświęcić kontroli ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie – okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrośnie, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę.

Podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (około 3 lub więcej razy w porównaniu z górną granicą normy) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i stosujących etorykoksyb w dawkach 60 i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych zmian patologicznych wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższych niż górna granica normy) należy odstawić etorykoksyb.

Ogólne wskazówki.

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć odstawienie etorykoksybu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorykoksybem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorykoksybu.

Podczas postmarketingowego nadzoru bardzo rzadko zgłaszano powstawanie ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym dermatozy egfoliatywnej, zespołu Stevensa–Johnsona i toksycznego nekrolioza epidermy, przy stosowaniu niesterydowych leków przeciwzapalnych i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji występuje na początku terapii, a początek ich objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) u pacjentów stosujących etorykoksyb. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z reakcją alergiczną na dowolny lek w wywiadzie. Etorykoksyb należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Stosowanie etorykoksybu może maskować objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy stosować jednocześnie etorykoksyb i warfarynę lub inne doustne leki przeciwkrzepliwe.

Stosowanie etorykoksybu, tak jak innych leków hamujących COX/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Lek Etorykoksyb Stada® zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem niedoczynności wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinno się podawać tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorykoksybu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u ciężarnych kobiet przyjmujących niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID) od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wskazane efekty mogą wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia NSAID; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorykoksybu jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorykoksyb należy odstawić.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy etorykoksyb przenika do mleka matki. Wiadomo, że u szczurów etorykoksyb przenika do mleka. Kobiety stosujące etorykoksyb nie powinny karmić piersią.

Plodność

Stosowanie etorykoksybu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorykoksybu występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych ani pracować z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Etorykoksyb Stada® stosuje się doustnie. Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Szybsze wystąpienie działania leku następuje po przyjęciu na czczo. Należy to uwzględnić w przypadku potrzeby szybkiego złagodzenia objawów.

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania etorykoksybu przy zwiększaniu dawki i przedłużaniu czasu ekspozycji, należy stosować najkrótsze cykle leczenia przy zastosowaniu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo ponownie oceniać potrzebę łagodzenia objawów i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Osteoartroza.

Zalecana dawka wynosi 30 mg 1 razy na dobę. U niektórych pacjentów z niewystarczającym łagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 60 mg 1 razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów.

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 razy na dobę. U niektórych pacjentów przy niewystarczającym łagodzeniu objawów zwiększenie dawki do 90 mg 1 razy na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 razy na dobę. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa).

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 razy na dobę. U niektórych pacjentów przy niewystarczającym łagodzeniu objawów zwiększenie dawki do 90 mg 1 razy na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg 1 razy na dobę. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry.

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorykoksyb można stosować wyłącznie w okresie ostrej objawowości.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych.

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 razy na dobę. W trakcie badań klinicznych ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorykoksyb stosowano przez 8 dni.

Ból poranny po zabiegu stomatologicznym.
Zalecana dawka to 90 mg 1 razy na dobę przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania albo nie mają dodatkowej skuteczności, albo nie zostały zbadane. Dlatego:

• dawka przy osteoartrozie nie powinna przekraczać 60 mg na dobę;
• dawka przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg na dobę;
• dawka przy ostrej podagrze nie powinna przekraczać 120 mg na dobę przez maksymalny okres leczenia 8 dni;
• dawka przy ostrym bólu po zabiegu stomatologicznym nie powinna przekraczać 90 mg na dobę przez maksymalny trzydniowy okres.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Jak w przypadku stosowania innych leków, lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom w wieku podeszłym.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 razy na dobę.

Doświadczenie kliniczne stosowania jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa-Pugh); lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek.

Korekty dawki nie wymaga się u pacjentów z klirem kreatyniny ≥30 ml/min. Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci.

Etorykoksyb jest przeciwwskazany u dzieci w wieku do 16 lat.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych jednorazowe podanie etorykoksybu w dawce do 500 mg lub wielokrotne podawanie do 150 mg na dobę przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania etorykoksybu, choć w większości przypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane były porównywalne z profilem bezpieczeństwa etorykoksybu (takie jak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe działania wspierające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej oraz, w razie potrzeby, leczenie wspierające.

Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców oraz zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z osteoartreozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez okres co najmniej 1 roku).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zdarzeń był podobny u pacjentów z osteoartreozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksyb przez okres co najmniej 1 roku.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorykoksyb podawano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zdarzeń w tym badaniu był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa dotyczącej układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych z trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17 412 pacjentów z osteoartreozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało etorykoksyb (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem pourazowym po zabiegach chirurgicznych stomatologicznych, w tym 614 pacjentów stosujących etorykoksyb (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zdarzeń był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

O poniższych efektach ubocznych zgłaszano częściej przy stosowaniu leku niż przy placebo, w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy stosowali etorykoksyb w dawce 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia z okresu po wprowadzeniu na rynek).

Tabela 2

*Kategoria częstości jest określana dla każdego pojedynczego objawu niepożądanego według częstości występowania w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

‡Reakcja niepożądana zidentyfikowana podczas obserwacji pogwarancyjnej. Częstość określono na podstawie maksymalnej częstości występowania w badaniach klinicznych (dane zebrane dla wskazań i zatwierdzonej dawki).

†Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przegląd, wrzesień 2009) na podstawie obliczonego górnego ograniczenia 95% przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących lek

Etorykoksyb Stada®, w analizie danych z badań III fazy, połączonych według dawki i wskazania

(n=15 470).

ßNadwrażliwość obejmuje następujące pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość na lek, hipersensywność, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwościowa i nieokreślona alergia.

§Na podstawie analizy długotrwałych, randomizowanych badań kontrolowanych placebo oraz aktywnym lekiem porównawczym, selektywne inhibitory COX-2 wiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń tromboembolii tętniczej, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, aby wzrost bezwzględnego ryzyka wystąpienia takich zdarzeń przekraczał 1% rocznie (rzadko).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania leku. Osoby wykwalifikowane w dziedzinie opieki zdrowotnej proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Podczas stosowania leków przeciwbólowych NSAID zgłaszano następujące poważne reakcje niepożądane: nefrotoxiczność, w tym niefryt międzykomórkowy i zespół nerczyniowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksybu.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Ten lek nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla tabletek 60 mg i 90 mg

Po 7 tabletek w pasku foliowym, 1 pasek w pudełku kartonowym.

Po 10 tabletek w pasku foliowym, 2 lub 5 lub 10 pasków w pudełku kartonowym.

Dla tabletek 120 mg

Po 7 tabletek w pasku foliowym, 1 pasek w pudełku kartonowym.

Po 10 tabletek w pasku foliowym, 2 paski w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

STADA Arzneimittel AG, Niemcy (produkcja partii).

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Niemcy.