ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Etoricoxib STADA® (ETORICOXIB STADA®)

Composizione:

Principio attivo: etoricoxib;

Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg, 90 mg o 120 mg di etoricoxib;

Eccipienti: calcio idrogenofosfato anidro, cellulosa microcristallina, povidone, sodio croscarmellosa (E 468), magnesio stearato;

Rivestimento della compressa:

compresse da 60 mg: ipromellosa 15 cPs (E 464), monoidrato di lattosio, biossido di titanio (E 171), triacetina (E 1518), colorante indigocarminio (E 132) (11-14) (3-5%), colorante ossido di ferro giallo (E 172);

compresse da 90 mg: ipromellosa 15 cPs (E 464), monoidrato di lattosio, biossido di titanio (E 171), triacetina (E 1518);

compresse da 120 mg: ipromellosa 15 cPs (E 464), monoidrato di lattosio, biossido di titanio (E 171), triacetina (E 1518), colorante indigocarminio (E 132) (11-14) (3-5%), colorante ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 60 mg: compresse tonde, biconvesse, rivestite con film, di colore verde scuro;

compresse da 90 mg: compresse tonde, biconvesse, rivestite con film, di colore bianco;

compresse da 120 mg: compresse tonde, biconvesse, rivestite con film, di colore verde chiaro.

Categoria farmacoterapeutica.
Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Inibitori selettivi della COX-2 (Coxib). Codice ATC M01AH05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'etoricoxib è un inibitore selettivo orale della cicloossigenasi-2 (COX-2) nell’ambito del range clinico delle dosi. Negli studi clinici farmacologici, Etoricoxib® ha inibito in modo dose-dipendente la COX-2 senza inibire la COX-1 quando somministrato fino a 150 mg al giorno. L'etoricoxib non inibisce la sintesi delle prostaglandine gastriche e non influenza la funzione piastrinica. La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme: COX-1 e COX-2. La COX-2 è l'isoforma dell'enzima indotta dal processo infiammatorio ed è considerata il fattore principale responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell'infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). Potrebbe inoltre partecipare al processo di guarigione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nel tessuto circostante l'ulcera gastrica nell'uomo, ma il suo ruolo nella guarigione dell'ulcera non è stato chiarito.

Efficacia

Nei pazienti con osteoartrite, l'etoricoxib alla dose di 60 mg una volta al giorno migliora significativamente il dolore e la valutazione del paziente sullo stato della malattia. Questi effetti positivi si osservano già dal secondo giorno di trattamento e si mantengono per un periodo fino a 52 settimane. In uno studio di determinazione della dose, l'etoricoxib alla dose di 60 mg ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore rispetto alla dose di 30 mg riguardo a tutti e tre i principali endpoint dopo 6 settimane di trattamento.

Nei pazienti con artrite reumatoide, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente l'intensità del dolore, l'infiammazione e la mobilità articolare. Negli studi di valutazione delle dosi, gli effetti positivi si sono mantenuti per un periodo di trattamento di 12 settimane. In uno studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, entrambe le dosi di etoricoxib (60 mg e 90 mg una volta al giorno) si sono dimostrate più efficaci rispetto al placebo. La dose di 90 mg una volta al giorno si è rivelata più efficace della dose di 60 mg secondo il metodo della Valutazione Generale del Dolore del Paziente (scala visiva analogica 0-100 mm), con un miglioramento medio di -2,71 mm (IC 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Nei pazienti con attacchi acuti di artrite gottaica, l'etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni ha alleviato il dolore articolare di intensità moderata e severa e l'infiammazione, in modo comparabile all'indometacina 50 mg tre volte al giorno. La riduzione dell'intensità del dolore si osserva già entro 4 ore dall'inizio del trattamento.

Nei pazienti con spondilite anchilosante, l'etoricoxib alla dose di 90 mg una volta al giorno determina un significativo miglioramento del dolore alla colonna vertebrale, dell'infiammazione, della limitazione dei movimenti e migliora la capacità funzionale. I vantaggi clinici dell'etoricoxib si osservano già dal secondo giorno dall'inizio della terapia e si mantengono per un periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha mostrato un'efficacia simile a quella del naprossene 1000 mg al giorno. Nei pazienti che non avevano mostrato una risposta adeguata alla dose di 60 mg al giorno dopo 6 settimane, l'aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato la valutazione dell'intensità del dolore alla schiena (scala visiva analogica 0-100 mm) rispetto al mantenimento della dose di 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

In uno studio clinico sul dolore postoperatorio dentale, l'etoricoxib alla dose di 90 mg somministrato una volta al giorno per un massimo di 3 giorni ha mostrato un effetto analgesico superiore al placebo. In un sottogruppo di pazienti con dolore moderato all'inizio dello studio, l'etoricoxib alla dose di 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell'ibuprofene 600 mg (16,11 contro 16,39; P=0,722) e superiore a quello del paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) e del placebo (6,84; P<0,001), misurato in base al parametro di sollievo completo del dolore dopo 6 ore. La percentuale di pazienti che hanno riferito l'uso di farmaci analgesici di soccorso entro 24 ore è stata del 40,8% nel gruppo etoricoxib 90 mg, del 25,5% nel gruppo ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, del 46,7% nel gruppo paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore, rispetto al 76,2% dei pazienti che assumevano placebo. In questo studio, l'inizio dell'effetto analgesico (sollievo percepito dal dolore) dell'etoricoxib 90 mg si è verificato già dopo 28 minuti dalla somministrazione.

Sicurezza

Programma internazionale di ricerca sulla sicurezza a lungo termine di etoricoxib e diclofenac nell'artrite (MEDAL)

Il programma MEDAL è stato uno studio prospettico sulla sicurezza cardiovascolare basato sui dati combinati di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo (studi MEDAL, EDGE II e EDGE).

Nello studio MEDAL, volto a valutare gli effetti cardiovascolari, hanno partecipato 17.804 pazienti con osteoartrite (OA) e 5.700 con artrite reumatoide (AR), che assumevano etoricoxib 60 mg (OA) e 90 mg (OA e AR) o diclofenac 150 mg al giorno per una media di 20,3 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono state registrate solo le reazioni avverse gravi e la sospensione del farmaco a causa di qualsiasi reazione avversa.

Negli studi EDGE e EDGE II è stata confrontata la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib e diclofenac. Nello studio EDGE hanno partecipato 7.111 pazienti con OA che assumevano etoricoxib 90 mg al giorno (1,5 volte superiore alla dose raccomandata per il trattamento dell'OA) o diclofenac 150 mg al giorno per una media di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Nello studio EDGE II hanno partecipato 4.086 pazienti con AR che assumevano etoricoxib 90 mg al giorno o diclofenac 150 mg al giorno per una media di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma combinato MEDAL hanno partecipato 34.701 pazienti con OA e AR trattati per un periodo medio di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi); circa 12.800 pazienti sono stati trattati per oltre 24 mesi. I pazienti arruolati in questo programma presentavano diversi fattori di rischio iniziali cardiovascolari e gastrointestinali. I pazienti con infarto miocardico recente, bypass aorto-coronarico o angioplastica coronarica percutanea nei 6 mesi precedenti l'arruolo nello studio sono stati esclusi. Negli studi era consentito l'uso di agenti gastroprotettivi e di acido acetilsalicilico a basse dosi.

Profilo generale di sicurezza.

Non sono state osservate differenze significative nella frequenza di complicanze cardiovascolari trombotiche tra etoricoxib e diclofenac. Le reazioni avverse cardiorenali si sono verificate più frequentemente con etoricoxib rispetto a diclofenac; tale effetto era dose-dipendente (per dettagli sui risultati, vedere sotto). Le reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (TGI) e del fegato si sono verificate significativamente più spesso con diclofenac rispetto a etoricoxib. La frequenza di reazioni avverse negli studi EDGE e EDGE II, nonché le reazioni avverse considerate gravi o che hanno portato all'interruzione del farmaco nello studio MEDAL, è risultata più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac.

Sicurezza cardiovascolare.

La frequenza di reazioni avverse cardiovascolari trombotiche gravi confermate (inclusi eventi cardiaci, cerebrovascolari e periferici) è risultata comparabile tra etoricoxib e diclofenac (i dati sono riassunti nella tabella 1). Non sono state osservate differenze significative nei tassi di complicanze trombotiche tra etoricoxib e diclofenac in tutte le sottogruppi analizzati, inclusi i pazienti con rischio cardiovascolare. Considerando separatamente, il rischio relativo di sviluppare reazioni avverse trombotiche gravi confermate con etoricoxib 60 mg o 90 mg e diclofenac 150 mg è risultato simile.

Tassi di complicanze trombotiche cardiovascolari confermate (programma combinato MEDAL)

Tabella 1

Complicanze		Etoricoxib STADA® (N=16819) 25836 anni-paziente		Diclofenac (N=16483) 24766 anni-paziente		Confronto tra i gruppi di trattamento
		Tasso† (95 % CI)		Tasso† (95 % CI)		Rischio relativo (95 % CI)
Eventi avversi trombotici cardiovascolari gravi confermati
Per protocollo		1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
Per intenzione di trattamento		1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Complicanze cardiache confermate
Per protocollo		0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
Per intenzione di trattamento		0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Complicanze cerebrovascolari confermate
Per protocollo	0,34 (0,28; 0,42)		0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
Per intenzione di trattamento	0,33 (0,28; 0,39)		0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Complicanze periferiche vascolari confermate
Per protocollo	0,20 (0,15; 0,27)		0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
Per intenzione di trattamento	0,24 (0,20; 0,30)		0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)

†Eventi per 100 anni-paziente; CI = intervallo di confidenza. N = numero totale di pazienti nella popolazione per protocollo. Per protocollo: tutti gli eventi durante la terapia in studio o entro 14 giorni dalla sua interruzione (inclusi pazienti che hanno assunto < 75 % del farmaco in studio o che hanno usato NSAID non in studio per >10 % del periodo totale). Per intenzione di trattamento: tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (inclusi pazienti che potrebbero aver subito interventi non legati allo studio con successiva interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati: 17412 nel gruppo etoricoxib e 17289 nel gruppo diclofenac.

L’indice di mortalità cardiovascolare, così come quello di mortalità generale, era simile nei gruppi trattati con etoricoxib e con diclofenac.

Complicanze cardio-renali.

Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva un’anamnesi di ipertensione arteriosa al basale. In questo studio, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse legate all’ipertensione arteriosa è risultata statisticamente più elevata nel gruppo trattato con etoricoxib rispetto al gruppo trattato con diclofenac. La frequenza di insufficienza cardiaca congestizia (interruzione del trattamento e reazioni gravi) è risultata simile sia con etoricoxib 60 mg che con diclofenac 150 mg, ma più elevata con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg nel gruppo OA dello studio MEDAL). La frequenza di reazioni avverse confermate legate all’insufficienza cardiaca congestizia (eventi gravi che richiedevano ospedalizzazione o cure urgenti) è risultata leggermente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e tale effetto era dose-dipendente. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse legate a edemi è risultata significativamente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e tale effetto era dose-dipendente (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg, ma non con etoricoxib 60 mg).

I risultati cardio-renali ottenuti negli studi EDGE e EDGE II erano coerenti con quelli riportati nello studio MEDAL.

Negli studi singoli del programma MEDAL, la frequenza assoluta di interruzione del trattamento in qualsiasi gruppo trattato con etoricoxib (60 mg o 90 mg) è stata fino al 2,6% per ipertensione arteriosa, fino al 1,9% per edemi e fino all’1,1% per insufficienza cardiaca congestizia, con una frequenza maggiore di sospensione del farmaco con etoricoxib 90 mg rispetto a 60 mg.

Risultati sulla tollerabilità gastrointestinale nel programma MEDAL.

Un tasso significativamente più basso di interruzione del trattamento a causa di qualsiasi complicanza clinica a carico del tratto gastrointestinale superiore (ad esempio dispepsia, dolore addominale, ulcera) è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac in ciascuno dei tre studi del programma MEDAL. I tassi di interruzione del trattamento a causa di reazioni cliniche gastrointestinali per 100 pazienti-anno durante l’intero periodo di studio sono stati: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 per etoricoxib e 12,28 per diclofenac nello studio EDGE; 3,71 per etoricoxib e 4,81 per diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza gastrointestinale.

Le reazioni gastrointestinali complessive sono state definite come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo delle reazioni gastrointestinali superiori considerate complicate includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamenti complicati; il sottogruppo delle reazioni gastrointestinali superiori considerate non complicate includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Un tasso significativamente più basso di reazioni gastrointestinali superiori complessive è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac. Non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac riguardo al tasso di reazioni complicate. Per il sottogruppo di reazioni come sanguinamento gastrointestinale superiore (combinando eventi complicati e non complicati), non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac. Il vantaggio di etoricoxib rispetto a diclofenac sull’impatto sul tratto gastrointestinale superiore non è risultato statisticamente significativo nei pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina a basse dosi (circa il 33% dei pazienti).

Il tasso di frequenza per 100 pazienti-anno di reazioni cliniche gastrointestinali superiori complessive confermate (complicanti e non complicanti) (perforazioni, ulcere e sanguinamenti) è stato di 0,67 (IC 95% 0,57, 0,77) con etoricoxib e di 0,97 (IC 95% 0,85, 1,10) con diclofenac, con un rischio relativo di 0,69 (IC 95% 0,57, 0,83).

È stato valutato il tasso di frequenza di reazioni gastrointestinali superiori confermate nei pazienti anziani; la riduzione maggiore è stata osservata nei pazienti ≥75 anni (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] eventi per 100 pazienti-anno con etoricoxib rispetto a 2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] con diclofenac).

I tassi di frequenza di reazioni cliniche confermate a carico del tratto gastrointestinale inferiore (perforazione dell’intestino tenue o crasso, ostruzione o sanguinamento) non differivano statisticamente tra etoricoxib e diclofenac.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza epatica.

Etoricoxib è stato associato a una frequenza statisticamente significativamente inferiore di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse epatiche rispetto a diclofenac. Nel programma combinato MEDAL, lo 0,3% dei pazienti trattati con etoricoxib e il 2,7% di quelli trattati con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse epatiche. Il tasso per 100 pazienti-anno è stato di 0,22 con etoricoxib e di 1,84 con diclofenac (valore p <0,001 per etoricoxib rispetto a diclofenac). Tuttavia, nel programma MEDAL, la maggior parte delle reazioni avverse epatiche è stata non grave.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza cardiovascolare riguardo alle complicanze trombotiche

Negli studi clinici, esclusi quelli del programma MEDAL, circa 3100 pazienti hanno ricevuto etoricoxib in dosi ≥60 mg al giorno per almeno 12 settimane. Non vi è stata differenza significativa nel tasso di complicanze cardiovascolari trombotiche gravi confermate nei pazienti trattati con etoricoxib in dosi ≥60 mg, placebo o altri FANS (escluso naprossene). Tuttavia, la frequenza di tali reazioni è risultata più alta nei pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell’attività antitrombotica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere clinicamente rilevante nei pazienti a rischio di complicanze tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la produzione sistemica (e quindi probabilmente endoteliale) di prostaciclina senza influire sul trombossano piastrinico. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza gastrointestinale

In due studi endoscopici doppiamente ciechi della durata di 12 settimane, la frequenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è risultata significativamente più bassa nei pazienti trattati con etoricoxib 120 mg una volta al giorno rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. La frequenza di ulcere è risultata più alta con etoricoxib rispetto al placebo.

Studio sulla funzione renale nei pazienti anziani

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli, è stato valutato l’effetto di un trattamento di 15 giorni con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo sull’escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzionalità renale in pazienti di età compresa tra 60 e 85 anni, sottoposti a una dieta con contenuto di sale di 200 mEq/giorno. Etoricoxib, celecoxib e naprossene hanno avuto un effetto simile sull’escrezione urinaria di sodio dopo due settimane di trattamento. Tutti i farmaci attivi hanno mostrato un aumento della pressione sistolica rispetto al placebo; tuttavia, etoricoxib è stato associato a un aumento statisticamente significativo al 14° giorno rispetto a celecoxib e naprossene (cambiamento medio della pressione sistolica rispetto al basale: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Etoricoxib viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario, la concentrazione massima nel plasma (valore geometrico medio Cmax = 3,6 µg/ml) viene raggiunta circa 1 ora (Tmax) dopo l’assunzione a digiuno negli adulti. Il valore geometrico medio dell’AUC0-24 è di 37,8 µg×h/ml. Nell’ambito delle dosi cliniche, la farmacocinetica di etoricoxib è lineare. La somministrazione del farmaco a 120 mg durante un pasto (cibo ricco di grassi) non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sul grado di assorbimento. La velocità di assorbimento è variata, con una riduzione del 36% del Cmax e un aumento del Tmax di 2 ore. Tali dati non sono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici, etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione.

Etoricoxib si lega alle proteine plasmatiche umane per circa il 92% a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 120 litri nell’uomo.

Etoricoxib attraversa la barriera placentare nei ratti e nei conigli, nonché la barriera emato-encefalica nei ratti.

Metabolismo.

Etoricoxib viene ampiamente metabolizzato; meno dell’1% della dose viene escreto nelle urine come principio attivo inalterato. La via principale del metabolismo è la formazione del derivato 6'-idrossimetilico, catalizzata dagli enzimi del citocromo. CYP3A4 contribuisce al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono anch’essi catalizzare la via principale del metabolismo, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Nell’uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6'-carbossilico di etoricoxib, formato dall’ulteriore ossidazione del derivato 6'-idrossimetilico. Questi metaboliti principali sono inattivi o debolmente attivi come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione.

Dopo somministrazione endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib marcato radioattivamente a volontari sani, il 70% del radiofarmaco viene eliminato con le urine e il 20% con le feci, principalmente come metaboliti. Meno del 2% viene escreto come farmaco inalterato.

L’eliminazione di etoricoxib avviene quasi esclusivamente attraverso il metabolismo seguito da escrezione renale. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di etoricoxib vengono raggiunte entro 7 giorni con una dose di 120 mg una volta al giorno, con un indice di accumulo di circa 2, corrispondente a un’emivita di circa 22 ore. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa di 25 mg di farmaco è di circa 50 ml/min.

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani. La farmacocinetica nei pazienti anziani (età ≥65 anni) è simile a quella nei pazienti più giovani.

<Sesso. La farmacocinetica di etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

<Disfunzione epatica. Nei pazienti con lieve compromissione epatica (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg una volta al giorno, il valore medio dell’AUC è risultato circa il 16% più alto rispetto a volontari sani alla stessa dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg ogni due giorni, il valore medio dell’AUC è risultato simile a quello di volontari sani che assumevano 60 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici per pazienti con grave compromissione epatica (≥10 punti secondo la scala di Child-Pugh).

<Disfunzione renale. La farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib 120 mg in pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché in pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, non differisce in modo significativo da quella nei volontari sani. Durante l’emodialisi, il farmaco viene eliminato in misura trascurabile (clearance dialitica di circa 50 ml/min).

Pediatria. La farmacocinetica di etoricoxib nei bambini (età inferiore a 12 anni) non è stata studiata.

Negli studi di farmacocinetica (n=16) condotti su adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni), la farmacocinetica nei pazienti con peso corporeo tra 40 e 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg una volta al giorno e nei pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno è risultata simile a quella negli adulti trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di etoricoxib nei bambini non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia sintomatica dell'osteoartrite, artrite reumatoide, spondilite anchilosante e dolore e segni di infiammazione associati ad artrite gotta acuta.

Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio moderato associato a interventi odontoiatrici.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i rischi individuali del paziente.

Controindicazioni.

Il medicinale Etoricoxib STADA® è controindicato:

in caso di ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
in caso di ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale attiva;
nei pazienti nei quali si sono verificati broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altre reazioni allergiche dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2);
durante la gravidanza o l’allattamento al seno;
in caso di gravi disturbi della funzionalità epatica (albumina sierica <25 g/l o ≥10 punti secondo la scala Child-Pugh);
se la clearance renale della creatinina calcolata è < 30 ml/min;
nei bambini di età inferiore ai 16 anni;
in caso di malattie infiammatorie intestinali;
in caso di insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV);
nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui i valori pressori sono costantemente superiori a 140/90 mmHg e non adeguatamente controllati;
in caso di cardiopatia ischemica diagnosticata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Anticoagulanti orali. Nei pazienti con condizioni stabilizzate mediante trattamento cronico con warfarin, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg al giorno è associata ad un aumento di circa il 13% del tempo di protrombina espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR). Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR, specialmente nei primi giorni di trattamento con etoricoxib o in caso di modifica della sua dose.

Diuretici, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. I farmaci antiinfiammatori non steroidei possono ridurre l'efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con funzionalità renale ridotta), la somministrazione contemporanea di un inibitore dell'ACE o di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II e di un farmaco inibitore della cicloossigenasi può causare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Va considerata la possibilità di tali interazioni nei pazienti che assumono etoricoxib contemporaneamente a inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Pertanto, tali combinazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente negli anziani. Si raccomanda un'adeguata idratazione e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento combinato e successivamente a intervalli regolari.

Acido acetilsalicilico. In uno studio condotto su volontari sani in condizioni di equilibrio, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno non ha influenzato l'attività antiaggregante dell'acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). L'etoricoxib può essere somministrato contemporaneamente all'acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (acido acetilsalicilico a basse dosi). Tuttavia, l'assunzione contemporanea di basse dosi di acido acetilsalicilico ed etoricoxib aumenta la frequenza di ulcere gastrointestinali e di altre complicanze rispetto alla monoterapia con etoricoxib. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle indicate per la prevenzione, né con altri FANS.

Ciclosporina e tacrolimus. Benché le interazioni tra etoricoxib e questi farmaci non siano state studiate, la somministrazione concomitante di FANS con ciclosporina o tacrolimus può aumentare l'effetto nefrotossico di questi ultimi. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto dell'etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci.

Litio. I farmaci antiinfiammatori non steroidei riducono l'eliminazione renale del litio, aumentandone così i livelli plasmatici. Se necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di litio e un eventuale aggiustamento della dose durante la terapia concomitante con questi farmaci, nonché al termine della terapia con FANS.

Metotressato. In due studi sono stati valutati gli effetti dell'etoricoxib somministrato alle dosi di 60, 90 o 120 mg una volta al giorno per 7 giorni in pazienti in trattamento con metotressato settimanale (7,5-20 mg) per artrite reumatoide. L'etoricoxib alle dosi di 60 e 90 mg non ha influenzato la concentrazione plasmatica o la clearance renale del metotressato. In uno studio, con etoricoxib alla dose di 120 mg non si è osservato alcun effetto sulla concentrazione plasmatica o sulla clearance renale del metotressato, mentre in un altro studio, con la stessa dose, si è osservato un aumento del 28% della concentrazione plasmatica di metotressato e una riduzione del 13% della sua clearance renale. Nella co-somministrazione di etoricoxib e metotressato, si raccomanda un monitoraggio adeguato per la comparsa di effetti tossici del metotressato.

Contraccettivi orali. L'etoricoxib alla dose di 60 mg, somministrato contemporaneamente a contraccettivi orali contenenti 35 mcg di etinilestradiolo e 0,5-1 mg di noretindrone per 21 giorni, ha determinato un aumento del 37% dell'AUC0-24 di etinilestradiolo in condizioni di equilibrio. L'etoricoxib alla dose di 120 mg, somministrato contemporaneamente o con un intervallo di 12 ore rispetto ai contraccettivi orali sopra indicati, ha aumentato in condizioni di equilibrio l'AUC0-24 di etinilestradiolo del 50-60%. Tale aumento della concentrazione di etinilestradiolo deve essere considerato nella scelta di un contraccettivo orale con diverso contenuto di etinilestradiolo da assumere contemporaneamente all'etoricoxib. L'aumento dell'esposizione all'etinilestradiolo può aumentare la frequenza di reazioni avverse associate all'uso di contraccettivi orali (ad esempio tromboembolia venosa in donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva (HRT). L'assunzione di 120 mg di etoricoxib insieme a terapia ormonale sostitutiva contenente estrogeni coniugati (0,625 mg di Premarin™) per 28 giorni ha aumentato l'AUC0-24 media in condizioni di equilibrio di estrone non coniugato (del 41%), equilina (del 76%) e 17-β-estradiolo (del 22%). L'effetto delle dosi di etoricoxib raccomandate per un uso prolungato (60 e 90 mg) non è stato studiato. Rispetto all'aumento osservato con la monoterapia con Premarin™ da 0,625 a 1,25 mg, l'effetto di etoricoxib alla dose di 120 mg sull'esposizione (AUC0-24) dei componenti estrogenici di Premarin™ è stato inferiore della metà. Il significato clinico di tale aumento non è noto e l'assunzione concomitante di alte dosi di Premarin™ con etoricoxib non è stata studiata. Tale aumento della concentrazione di estrogeno deve essere considerato nella scelta del farmaco ormonale da utilizzare nel periodo post-menopausale in caso di co-somministrazione con etoricoxib, poiché un aumento dell'esposizione agli estrogeni aumenta il rischio di reazioni avverse con la terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone. Negli studi di interazione, l'etoricoxib non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di prednisone/prednisolone.

Digossina. In uno studio su volontari sani, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 10 giorni non ha influenzato l'AUC0-24 in condizioni di equilibrio né l'eliminazione renale della digossina. È stato osservato un aumento del valore di Cmax della digossina (circa del 33%). Tale aumento generalmente non è rilevante nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i pazienti a rischio elevato di tossicità da digossina quando etoricoxib e digossina vengono somministrati contemporaneamente.

Effetto dell'etoricoxib su farmaci metabolizzati dalle sulfotransferasi

L'etoricoxib è un inibitore dell'attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, e può aumentare la concentrazione ematica di etinilestradiolo. Poiché attualmente i dati sull'effetto di numerose sulfotransferasi sono insufficienti e gli effetti clinici di molti farmaci sono in fase di studio, è opportuno prescrivere etoricoxib con cautela contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati principalmente dalle sulfotransferasi umane (ad esempio salbutamolo orale e minoxidil).

Effetto dell'etoricoxib su farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP

Sulla base di studi in vitro, non si prevede un'inibizione dei citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. Negli studi su volontari sani, l'assunzione quotidiana di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha influenzato l'attività epatica del CYP3A4, valutata mediante il test respiratorio con eritromicina.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'etoricoxib

La principale via metabolica dell'etoricoxib dipende dagli enzimi CYP. Il CYP3A4 contribuisce al metabolismo dell'etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche il CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la principale via metabolica dell'etoricoxib, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Chetocanazolo. Il chetocanazolo è un potente inibitore del CYP3A4. In volontari sani, la somministrazione di chetocanazolo 400 mg una volta al giorno per 11 giorni non ha esercitato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'etoricoxib in dose singola di 60 mg (aumento dell'AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo. La somministrazione concomitante di voriconazolo orale o miconazolo in gel orale per uso locale (potenti inibitori del CYP3A4) con etoricoxib ha determinato un lieve aumento dell'esposizione a etoricoxib, tuttavia non considerato clinicamente significativo secondo i dati pubblicati.

Rifampicina. La co-somministrazione di etoricoxib e rifampicina (potente induttore degli enzimi CYP) ha determinato una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Ciò può comportare una ricomparsa dei sintomi durante il trattamento concomitante con etoricoxib. Sebbene tali dati possano suggerire un aumento della dose, non è raccomandato l'uso di etoricoxib a dosi superiori a quelle indicate per ciascuna indicazione, poiché non è stato studiato l'uso combinato di rifampicina ed etoricoxib a tali dosi.

Antiacidi. Gli antiacidi non esercitano un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'etoricoxib.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

Sono stati riportati eventi avversi a carico dell'apparato gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o emorragie), talvolta con esito fatale, in pazienti che assumevano etoricoxib.

I farmaci non steroidei antinfiammatori (FANS) devono essere somministrati con cautela ai pazienti con un rischio aumentato di complicanze gastrointestinali; in particolare, ai pazienti anziani, a coloro che assumono altri FANS o acido acetilsalicilico contemporaneamente, oppure ai pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, come ulcere o emorragie gastrointestinali.

Il rischio di effetti avversi gastrointestinali (ulcera gastrica o altre complicanze gastrointestinali) aumenta ulteriormente con l'uso contemporaneo di etoricoxib e acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine, non è stata osservata una differenza significativa in termini di sicurezza gastrointestinale tra l'uso di inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico.

Effetti sul sistema cardiovascolare.

Gli studi clinici indicano che l'uso di medicinali appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della COX-2 può essere associato a un rischio di complicanze trombotiche (in particolare infarto del miocardio e ictus) rispetto al placebo e ad alcuni FANS. Poiché il rischio di eventi avversi cardiovascolari aumenta con l'aumentare della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, il farmaco deve essere somministrato per il periodo più breve possibile e alla dose giornaliera efficace più bassa. È necessario rivedere periodicamente la necessità di un sollievo sintomatico dal dolore e la risposta alla terapia, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

L'etoricoxib deve essere somministrato ai pazienti con fattori di rischio cardiovascolari significativi (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un'attenta valutazione del rischio di complicanze.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l'uso di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari tromboemboliche, poiché non esercitano un'azione antiaggregante. Pertanto, non si devono interrompere i farmaci antiaggreganti.

Effetti sui reni.

I prostaglandini renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Pertanto, in condizioni associate a un peggioramento della perfusione renale, l'uso di etoricoxib può portare a una riduzione della sintesi di prostaglandini e, di conseguenza, al flusso sanguigno renale, aggravando la funzionalità renale. Il rischio di tale reazione è elevato nei pazienti con compromissione renale già presente, insufficienza cardiaca non compensata o cirrosi epatica. In questi pazienti, è necessario monitorare la funzionalità renale.

Ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa.

Come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa sono stati osservati in pazienti trattati con etoricoxib. Tutti i FANS, inclusi l'etoricoxib, possono causare insufficienza cardiaca congestizia o il suo peggioramento. Per informazioni sugli effetti dose-dipendenti, si veda la sezione «Proprietà farmacologiche», «Farmacodinamica». Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro o ipertensione arteriosa in anamnesi, nonché ai pazienti con edemi dovuti a qualsiasi altra causa. In caso di segni clinici di peggioramento di queste condizioni, si devono adottare misure appropriate, compresa l'interruzione dell'etoricoxib.

L'etoricoxib, specialmente a dosi elevate, può causare ipertensione arteriosa più frequente e grave rispetto ad altri FANS e ad altri inibitori selettivi della COX-2. Pertanto, l'ipertensione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con etoricoxib e particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della pressione arteriosa durante il trattamento. La pressione arteriosa deve essere monitorata per le prime 2 settimane dopo l'inizio della terapia e successivamente in modo periodico. Se la pressione arteriosa aumenta significativamente, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Effetti sul fegato.

Un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) è stato osservato in circa l'1% dei pazienti arruolati negli studi clinici e trattati con etoricoxib alle dosi di 60 e 90 mg al giorno per un periodo fino a 1 anno.

È necessario monitorare tutti i pazienti con sintomi di alterazione della funzionalità epatica, nonché quelli con valori alterati dei parametri epatici. In caso di segni di disfunzione epatica o di alterazioni persistenti dei parametri epatici (superiori a 3 volte il limite superiore della norma), l'etoricoxib deve essere sospeso.

Indicazioni generali.

Se durante il trattamento si verifica un peggioramento della funzionalità di uno qualsiasi degli organi o sistemi sopra menzionati, si devono adottare misure appropriate e si deve valutare l'interruzione dell'etoricoxib. È necessario garantire un'adeguata sorveglianza medica durante l'uso di etoricoxib nei pazienti anziani e in quelli con compromissione della funzionalità renale, epatica o cardiaca.

La terapia con etoricoxib deve essere iniziata con cautela nei pazienti con disidratazione. Si raccomanda di effettuare una reidratazione prima di iniziare il trattamento con etoricoxib.

Sono stati riportati molto raramente, durante la sorveglianza post-marketing, sviluppo di reazioni cutanee gravi, in alcuni casi con esito fatale, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, con l'uso di FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio più elevato di tali reazioni si verifica all'inizio della terapia e la maggior parte dei casi si manifesta entro il primo mese di trattamento. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità gravi (come anafilassi e angioedema) in pazienti trattati con etoricoxib. Alcuni inibitori selettivi della COX-2 aumentano il rischio di reazioni cutanee in pazienti con anamnesi di reazioni allergiche a qualsiasi farmaco. L'etoricoxib deve essere sospeso alla comparsa dei primi segni di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

L'uso di etoricoxib può mascherare la febbre e altri segni di infiammazione.

L'associazione di etoricoxib con warfarin o altri anticoagulanti orali deve essere effettuata con cautela.

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la COX/sintesi delle prostaglandine, non è raccomandato nelle donne che pianificano una gravidanza.

Il medicinale Etoricoxib STADA® contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'uso di etoricoxib durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza non è noto. L'uso di etoricoxib durante il terzo trimestre di gravidanza, come di altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare l'assenza di contrazioni uterine e la prematura chiusura del dotto arterioso. Sono stati riportati casi di compromissione della funzionalità renale fetale, che ha portato a una riduzione del volume del liquido amniotico (oligoidramnios) in donne incinte che assumevano farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) a partire dalla ventesima settimana di gravidanza o successivamente. In alcuni casi, ciò può portare a disfunzione renale nel neonato. Tali effetti possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento con FANS; l'oligoidramnios è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. L'uso di etoricoxib è controindicato durante la gravidanza. Se una donna rimane incinta durante il trattamento, l'etoricoxib deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se l'etoricoxib passi nel latte materno. È noto che negli animali (ratti) l'etoricoxib passa nel latte. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare al seno.

Fertilità

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la COX-2, non è raccomandato nelle donne che pianificano una gravidanza.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti che sviluppano capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con etoricoxib non devono guidare veicoli a motore né utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Etoricoxib STADA® va assunto per via orale. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'inizio dell'effetto del medicinale è più rapido se assunto a digiuno. Questo aspetto deve essere considerato quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi.

Poiché il rischio di effetti avversi a carico del sistema cardiovascolare aumenta con l'aumento della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, si raccomanda di utilizzare il trattamento per il periodo più breve possibile e con la dose giornaliera efficace più bassa. È necessario rivalutare periodicamente la necessità di alleviare i sintomi e la risposta alla terapia, in particolare nei pazienti con osteoartrite.

Osteoartrite.

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con un sollievo insufficiente dei sintomi, l'aumento della dose a 60 mg una volta al giorno può migliorare l'efficacia. In assenza di miglioramento dell'effetto terapeutico, si deve considerare l'eventualità di altre opzioni terapeutiche.

Artrite reumatoide.

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con un sollievo insufficiente dei sintomi, l'aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può migliorare l'effetto terapeutico. Una volta raggiunta la stabilità clinica del paziente, è opportuno ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di miglioramento dell'effetto terapeutico, si deve considerare l'eventualità di altre opzioni terapeutiche.

Spondilite anchilosante.

Dolore acuto.

In caso di dolore acuto, l'etoricoxib può essere utilizzato solo durante il periodo sintomatico acuto.

Artrite gottosa acuta.

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sull'artrite gottosa acuta, l'etoricoxib è stato utilizzato per un periodo di 8 giorni.

Dolore postoperatorio associato a interventi odontoiatrici.

La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno per un massimo di 3 giorni. In alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una terapia analgesica aggiuntiva postoperatoria.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non sono state studiate o non hanno mostrato un'efficacia aggiuntiva. Pertanto:

la dose nell'osteoartrite non deve superare i 60 mg al giorno;
la dose nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg al giorno;
la dose nella gotta acuta non deve superare i 120 mg al giorno per un periodo massimo di trattamento di 8 giorni;
la dose nel dolore acuto dopo interventi odontoiatrici non deve superare i 90 mg al giorno per un periodo massimo di 3 giorni.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti anziani. Tuttavia, come per l'uso di altri medicinali, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questa popolazione.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Indipendentemente dall'indicazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) la dose non deve superare i 60 mg una volta al giorno.

L'esperienza clinica sull'uso del medicinale è limitata, in particolare nei pazienti con compromissione epatica moderata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela. Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione epatica (≥10 punti secondo la scala di Child-Pugh); pertanto, il medicinale è controindicato in questi pazienti.

Alterazioni della funzionalità renale.

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min. L'uso di etoricoxib nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min è controindicato.

Bambini.

L'etoricoxib è controindicato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici, la somministrazione di una dose singola fino a 500 mg o dosi ripetute fino a 150 mg al giorno per 21 giorni non ha causato effetti tossici significativi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con etoricoxib, sebbene nella maggior parte dei casi non siano stati segnalati effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente erano simili al profilo di sicurezza dell'etoricoxib (come effetti gastrointestinali, cardiaci e renali).

In caso di sovradosaggio, è opportuno adottare le misure di supporto abituali, ad esempio rimuovere il medicinale non assorbito dal tratto gastrointestinale, effettuare un monitoraggio clinico e, se necessario, attuare un trattamento di supporto.

L'etoricoxib non viene eliminato con l'emodialisi; non è noto se il medicinale venga eliminato con il dialisi peritoneale.

Reazioni avverse

La sicurezza d'uso dell'etoricoxib è stata valutata in studi clinici che hanno coinvolto 9295 pazienti, inclusi 6757 pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena e spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide sono stati trattati per almeno 1 anno).

Durante gli studi clinici, il profilo di eventi avversi è stato simile nei pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide che hanno assunto etoricoxib per almeno 1 anno.

In uno studio clinico condotto su pazienti con artrite gottaosa acuta, l'etoricoxib è stato somministrato alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni. Il profilo di eventi avversi in questo studio è stato in generale sovrapponibile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Nel programma di valutazione della sicurezza cardiovascolare, basato su tre studi controllati con farmaco attivo di confronto, 17412 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto etoricoxib (alle dosi di 60 mg o 90 mg) per un periodo medio di circa 18 mesi. I dati sulla sicurezza e ulteriori informazioni dettagliate su questo programma sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Negli studi clinici condotti su pazienti con dolore postoperatorio acuto dopo interventi chirurgici odontoiatrici, che hanno incluso 614 pazienti trattati con etoricoxib (alle dosi di 90 mg o 120 mg), il profilo di eventi avversi è stato in generale sovrapponibile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state riportate con maggiore frequenza con il trattamento attivo rispetto al placebo negli studi clinici su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante, che hanno assunto etoricoxib alle dosi di 60 mg o 90 mg per 12 settimane (studio del programma MEDAL, studi a breve termine sul dolore acuto e esperienza post-marketing).

Tabella 2

Classe di sistema e organo	Reazioni avverse	Categoria di frequenza*
Infezioni e infestazioni	osteite alveolare	comune
Infezioni e infestazioni	gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario	non comune
Ematologico e sistema linfatico	anemia (principalmente dovuta a emorragia gastrointestinale), leucopenia, trombocitopenia	non comune
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità‡ ß	non comune
Disturbi del sistema immunitario	angioedema/reazioni anafilattiche/anafilattoidi, inclusi shock‡	raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	edema/ritenzione idrica	comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	riduzione o aumento dell'appetito, aumento di peso	non comune
Disturbi psichiatrici	ansia, depressione, deterioramento delle funzioni cognitive, allucinazioni‡	non comune
Disturbi psichiatrici	confusione mentale‡, stato di agitazione‡	raro
Sistema nervoso	capogiro, mal di testa	comune
Sistema nervoso	disgeusia, insonnia, pararestesia/ipoestesia, sonnolenza	non comune
Organi della vista	visione offuscata, congiuntivite	non comune
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	acufene, capogiro	non comune
Apparato cardiaco	palpitazioni, aritmia‡	comune
Apparato cardiaco	fibrillazione atriale, tachicardia‡, scompenso cardiaco congestizio, modifiche non specifiche all'ECG, angina pectoris‡, infarto del miocardio§	non comune
Sistema vascolare	ipertensione	comune
Sistema vascolare	afflussi di calore, ictus§, attacco ischemico transitorio, crisi ipertensiva‡, vasculite‡	non comune
Apparato respiratorio, torace e mediastino	broncospasmo‡	comune
Apparato respiratorio, torace e mediastino	tosse, dispnea, epistassi	non comune
Tubo digerente	dolore addominale	molto comune
	costipazione, meteorismo, gastrite, pirosi/acido reflusso, diarrea, dispepsia/disagio nell'area epigastrica, nausea, vomito, esofagite, ulcere della bocca	comune
	distensione addominale, alterazione del carattere della peristalsi intestinale, secchezza orale, ulcere gastroduodenali, ulcere peptiche, inclusa perforazione ed emorragia GI, sindrome dell'intestino irritabile, pancreatite‡	non comune
Sistema epatobiliare	aumento dell'ALT, aumento dell'AST	comune
	epatite‡	raro
	insufficienza epatica‡, ittero‡	raro†
Pelle e tessuto sottocutaneo	ecchimosi	comune
	edema facciale, prurito, eruzione cutanea, eritema‡, orticaria‡	non comune
	sindrome di Stevens-Johnson‡, necrolisi epidermica tossica‡, eritema multiforme persistente da farmaco‡	raro†
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	crampi/spasmi muscolari, dolore/rigidità muscoloscheletrica	non comune
Renale e sistema urinario	proteinuria, aumento della creatinina nel siero, insufficienza renale/disfunzione renale‡ (vedi sezione “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”)	non comune
Alterazioni dello stato generale e alterazioni correlate alla modalità di somministrazione	astenia/stanchezza, sintomi simil-influenzali	comune
	dolore al torace	non comune
Esami di laboratorio	aumento dell'azoto ureico nel sangue, aumento della creatinfosfochinasi, iperkaliemia, aumento dell'acido urico	non comune
Esami di laboratorio	diminuzione del livello di sodio nel sangue	raro

*La categoria di frequenza è definita per ogni termine di reazione avversa in base alla frequenza nel database degli studi clinici: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

‡Reazione avversa identificata durante il monitoraggio post-marketing. La frequenza è stata determinata in base alla frequenza massima negli studi clinici (i dati sono stati raccolti per indicazione e dose approvata).

†La categoria di frequenza "raro" è stata stabilita secondo la Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2ª revisione, settembre 2009), sulla base del calcolo del limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi, tenendo conto del numero di partecipanti che hanno assunto il medicinale.

Etoricoxib STADA®, nell'analisi combinata dei dati della fase III, raggruppati per dose e indicazione (n=15 470).

ßIpersensibilità comprende i termini: allergia, allergia da farmaco, ipersensibilità da farmaco, ipersensibilità, ipersensibilità non specificata, reazione di ipersensibilità e allergia non specificata.

§Sulla base dell'analisi di studi di lunga durata, controllati con placebo e con confronto attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi gravi, inclusi infarto del miocardio e ictus. Sulla base dei dati disponibili, è poco probabile che l'aumento del rischio assoluto di tali eventi superi l'1% all'anno (non comune).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari qualificati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Con l'uso di FANS sono state segnalate reazioni avverse gravi come nefrotossicità, inclusi nefrite interstiziale e sindrome nefrotica; pertanto non si può escludere la loro comparsa con l'uso di etoricoxib.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Per compresse da 60 mg e da 90 mg

7 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

10 compresse in un blister, 2 o 5 o 10 blister in una confezione di cartone.

Per compresse da 120 mg

7 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

10 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

STADA Arzneimittel AG, Germania (produzione dei lotti).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Stadashtrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germania.