Etoriaks®

INSTRUKCJA dotyczÄ c zastosowania leku Etoriaks® (Etoriax®)

SkÅad:

substancja czynna: etorikoksib;

1 tabletka pokryta powÅoekÄ filmowÄ zawiera 30 mg lub 60 mg, lub 90 mg, lub 120 mg etorikoksibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ owa, wapnia wodorofosforan, sodowa krzemionka kroskarboksylowa, sodowy stearylofumaran, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

powÅoeka filmowa: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3000, talk, tlenek Åelaza ÅoÅony (E 172) (wyÅ c w tabletach 60 mg), tlenek Åelaza czerwony (E 172) (wyÅ c w tabletach 90 mg lub 120 mg).

PostaÄ leku. Tabletki pokryte powÅoekÄ filmowÄ.

GÅówne cechy fizykochemiczne:

30 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e, okrÄ gÅ e, Åatwo dwuwypukÅ e tabletki pokryte powÅoekÄ filmowÄ, ze skoÅonymi krawÄ dziami;

60 mg: Åatwo Å cienioÅ oÅ oÅ oÅ e, okrÄ gÅ e, dwuwypukÅ e tabletki pokryte powÅoekÄ filmowÄ, ze skoÅonymi krawÄ dziami oraz grawerem „60” po jednej stronie;

90 mg: róÅ owe, okrÄ gÅ e, dwuwypukÅ e tabletki pokryte powÅoekÄ filmowÄ, ze skoÅonymi krawÄ dziami oraz grawerem „90” po jednej stronie;

120 mg: Å atwo czerwono-brÄ zowe, okrÄ gÅ e, Åatwo dwuwypukÅ e tabletki pokryte powÅoekÄ filmowÄ, ze skoÅonymi krawÄ dziami oraz podÅuÅkÄ po jednej stronie.

PodÅuÅka nie jest przeznaczona do dzielenia tabletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzapalne niesteroidowe i przeciwreumatyczne. Koksypy. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Etorikoksib to doustny selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawek.

W trakcie klinicznych badań farmakologicznych etorikoksib w sposób dawkozależny hamował COX-2 bez hamowania COX-1 przy podawaniu w dawkach do 150 mg na dobę. Etorikoksib nie hamuje syntezy prostanoidów w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 to izoforma enzymu, która jest indukowana przez bodziec zapalny i uznawana jest za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów prostanoidowych bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również brać udział w procesie gojenia się wrzodów. COX-2 została zidentyfikowana w tkance wokół wrzodu żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia wrzodów nie zostało ustalone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność

U pacjentów z osteoartrozą etorikoksib w dawce 60 mg raz na dobę istotnie poprawia stan bólowy oraz samoocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Te efekty pozytywne obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W badaniach z zastosowaniem etorikoksibu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (wykorzystano oceny stosowane w innych badaniach). W trakcie badania doboru dawek etorikoksib w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawienie niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Dawki 30 mg nie badano w leczeniu osteoartrozy ręki.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksib w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę istotnie poprawiał stan pod względem nasilenia bólu, stanu zapalnego oraz ruchomości. W trakcie badań oceny dawek 60 mg i 90 mg efekty pozytywne utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg oba dawkowania etorikoksibu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według metody ogólnej oceny bólu przez pacjentów (pomiar za pomocą wizualnej analogowej skali od 0 do 100 mm), ze średnią poprawą -2,71 mm (95 % przedział ufności (PU): -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrym zapalenia stawów podagrycznych etorikoksib w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból stawów średniego i ciężkiego nasilenia oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z ankylozującym zapaleniem stawów kręgowych etorikoksib w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia istotną poprawę bólu w kręgosłupie, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Korzyści kliniczne etorikoksibu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksib w dawce 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazywali adekwatnej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiało ocenę nasilenia bólu w plecach (pomiar za pomocą wizualnej analogowej skali od 0 do 100 mm) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % PU: -4,88 mm, -0,52 mm).

W trakcie klinicznego badania bólu pooperacyjnego zębowego etorikoksib w dawce 90 mg stosowano raz na dobę przez trzy dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie wyjściowym etorikoksib w dawce 90 mg wykazywał działanie przeciwbólowe podobne do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722) i wyższe niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001), co określono za pomocą wskaźnika pełnego złagodzenia bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłaszali stosowanie leków przeciwbólowych ratunkowych w ciągu 24 godzin, wynosiła 40,8 % w grupie etorikoksibu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg co 6 godzin w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalne złagodzenie bólu) 90 mg etorikoksibu obserwowano już po 28 minutach od przyjęcia leku.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badawczy dotyczący długotrwałego stosowania etorikoksibu i diklofenaku w leczeniu artrozy (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, opartym na połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, mającym na celu określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoartrozą (OA) i 5700 – z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), którzy przyjmowali etorikoksib w dawce 60 mg (OA) lub 90 mg (OA i RA) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz przerwanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksibu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z OA, którzy otrzymywali etorikoksib w dawce 90 mg na dobę (o 1,5 raza wyższa niż zalecana dawka w leczeniu OA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksymalnie – 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z RA, którzy otrzymywali leczenie etorikoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksymalnie – 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z OA i RA, którzy otrzymywali leczenie przez średni czas 17,9 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci zapisani do tego programu mieli różne czynniki ryzyka początkowego dotyczące układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (ŻKP). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym by-passem lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej w ciągu 6 miesięcy przed zapisem do badania zostali wykluczeni z badań. W badaniach dozwolono stosowanie leków gastroprotekcyjnych i kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku. Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek występowały częściej przy stosowaniu etorikoksibu niż diklofenaku; ten efekt był dawkozależny (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksibu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL była wyższa przy stosowaniu etorikoksibu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje serca, reakcje mózgowe i reakcje obwodowych naczyń) była porównywalna przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku we wszystkich analizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważaniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksibu w dawce 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

Tabela 1

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólnej śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etorykoksibem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na początku badania. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie stosującej etorykoksib niż w grupie diklofenaku. Częstość wystąpienia takiego działania niepożądanego jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje) była podobna zarówno przy stosowaniu etorykoksibu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość wystąpienia tych reakcji była wyższa przy etorykoksibie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA badania MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne wymagające hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy etorykoksibie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy etorykoksibie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibie 90 mg, ale nie przy etorykoksibie 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W poszczególnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etorykoksibem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku obserwowana była przy stosowaniu etorykoksibu 90 mg niż 60 mg.

Wyniki tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakiegokolwiek klinicznego powikłania ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsji, bólu brzucha, wrzodu) obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu niż diklofenaku w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorykoksibu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksibu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksibu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, wrzody i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane wrzody. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu niż diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem co do wskaźnika częstości reakcji powikłanych. Dla podgrupy reakcji takich jak krwawienie w górnym odcinku przewodu pokarmowego (łączone powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem. Korzyści etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem co do wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie były istotne statystycznie u pacjentów stosujących jednocześnie niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, wrzody i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57, 0,77) przy etorykoksibie i 0,97 (95 % CI 0,85, 1,10) przy diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57, 0,83).

Oceniono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat (1,35 [95 % CI 0,94, 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy etorykoksibie w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14, 3,56] przy diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorykoksibu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby

Etorykoksib był skojarzony z istotnie statystycznie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby niż diklofenak. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksib i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy etorykoksibie i 1,84 przy diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego dotyczące powikłań trombotycznych

W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksib w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych trombotycznych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorykoksib w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne Lekarstwa przeciwzapalne niesteroidowe (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów przyjmujących etorykoksib w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi Lekarstwami przeciwzapalnymi niesteroidowymi hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań tromboembolicznych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a zatem być może i śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

W trakcie dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia wrzodów żołądkowo-czczowych była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących leczenie etorykoksibem w dawce 120 mg 1 raz na dobę niż u pacjentów otrzymujących leczenie naproksenem w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia wrzodów była wyższa przy stosowaniu etorykoksibu niż placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów w podeszłym wieku

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z równoległymi grupami oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksibem (90 mg), celekoksibem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety zawierającej 200 mEq/ dobę soli. Etorykoksib, celekoksib i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem po dwutygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazywały wzrost ciśnienia skurczowego w porównaniu z placebo; jednak etorykoksib był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem ciśnienia skurczowego w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksib 7,7 mm Hg, celekoksib 2,4 mm Hg, naproksen 3,6 mm Hg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Etorykoksib jest dobrze wchłaniany po doustnym przyjęciu. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu 120 mg 1 raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna wartość Cmax=3,6 μg/ml) obserwowane jest około po 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0-24h wynosi 37,8 μg×h/ml. W zakresie klinicznego dozowania farmakokinetyka etorykoksibu jest liniowa.

Przyjmowanie leku w dawce 120 mg podczas posiłku (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wykazywało wpływu na stopień wchłaniania etorykoksibu. Prędkość wchłaniania ulegała zmianie, charakteryzując się zmniejszeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Takie dane nie są uważane za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorykoksib stosowano niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład.

Etorykoksib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężeń od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorykoksib przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm.

Etorykoksib jest aktywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci. Główna droga metabolizmu to tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę enzymów cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, jednak ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksibu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie.

Po pojedynczym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorykoksibu znacznikowanego izotopem promieniotwórczym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydalało się w niezmienionej formie.

Wydalanie etorykoksibu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydaleniem nerek. Stężenia równowagowe etorykoksibu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg 1 raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku od 65 lat) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorykoksibu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszanie funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg 1 raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg 1 raz na dobę codziennie; stosowanie etorykoksibu w dawce 30 mg 1 raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Nie ma danych klinicznych ani farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa-Pugha) (patrz sekcje „Wskazania”, „Przeciwwskazania”).

<Poruszanie funkcji nerek.. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksibu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek prawie nie jest wydalany (klirens dializy – około 50 ml/min) (patrz sekcje „Wskazania”, „Przeciwwskazania”).

Dzieci. Farmakokinetyki etorykoksibu u dzieci (do 12 lat) nie badano.

W trakcie badań farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonych z udziałem młodzieży (12–17 lat) farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przepisano etorykoksib w dawce 60 mg 1 raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przepisano lek w dawce 90 mg 1 raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksib w dawce 90 mg 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksibu u dzieci nie są ustalone (patrz sekcja „Wskazania”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Etoriaks® jest wskazany u dorosłych i dzieci w wieku od 16 lat do leczenia objawowego osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, szpiczaka ankylozującego, a także bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Etoriaks® jest wskazany u dorosłych i dzieci w wieku od 16 lat do krótkotrwałego leczenia umiarkowanego bólu pooperacyjnego związanego z zabiegami stomatologicznymi.

Decyzja o stosowaniu selektywnego inhibitorem COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych;
• aktywna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy lub aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego;
• pacjentom, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub leków przeciwbólowych niesteroidowych (LZWS), w tym inhibitorów COX-2, wystąpiły objawy takie jak skurcz oskrzeli, ostra rinita, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (albumina surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów według skali Childa-Pugha);
• wyliczony klirens kreatyniny nerek < 30 ml/min;
• dzieciom do 16. roku życia;
• choroby zapalne jelit;
• niewydolność serca (NYHA II–IV);
• pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie tętnicze stale przekracza 140/90 mm Hg i nie jest odpowiednio kontrolowane;
• rozpoznane choroby serca niedokrwotnego, choroby tętnic obwodowych i/lub choroby naczyniowo-mózgowe.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwwątrobowe doustne. U pacjentów, u których stan jest ustabilizowany przy stałym stosowaniu warfaryny, przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg na dobę wiąże się ze wzrostem czasu protrombiny (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwwątrobowe należy często monitorować wartość INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorykoksibu lub przy zmianie jego dawkowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II. LZWS mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów z odwodnieniem lub u osób starszych z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, co zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etorykoksib jednoczesnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy przepisywać ostrożnie, szczególnie osobom starszym. Należy odpowiednio nawodnić organizm i rozważyć monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a także okresowo w dalszym jego przebiegu.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w stanie równowagi stężenie etorykoksibu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksib można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym (niskie dawki kwasu acetylosalicylowego). Jednak jednoczesne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksibu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoksibem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksibu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne, a także z innymi LZWS.

Cyklosporyna i tarkolimus. Choć interakcji etorykoksibu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek LZWS z cyklosporyną lub tarkolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy monitorować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksibu na farmakokinetykę innych leków.

Lity. LZWS osłabiają wydalanie lityu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia lityu w osoczu. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować stężenie lityu we krwi i dostosować dawkę lityu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania LZWS.

Metotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etorykoksibu w dawkach 60, 90 lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów stosujących raz w tygodniu metotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Etorykoksib w dawkach 60 i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy, podczas gdy w innym badaniu przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i obniżenie klirensu nerkowego metotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksibu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metotreksatu.

Antykoncepcja doustna. Etorykoksib w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 µg etynylestradiolu i 0,5–1 mg noretynodronu przez 21 dni powodował wzrost wskaźnika AUC0-24h w stanie równowagi dla etynylestradiolu o 37%. Etorykoksib w dawce 120 mg przyjmowany jednoczesnie lub z opóźnieniem 12 godzin z powyższymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0-24h etynylestradiolu o 50–60%. Należy pamiętać o takim wzroście stężenia etynylestradiolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnej zawartości etynylestradiolu, który będzie stosowany jednoczesnie z etorykoksibem. Zwiększenie ekspozycji na etynylestradiol może nasilać częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (THZ). Stosowanie 120 mg etorykoksibu z lekami hormonalnymi zastępczymi zawierającymi estrogeny sprzężone (0,625 mg Premarynu™) przez 28 dni zwiększało średni wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi dla niesprzężonego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoksibu zalecanych do długotrwałego stosowania (30, 60 i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze zwiększeniem dawki z 0,625 do 1,25 mg przy monoterapii lekiem Premaryn™ wpływ etorykoksibu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0-24h) składników estrogenowych Premarynu™ był mniejszy niż o połowę. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu nie jest znane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek leku Premaryn™ z etorykoksibem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę takie zwiększenie stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie postmenopauzalnym przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksibem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko występowania działań niepożądanych przy zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizona/prednizolon. W badaniach interakcji etorykoksib nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizony/prednizolonu.

Dygoxyna. Przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi ani na wydalanie dygoxyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax dygoxyny (o około 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Należy jednak obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem toksycznego działania dygoxyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksibu i dygoxyny.

Wpływ etorykoksibu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etorykoksib jest inhibitorem aktywności sulfotransferazy człowieka, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylestradiolu w surowicy. Ponieważ obecnie brakuje danych o wpływie licznych sulfotransferaz oraz wiele efektów klinicznych wielu leków wciąż jest badanych, należy ostrożnie przepisywać etorykoksib jednoczesnie z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy człowieka (np. doustny salbutamol i minoksydydyna).

Wpływ etorykoksibu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etorykoksibu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, co ustalono za pomocą testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksibu

Główna droga metabolizmu etorykoksibu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorykoksibu, ale ich charakterystyki ilościowe nie były badane in vivo.

Ketonokonazol. Ketonokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Stosowanie ketonokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni zdrowym ochotnikom nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksibu w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do stosowania miejscowego (silne inhibitory CYP3A4) z etorykoksibem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksib, który jednak nie był uważany za klinicznie istotny zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampicyna. Jednoczesne przepisywanie etorykoksibu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etorykoksibu w osoczu o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksibem. Choć takie dane mogą sugerować konieczność zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorykoksibu w dawkach przekraczających wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etorykoksibu w takich dawkach.

Antacida. Preparaty antykwasowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksibu.

Szczególne środki ostrożności.

Wpływ na przewód pokarmowy (GI)

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów stosujących etorykoksib.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID) należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów stosujących jednocześnie inny lek przeciwbólowy niesteroidowy lub kwas acetylosalicylowy, a także u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, w szczególności z wrzodami i krwawieniami przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (wrzód żołądka lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W długotrwałych badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnej różnicy w bezpieczeństwie ze względu na przewód pokarmowy przy stosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 + kwas acetylosalicylowy w porównaniu z NSAID + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może wiązać się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi NSAID. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i długością stosowania etorykoksibu, lek należy stosować przez jak najkrótszy możliwy czas i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy okresowo oceniać potrzebę pacjenta w zakresie łagodzenia objawów bólu i reakcję na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoarthrytem.

Etorykoksib należy przepisywać pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowo-zakrzepowym chorobom sercowo-naczyniowym, ponieważ nie wykazują działania przeciwagregacyjnego. W związku z tym nie należy odstawiać leków przeciwagregacyjnych.

Wpływ na nerki

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu przepływu krwi przez nerki, stosowanie etorykoksibu może prowadzić do osłabienia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącym wyraźnym zaburzeniem funkcji nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U takich pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów stosujących etorykoksib. Wszystkie NSAID, w tym etorykoksib, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca. Informacje dotyczące reakcji zależnej od dawki znajdują się w sekcji „Farmakodynamika”. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także u pacjentów z obrzękami powstałymi z innych przyczyn. W przypadku klinicznych objawów pogorszenia stanu takich pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorykoksibu.

Etorykoksib, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe przypadki nadciśnienia tętniczego w porównaniu z niektórymi innymi NSAID i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego nadciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia etorykoksibem, a szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksibem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrasta, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę

Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (około 3 razy lub więcej w porównaniu z górną granicą normy) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i stosujących etorykoksib w dawkach 30, 60 i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych zmian patologicznych wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższych niż górna granica normy) należy odstawić etorykoksib.

Ogólne ostrzeżenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć odstawienie etorykoksibu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną przy stosowaniu etorykoksibu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorykoksibem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorykoksibu.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek bardzo rzadko zgłaszano rozwój ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym dermatozy egzfoliatywnej, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekroliozy przy stosowaniu NSAID i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji u pacjentów występuje na początku terapii, a początek objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) obserwowano u pacjentów stosujących etorykoksib (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorykoksib należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Przy stosowaniu etorykoksibu mogą być maskowane objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy jednoczesne przepisywać etorykoksib i warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie etorykoksibu, podobnie jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorykoksibu w trzecim trymestrze ciąży, podobnie jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Stosowanie etorykoksibu jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorykoksib należy odstawić.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy etorykoksib przenika do mleka matki. U szczurów etorykoksib przenika do mleka. Kobiety stosujące etorykoksib nie powinny karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niepłodność

Stosowanie etorykoksibu, podobnie jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorykoksibu występuje zawroty głowy, uczucie wiru lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Etoriaks®, tabletki powlekane powlekane powłoką filmową stosuje się doustnie niezależnie od przyjęcia pokarmu. Wczesniejszy początek działania leku występuje przy przyjmowaniu przed posiłkiem. Należy to uwzględnić w przypadku potrzeby szybkiego złagodzenia objawów.

Ze względu na zwiększające się ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania etorykoksibu wraz ze wzrostem dawki i czasu ekspozycji, należy stosować najkrótsze możliwe cykle leczenia przy użyciu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy regularnie ponownie oceniać potrzebę łagodzenia objawów oraz odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Efekty niepożądane”).

Osteoartroza

Zalecana dawka wynosi 30 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorykoksib może być stosowany tylko w okresie ostrego objawu.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 raz dziennie. W trakcie badań klinicznych ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorykoksib stosowano przez 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych
Zalecana dawka to 90 mg 1 raz dziennie przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane. Dlatego:

• dawka w osteoartrozie nie powinna przekraczać 60 mg dziennie;
• dawka w reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg dziennie;
• dawka w ostrym podagrzu nie powinna przekraczać 120 mg dziennie przez maksymalny okres leczenia 8 dni;
• dawka w ostrym bólu po zabiegu stomatologicznym nie powinna przekraczać 90 mg dziennie przez maksymalny trzydniowy okres.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Jak w przypadku stosowania innych leków, lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 raz dziennie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) niezależnie od wskazania dawka nie powinna przekraczać 30 mg 1 raz dziennie.

Doświadczenie kliniczne stosowania jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego lek należy stosować z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa–Pugha); lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek

Dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z klirem kreatyniny ≥30 ml/min (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Stosowanie etorykoksibu u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Etorykoksib jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy

W trakcie badań klinicznych jednorazowe podanie dawki etorykoksibu do 500 mg lub wielokrotne podanie do 150 mg dziennie przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Opisywano przypadki ostrego przedawkowania etorykoksibu, choć w większości przypadków nie zgłaszano reakcji niepożądanych. Najczęściej obserwowane reakcje niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksibu (takie jak reakcje ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

Leczenie

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe środki wspierające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby – leczenie wspierające.

Etorykoksib nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksibu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub ankylozującym spondylitem (około 600 pacjentów z osteoartreozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez okres co najmniej 1 roku).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zdarzeń był podobny u pacjentów z osteoartreozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorykoksib przez co najmniej 1 rok.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorykoksib stosowano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zdarzeń w tym badaniu był ogólnie zbliżony do profili obserwowanych w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego, na podstawie trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17 412 pacjentów z osteoartreozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało etorykoksib (w dawkach 60 mg lub 90 mg) przez średnio około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem pourazowym po zabiegach stomatologicznych, w tym 614 pacjentów stosujących etorykoksib (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zdarzeń był ogólnie podobny do profili obserwowanych w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

Lista efektów ubocznych w formie tabeli

O poniższych efektach ubocznych zgłaszano częściej przy stosowaniu leku niż przy placebo w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartreozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub ankylozującym spondylitem, którzy stosowali etorykoksib w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia po wprowadzeniu na rynek).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego terminu działania niepożądanego według częstości w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana w trakcie obserwacji pogwarancyjnej. Częstość określono według maksymalnej częstości w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu (SmPC) (2. przeglądną, wrzesień 2009) na podstawie obliczonego górnego limitu 95 % przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących lek etorykoksib w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n=15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość lekowa, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwościowa i nieokreślona alergia.

§ Zgodnie z wynikami analizy długotrwałych, kontrolowanych badań klinicznych z porównaniem placebo i aktywnego leku, selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie absolutnego ryzyka wystąpienia takich zdarzeń przekraczało 1 % rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych donoszono o takich poważnych reakcjach niepożądanych jak nefrotoksyczność, w tym nefryt śródmiąższowy i zespół nerczycowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksibu.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Informacje o wszelkich podejrzewanych reakcjach niepożądanych należy zgłaszać zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Dla produktu leczniczego nie są wymagane szczególne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze; 1 lub 4 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.