Etoriax®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Etoriax® (Etoriax®)

Composizione:

principio attivo: etoricoxib;

1 compressa rivestita con film contiene 30 mg, oppure 60 mg, oppure 90 mg, oppure 120 mg di etoricoxib;

eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato bicalcico, croscarmellosa sodica, stearilfumarato sodico, biossido di silicio colloidale anidro;

film di rivestimento: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3000, talco, ossido di ferro giallo (E 172) (solo nelle compresse da 60 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (solo nelle compresse da 90 mg o da 120 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

30 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi arrotondati;

60 mg: compresse leggermente giallo-brunastre, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con bordi arrotondati e incisione «60» su un lato;

90 mg: compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con bordi arrotondati e incisione «90» su un lato;

120 mg: compresse bruno-rossastre, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi arrotondati e una linea di incisione su un lato.

La linea di incisione non è destinata alla suddivisione della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxib. Codice ATC M01AH05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Etoriax® è un inibitore selettivo orale della cicloossigenasi-2 (COX-2) nell’ambito del range di dosi cliniche.

Negli studi clinici farmacologici, etoricoxib ha inibito in modo dose-dipendente la COX-2 senza inibire la COX-1 quando somministrato a dosi fino a 150 mg al giorno. Etoriax® non inibisce la sintesi delle prostaglandine gastriche né influenza la funzione piastrinica.

La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme: COX-1 e COX-2. La COX-2 è l’isoforma dell’enzima indotta dall’impulso infiammatorio ed è considerata il fattore principale responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). Potrebbe inoltre partecipare al processo di guarigione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nel tessuto circostante l’ulcera gastrica nell’uomo, ma il suo ruolo nella guarigione dell’ulcera non è stato definito.

Efficacia e sicurezza clinica

Efficacia

Nei pazienti con osteoartrite, etoricoxib alla dose di 60 mg una volta al giorno migliora significativamente il dolore e la valutazione del paziente sullo stato della malattia. Questi effetti positivi sono stati osservati già dal secondo giorno di trattamento e si sono mantenuti per un periodo fino a 52 settimane. Negli studi con etoricoxib alla dose di 30 mg una volta al giorno, l’efficacia del farmaco è risultata superiore al placebo durante 12 settimane di trattamento (utilizzando parametri di valutazione impiegati in altri studi). In uno studio di titolazione della dose, etoricoxib alla dose di 60 mg ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore rispetto alla dose di 30 mg riguardo a tutti e tre i principali endpoint dopo 6 settimane di trattamento. La dose di 30 mg non è stata studiata nel trattamento dell’osteoartrite della mano.

Nei pazienti con artrite reumatoide, etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente l’intensità del dolore, l’infiammazione e la mobilità. Negli studi di valutazione delle dosi 60 mg e 90 mg, gli effetti positivi si sono mantenuti per un periodo di 12 settimane di trattamento. In uno studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, entrambe le dosi di etoricoxib – 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno – si sono dimostrate più efficaci rispetto al placebo. La dose di 90 mg si è rivelata più efficace della dose di 60 mg secondo il metodo di valutazione globale del dolore da parte del paziente (misurato tramite scala analogica visiva da 0 a 100 mm), con un miglioramento medio di -2,71 mm (intervallo di confidenza al 95% (IC): -4,98 mm, -0,45 mm).

Nei pazienti con attacchi acuti di artrite gotta, etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni ha ridotto il dolore articolare di intensità moderata e grave e l’infiammazione, rispetto all’indometacina 50 mg tre volte al giorno. La riduzione dell’intensità del dolore è stata osservata già 4 ore dopo l’inizio del trattamento.

Nei pazienti con spondilite anchilosante, etoricoxib alla dose di 90 mg una volta al giorno ha determinato un significativo miglioramento del dolore alla colonna vertebrale, dell’infiammazione, della limitazione dei movimenti e ha migliorato la funzionalità. I benefici clinici di etoricoxib sono stati osservati già dal secondo giorno dall’inizio della terapia e si sono mantenuti per un periodo di 52 settimane di trattamento. In un secondo studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, etoricoxib alle dosi di 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno ha mostrato un’efficacia simile a quella del naprossene 1000 mg al giorno. Nei pazienti che non avevano mostrato una risposta adeguata alla dose di 60 mg al giorno per 6 settimane, l’aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato la valutazione dell’intensità del dolore alla schiena (misurato tramite scala analogica visiva da 0 a 100 mm) rispetto al mantenimento della dose di 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

In uno studio clinico sul dolore dentale postoperatorio, etoricoxib alla dose di 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. In un sottogruppo di pazienti con dolore moderato all’inizio dello studio, etoricoxib alla dose di 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell’ibuprofene 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722) e superiore a quello del paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) e del placebo (6,84; P<0,001), valutato in base all’indice di completo sollievo del dolore a 6 ore (TOPAR6). La percentuale di pazienti che hanno riferito l’uso di farmaci analgesici di soccorso entro 24 ore è stata del 40,8% nel gruppo etoricoxib 90 mg, del 25,5% nel gruppo ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, del 46,7% nel gruppo paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore e del 76,2% nel gruppo placebo. In questo studio, l’inizio dell’effetto analgesico (sollievo percepibile dal dolore) con 90 mg di etoricoxib è stato osservato già dopo 28 minuti dalla somministrazione.

Sicurezza

Programma internazionale di ricerca sulla sicurezza a lungo termine di etoricoxib e diclofenac nell’artrite (MEDAL)

Il programma MEDAL è stato uno studio prospettico sulla sicurezza cardiovascolare basato sui dati combinati di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo di confronto (studi MEDAL, EDGE II e EDGE).

Nello studio MEDAL, volto a valutare gli effetti cardiovascolari, hanno partecipato 17.804 pazienti con osteoartrite (OA) e 5.700 con artrite reumatoide (RA), che assumevano etoricoxib 60 mg (OA) o 90 mg (OA e RA) oppure diclofenac 150 mg al giorno per una media di 20,3 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono stati registrati solo gli effetti avversi seri e le interruzioni del trattamento dovute a qualsiasi effetto avverso.

Negli studi EDGE e EDGE II è stata confrontata la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib e diclofenac. Nello studio EDGE hanno partecipato 7.111 pazienti con OA che assumevano etoricoxib 90 mg al giorno (1,5 volte superiore alla dose raccomandata per il trattamento dell’OA) o diclofenac 150 mg al giorno per una media di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Nello studio EDGE II hanno partecipato 4.086 pazienti con RA che assumevano etoricoxib 90 mg al giorno o diclofenac 150 mg al giorno per una media di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma combinato MEDAL hanno partecipato 34.701 pazienti con OA e RA trattati per un periodo medio di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi); circa 12.800 pazienti sono stati trattati per oltre 24 mesi. I pazienti arruolati in questo programma presentavano diversi fattori di rischio iniziali cardiovascolari e gastrointestinali. I pazienti con infarto miocardico recente, bypass aortocoronarico o angioplastica coronarica percutanea nei 6 mesi precedenti l’arruolamento sono stati esclusi dallo studio. Negli studi era consentito l’uso di agenti gastroprotettivi e di acido acetilsalicilico a basse dosi.

Profilo di sicurezza generale

Non sono state osservate differenze significative nella frequenza di complicanze cardiovascolari trombotiche tra etoricoxib e diclofenac. Gli effetti avversi cardio-renali si sono verificati più frequentemente con etoricoxib rispetto a diclofenac; tale effetto era dose-dipendente (per i dettagli dei risultati, vedere sotto). Gli effetti avversi gastrointestinali ed epatici si sono verificati significativamente più spesso con diclofenac rispetto a etoricoxib. La frequenza di effetti avversi negli studi EDGE e EDGE II, nonché degli effetti avversi considerati seri o che hanno portato all’interruzione del farmaco nello studio MEDAL, è risultata più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac.

Sicurezza cardiovascolare

La frequenza di eventi avversi seri trombotici cardiovascolari confermati (inclusi eventi cardiaci, cerebrovascolari e periferici) è risultata comparabile tra etoricoxib e diclofenac (i dati sono riassunti nella tabella 1). Non sono state osservate differenze significative nei tassi di complicanze trombotiche tra etoricoxib e diclofenac in tutte le sottopopolazioni analizzate, inclusi i pazienti a rischio cardiovascolare. Considerando separatamente i singoli studi, il rischio relativo di eventi avversi seri trombotici cardiovascolari confermati con etoricoxib 60 mg o 90 mg e diclofenac 150 mg è risultato simile.

Tassi di complicanze trombotiche cardiovascolari confermate (programma combinato MEDAL)

Tabella 1

Complicazioni		Etoriax® (N=16819) 25836 paziente-anni		Diclofenac (N=16483) 24766 paziente-anni		Confronto tra i gruppi di trattamento
		Tasso† (95 % IC)		Tasso† (95 % IC)		Rischio relativo (95 % IC)
Reazioni avverse trombotiche cardiovascolari gravi confermate
Per protocollo		1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
Per intenzione di trattamento		1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Complicanze cardiache confermate
Per protocollo		0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
Per intenzione di trattamento		0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Complicanze cerebrovascolari confermate
Per protocollo	0,34 (0,28; 0,42)		0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
Per intenzione di trattamento	0,33 (0,28; 0,39)		0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Complicanze confermate a carico dei vasi periferici
Per protocollo	0,20 (0,15; 0,27)		0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
Per intenzione di trattamento	0,24 (0,20; 0,30)		0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)
†Eventi per 100 paziente-anni; IC – intervallo di confidenza. N – numero totale di pazienti nella popolazione per protocollo. Per protocollo: tutti i casi durante la terapia in studio o entro 14 giorni dal suo interruzione (ad eccezione dei pazienti che hanno assunto <75 % del farmaco in studio o hanno usato altri FANS non in studio per >10 % del periodo totale). Per intenzione di trattamento: tutti i casi confermati fino alla fine dello studio (inclusi pazienti sottoposti a interventi non legati allo studio con successiva interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati: 17412 nel gruppo etoricoxib e 17289 nel gruppo diclofenac.

L'indice di mortalità cardiovascolare, così come quello di mortalità generale, era simile nei gruppi trattati con etoricoxib e diclofenac.

Complicanze cardio-renali

Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva in anamnesi ipertensione arteriosa all'inizio dello studio. In questo studio, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse legate all'ipertensione arteriosa è risultata statisticamente significativamente più elevata nel gruppo trattato con etoricoxib rispetto a quello trattato con diclofenac. La frequenza di reazioni avverse come scompenso cardiaco congestizio (interruzione del trattamento e reazioni gravi) era simile sia con etoricoxib 60 mg che con diclofenac 150 mg, ma la frequenza di tali reazioni risultava più alta con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg nel gruppo OA dello studio MEDAL). La frequenza di reazioni avverse confermate legate allo scompenso cardiaco congestizio (eventi gravi che richiedevano ospedalizzazione o trattamento urgente) era leggermente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e tale effetto era dose-dipendente. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse legate all'edema era significativamente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e tale effetto era dose-dipendente (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg, ma non con etoricoxib 60 mg).

I risultati cardio-renali ottenuti negli studi EDGE e EDGE II erano coerenti con quelli riportati nello studio MEDAL.

Negli studi singoli del programma MEDAL, la frequenza assoluta di interruzione del trattamento in qualsiasi gruppo trattato con etoricoxib (60 mg o 90 mg) era fino al 2,6% per ipertensione arteriosa, fino al 1,9% per edema e fino all'1,1% per scompenso cardiaco congestizio, con una frequenza maggiore di sospensione del farmaco con etoricoxib 90 mg rispetto a 60 mg.

Risultati sulla tollerabilità gastrointestinale nel programma MEDAL

Un tasso significativamente inferiore di interruzione del trattamento a causa di qualsiasi complicanza clinica gastrointestinale (ad es. dispepsia, dolore addominale, ulcera) è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac in ciascuno dei tre studi del programma MEDAL. I tassi di interruzione del trattamento per reazioni cliniche gastrointestinali per 100 anni-paziente durante l'intero periodo di studio sono stati: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 per etoricoxib e 12,28 per diclofenac nello studio EDGE; 3,71 per etoricoxib e 4,81 per diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza gastrointestinale

Le reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore sono state definite come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Un sottogruppo di tali reazioni considerate complicate includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamenti complicati; un sottogruppo considerato non complicato includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Un tasso significativamente inferiore di reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac. Non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac riguardo al tasso di reazioni complicate. Per il sottogruppo di reazioni come sanguinamento gastrointestinale superiore (combinando eventi complicati e non complicati), non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac. Il vantaggio di etoricoxib rispetto a diclofenac sull'apparato gastrointestinale superiore non è risultato statisticamente significativo nei pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina in dosi basse (circa il 33% dei pazienti).

Il tasso per 100 anni-paziente di reazioni cliniche confermate complicate e non complicate del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti) è stato di 0,67 (IC 95% 0,57; 0,77) con etoricoxib e di 0,97 (IC 95% 0,85; 1,10) con diclofenac, con un rischio relativo di 0,69 (IC 95% 0,57; 0,83).

È stato valutato il tasso di reazioni confermate del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti anziani; la riduzione maggiore è stata osservata nei pazienti di età ≥75 anni (1,35 [IC 95% 0,94; 1,87] eventi per 100 anni-paziente con etoricoxib rispetto a 2,78 [IC 95% 2,14; 3,56] con diclofenac).

I tassi di reazioni cliniche confermate del tratto gastrointestinale inferiore (perforazione dell'intestino tenue o crasso, ostruzione o sanguinamento) non differivano statisticamente tra etoricoxib e diclofenac.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza epatica

Etoriax® è stato associato a una frequenza statisticamente significativamente inferiore di interruzione del trattamento per reazioni avverse epatiche rispetto a diclofenac. Nel programma combinato MEDAL, lo 0,3% dei pazienti trattati con etoricoxib e il 2,7% di quelli trattati con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse epatiche. Il tasso per 100 anni-paziente è stato di 0,22 con etoricoxib e di 1,84 con diclofenac (valore p < 0,001 per etoricoxib rispetto a diclofenac). Tuttavia, nel programma MEDAL la maggior parte delle reazioni avverse epatiche era non grave.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza cardiovascolare riguardo alle complicanze trombotiche

Negli studi clinici, ad eccezione degli studi del programma MEDAL, circa 3100 pazienti hanno ricevuto etoricoxib in dosi ≥ 60 mg al giorno per almeno 12 settimane. Non vi è stata differenza significativa nei tassi di complicanze cardiovascolari trombotiche gravi confermate tra pazienti trattati con etoricoxib ≥ 60 mg, placebo o altri FANS (escluso naprossene). Tuttavia, la frequenza di tali reazioni è risultata più alta nei pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell'attività antitrombotica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere clinicamente rilevante nei pazienti a rischio di complicanze tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la produzione sistemica (e quindi potenzialmente endoteliale) di prostaciclina senza influenzare il trombossano piastrinico. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza gastrointestinale

Durante due studi endoscopici in doppio cieco della durata di 12 settimane, la frequenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è risultata significativamente più bassa nei pazienti trattati con etoricoxib 120 mg una volta al giorno rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. La frequenza di ulcere è risultata più alta con etoricoxib rispetto al placebo.

Studio sulla funzione renale nei pazienti anziani

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli, è stato valutato l'effetto di un trattamento di 15 giorni con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo sull'escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzione renale in pazienti di età compresa tra 60 e 85 anni, sottoposti a dieta con contenuto di sale di 200 mEq/giorno. Etoriax®, celecoxib e naprossene hanno avuto un effetto simile sull'escrezione urinaria di sodio dopo due settimane di trattamento. Tutti i farmaci attivi hanno mostrato un aumento della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; tuttavia, etoricoxib è stato associato a un aumento statisticamente significativo al 14° giorno rispetto a celecoxib e naprossene (cambiamento medio della pressione sistolica rispetto al basale: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Etoriax® viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario, la concentrazione massima nel plasma (valore geometrico medio Cmax = 3,6 µg/ml) si verifica circa 1 ora (Tmax) dopo l'assunzione a digiuno negli adulti. Il valore geometrico medio dell'AUC0-24h è di 37,8 µg×h/ml. Nell'intervallo di dosaggio clinico, la farmacocinetica di etoricoxib è lineare.

L'assunzione del farmaco a 120 mg durante un pasto (cibo ad alto contenuto di grassi) non ha mostrato effetto sul grado di assorbimento di etoricoxib. La velocità di assorbimento è variata, con una riduzione del 36% del Cmax e un aumento del Tmax di 2 ore. Tali dati non sono considerati clinicamente rilevanti. Negli studi clinici, etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Etoriax® si lega alle proteine plasmatiche umane per circa il 92% alle concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 120 litri nell'uomo.

Etoriax® attraversa la barriera placentare nei ratti e nei conigli, nonché la barriera ematoencefalica nei ratti.

Metabolismo.

Etoriax® viene attivamente metabolizzato; meno dell'1% della dose viene escreto nelle urine come farmaco immodificato. La via principale di metabolismo è la formazione del derivato 6'-idrossimetilico catalizzata dagli enzimi del citocromo. CYP3A4 contribuisce al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono anch'essi catalizzare la via principale di metabolismo, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Nell'uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6'-carbossilico di etoricoxib, formato dall'ulteriore ossidazione del derivato 6'-idrossimetilico. Questi metaboliti principali sono inattivi o debolmente attivi come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione.

Dopo somministrazione endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib marcato con radioisotopo a volontari sani, il 70% del radiofarmaco viene escreto nelle urine e il 20% nelle feci, principalmente come metaboliti. Meno del 2% viene escreto come farmaco immodificato.

L'eliminazione di etoricoxib avviene quasi esclusivamente attraverso il metabolismo, seguito dall'escrezione renale. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di etoricoxib vengono raggiunte entro 7 giorni con una dose di 120 mg una volta al giorno, con un indice di accumulo di circa 2, corrispondente a un'emivita di circa 22 ore. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa di 25 mg di farmaco è di circa 50 ml/min.

Gruppi specifici di pazienti.

Pazienti anziani. La farmacocinetica nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) è simile a quella nei pazienti più giovani.

<Sesso. La farmacocinetica di etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

<Disfunzione epatica. Nei pazienti con lieve compromissione epatica (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg una volta al giorno, il valore medio dell'AUC è circa il 16% più alto rispetto a volontari sani alla stessa dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg ogni due giorni, il valore medio dell'AUC è simile a quello di volontari sani che assumono il farmaco 60 mg una volta al giorno; l'uso di etoricoxib 30 mg una volta al giorno non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. Non vi sono dati clinici o farmacocinetici disponibili per pazienti con grave compromissione epatica (≥10 punti secondo la scala Child-Pugh) (vedi sezioni «Indicazioni», «Controindicazioni»).

<Disfunzione renale.. La farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib 120 mg in pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché in pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, non differisce significativamente da quella in volontari sani. Durante emodialisi, il farmaco viene eliminato in misura trascurabile (clearance dialitica di circa 50 ml/min) (vedi sezioni «Indicazioni», «Controindicazioni»).

Pediatria. La farmacocinetica di etoricoxib nei bambini (età inferiore a 12 anni) non è stata studiata.

Negli studi di farmacocinetica (n=16) condotti su adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni), la farmacocinetica nei pazienti con peso corporeo di 40-60 kg trattati con etoricoxib 60 mg una volta al giorno e nei pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno è risultata simile a quella negli adulti trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. Sicurezza ed efficacia di etoricoxib nei bambini non sono state stabilite (vedi sezione «Indicazioni»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Etoriax® è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 16 anni per la terapia sintomatica dell'osteoartrite, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, nonché per il dolore e i segni di infiammazione associati all'artrite gotta acuta.

Etoriax® è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 16 anni per il trattamento a breve termine del dolore moderato postoperatorio associato a interventi odontoiatrici.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i rischi individuali del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente;
ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale attiva;
nei pazienti in cui si sono verificati broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altre reazioni allergiche dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2;
periodo di gravidanza o allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
gravi alterazioni della funzionalità epatica (albumina sierica <25 g/l o ≥10 punti secondo la scala Child-Pugh);
clearance renale della creatinina calcolata < 30 ml/min;
bambini di età inferiore ai 16 anni;
malattie infiammatorie intestinali;
insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV);
nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui i valori pressori rimangono costantemente superiori a 140/90 mmHg e non adeguatamente controllati;
cardiopatia ischemica diagnosticata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali. In pazienti stabilizzati con trattamento cronico di warfarin, l’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg al giorno è associata ad un aumento di circa il 13% del tempo di protrombina espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR). Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, si raccomanda un monitoraggio frequente dei valori del tempo di protrombina INR, specialmente nei primi giorni di trattamento con etoricoxib o in seguito a modifiche della dose (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con funzionalità renale compromessa), la somministrazione contemporanea di un inibitore dell’ACE o di un antagonista dei recettori dell’angiotensina II con farmaci che inibiscono la cicloossigenasi può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Si deve considerare la possibilità di tali interazioni nei pazienti che assumono etoricoxib contemporaneamente a inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Pertanto, tali combinazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente negli anziani. Si raccomanda un’adeguata idratazione e si deve considerare la possibilità di monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento combinato e periodicamente in seguito.

Acido acetilsalicilico. In uno studio condotto su volontari sani in condizioni di regime stazionario, l’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno non ha influenzato l’attività antiaggregante dell’acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). Etoriax® può essere somministrato contemporaneamente all’acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (basse dosi di acido acetilsalicilico). Tuttavia, l’assunzione concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico ed etoricoxib può aumentare la frequenza di ulcere gastrointestinali e di altre complicanze rispetto alla monoterapia con etoricoxib. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle profilattiche, né con altri FANS.

Ciclosporina e tacrolimus. Sebbene l’interazione tra etoricoxib e questi farmaci non sia stata studiata, la somministrazione concomitante di qualsiasi FANS con ciclosporina o tacrolimus può potenziare l’effetto nefrotossico di questi ultimi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale quando etoricoxib viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci.

Litio. I FANS riducono l’escrezione renale del litio, aumentando così i livelli plasmatici di litio. Se necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di litio e un’eventuale aggiustamento della dose di litio durante la somministrazione concomitante e dopo l’interruzione del trattamento con FANS.

Metoressato. In due studi è stato valutato l’effetto di etoricoxib alle dosi di 60, 90 o 120 mg una volta al giorno per 7 giorni in pazienti in trattamento con metotressato settimanale da 7,5 a 20 mg per artrite reumatoide. Etoriax® alle dosi di 60 e 90 mg non ha influenzato la concentrazione plasmatica o il clearance renale del metotressato. In uno studio, con etoricoxib alla dose di 120 mg non si è osservato alcun effetto sulla concentrazione plasmatica e sul clearance renale del metotressato, mentre in un altro studio con la stessa dose si è registrato un aumento del 28% della concentrazione plasmatica e una riduzione del 13% del clearance renale del metotressato. Quando si somministrano concomitantemente etoricoxib e metotressato, si raccomanda un adeguato monitoraggio per la comparsa di effetti tossici del metotressato.

Contraccettivi orali. Etoriax® alla dose di 60 mg, somministrato concomitantemente a contraccettivi orali contenenti 35 mcg di etinilestradiolo e 0,5–1 mg di noretindrone per 21 giorni, ha determinato un aumento del 37% dell’AUC0-24hr allo stato stazionario per l’etinilestradiolo. Etoriax® alla dose di 120 mg, somministrato con gli stessi contraccettivi orali contemporaneamente o con un intervallo di 12 ore, ha aumentato allo stato stazionario l’AUC0-24hr dell’etinilestradiolo del 50–60%. Tale aumento della concentrazione di etinilestradiolo deve essere considerato nella scelta di un contraccettivo orale con diverso contenuto di etinilestradiolo da assumere concomitantemente con etoricoxib. L’aumento dell’esposizione all’etinilestradiolo può aumentare la frequenza di reazioni avverse associate ai contraccettivi orali (ad esempio tromboembolia venosa nelle donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva (HRT). L’assunzione di 120 mg di etoricoxib con farmaci per terapia ormonale sostitutiva contenenti estrogeni coniugati (0,625 mg di Premarin™) per 28 giorni ha aumentato l’AUC0-24hr media allo stato stazionario dell’estrone non coniugato (del 41%), dell’equilina (del 76%) e del 17-β-estradiolo (del 22%). L’effetto delle dosi di etoricoxib raccomandate per l’uso a lungo termine (30, 60 e 90 mg) non è stato studiato. Rispetto all’aumento del dosaggio da 0,625 a 1,25 mg con monoterapia con Premarin™, l’effetto di etoricoxib alla dose di 120 mg sull’esposizione (AUC0-24hr) dei componenti estrogenici di Premarin™ è stato inferiore alla metà. Il significato clinico di tale aumento non è noto, e l’assunzione concomitante di alte dosi di Premarin™ con etoricoxib non è stata studiata. Tale aumento della concentrazione di estrogeni deve essere considerato nella scelta del farmaco ormonale da utilizzare nel periodo post-menopausa in caso di assunzione concomitante con etoricoxib, poiché un aumento dell’esposizione agli estrogeni aumenta il rischio di reazioni avverse nella terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone. Negli studi di interazione, etoricoxib non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica del prednisone/prednisolone.

Digossina. L’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 10 giorni in volontari sani non ha influenzato l’AUC0-24hr allo stato stazionario né l’escrezione renale della digossina. È stato osservato un aumento della Cmax della digossina (circa del 33%). Tale aumento generalmente non è rilevante nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i pazienti a rischio elevato di tossicità da digossina quando etoricoxib e digossina vengono somministrati concomitantemente.

Effetto di etoricoxib su farmaci metabolizzati dalle sulfotransferasi

Etoriax® è un inibitore dell’attività della sulfotransferasi umana, in particolare SULT1E1, e può aumentare la concentrazione ematica di etinilestradiolo. Poiché attualmente i dati sull’effetto su numerose sulfotransferasi sono insufficienti e gli effetti clinici di molti farmaci sono ancora in fase di studio, è opportuno prescrivere etoricoxib con cautela quando somministrato concomitantemente ad altri farmaci metabolizzati principalmente dalle sulfotransferasi umane (ad esempio salbutamolo orale e minoxidil).

Effetto di etoricoxib su farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP

Studi in vitro indicano che non è prevista l’inibizione dei citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. Negli studi su volontari sani, l’assunzione giornaliera di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha influenzato l’attività epatica del CYP3A4, valutata tramite il test respiratorio con eritromicina.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di etoricoxib

Il principale percorso metabolico di etoricoxib dipende dagli enzimi CYP. Il CYP3A4 contribuisce al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche il CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare il principale percorso metabolico di etoricoxib, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Chetocanazolo. Il chetocanazolo è un potente inibitore del CYP3A4. L’assunzione di chetocanazolo a 400 mg una volta al giorno per 11 giorni in volontari sani non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib da 60 mg (aumento dell’AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo. La somministrazione concomitante di voriconazolo orale o miconazolo in forma di gel orale per uso locale (potenti inibitori del CYP3A4) con etoricoxib ha determinato un lieve aumento dell’esposizione a etoricoxib, tuttavia non considerato clinicamente rilevante secondo i dati pubblicati.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di etoricoxib e rifampicina (potente induttore degli enzimi CYP) ha determinato una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Ciò può comportare la ricomparsa dei sintomi durante il trattamento concomitante con etoricoxib. Sebbene tali dati possano suggerire la necessità di aumentare la dose, non è raccomandato l’uso di etoricoxib a dosi superiori a quelle indicate per ciascuna indicazione, poiché non è stato studiato l’uso combinato di rifampicina ed etoricoxib a tali dosi.

Antiacidi. Gli antiacidi non esercitano effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di etoricoxib.

Caratteristiche d'uso.

Effetti sul tratto gastrointestinale (TGI)

Sono stati riportati complicanze a carico delle porzioni superiori del tratto gastrointestinale (perforazioni, ulcere o emorragie), talvolta con esito fatale, in pazienti che assumevano etoricoxib.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con rischio aumentato di complicanze gastrointestinali, come pazienti anziani, pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci antiinfiammatori non steroidei o acido acetilsalicilico, o pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, in particolare ulcere e sanguinamenti gastrointestinali.

Esiste un rischio aggiuntivo di effetti indesiderati gastrointestinali (ulcera gastroduodenale o altre complicanze gastrointestinali) con l'uso concomitante di etoricoxib e acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata osservata una differenza significativa in termini di sicurezza gastrointestinale tra l'uso di inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Gli studi clinici indicano che l'uso di medicinali appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della COX-2 può essere associato a un rischio di complicanze trombotiche (in particolare infarto del miocardio e ictus) rispetto al placebo e ad alcuni FANS. Poiché il rischio di complicanze cardiovascolari aumenta con l'aumentare della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, il farmaco deve essere somministrato per il periodo più breve possibile e alla dose giornaliera più bassa efficace. È necessario rivedere periodicamente la necessità di sollievo sintomatico dal dolore e la risposta al trattamento, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

L'etoricoxib deve essere somministrato ai pazienti con fattori di rischio marcati per complicanze cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un'attenta valutazione del rischio di sviluppare complicanze.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l'uso dell'acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari tromboemboliche, poiché non esercitano un'azione antiaggregante. Pertanto, non si devono interrompere i farmaci antiaggreganti.

Effetti sui reni

Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Pertanto, in condizioni associate a un peggioramento della perfusione renale, l'uso di etoricoxib può ridurre la produzione di prostaglandine e, di conseguenza, il flusso sanguigno renale, aggravando la funzionalità renale. Il rischio di tale reazione è elevato in pazienti con compromissione renale già esistente, insufficienza cardiaca non compensata o cirrosi. In questi pazienti, la funzionalità renale deve essere monitorata.

Ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa

Come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa sono stati osservati in pazienti trattati con etoricoxib. Tutti i FANS, inclusi etoricoxib, possono causare lo sviluppo o la recidiva di insufficienza cardiaca congestizia. Per informazioni sugli effetti dose-dipendenti, vedere la sezione «Farmacodinamica». Il farmaco deve essere somministrato con cautela a pazienti con insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro o ipertensione arteriosa anamnestica, nonché a pazienti con edemi insorti per qualsiasi altra causa. In caso di segni clinici di peggioramento di tali condizioni, devono essere adottate misure appropriate, compresa l'interruzione di etoricoxib.

L'etoricoxib, specialmente a dosi elevate, può causare ipertensione arteriosa più frequente e grave rispetto ad alcuni altri FANS e inibitori selettivi della COX-2. Pertanto, l'ipertensione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con etoricoxib e particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della pressione arteriosa durante il trattamento. La pressione arteriosa deve essere controllata entro due settimane dall'inizio del trattamento e successivamente in modo periodico. Se la pressione arteriosa aumenta in modo significativo, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Effetti sul fegato

Un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) è stato osservato in circa l'1% dei pazienti arruolati negli studi clinici e trattati con etoricoxib alle dosi di 30, 60 e 90 mg al giorno per un periodo fino a 1 anno.

Tutti i pazienti con sintomi di alterazione della funzionalità epatica o con valori epatici patologici devono essere monitorati. In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica o di alterazioni persistenti dei parametri epatici (superiori a 3 volte il limite superiore della norma), etoricoxib deve essere interrotto.

Avvertenze generali

Se durante il trattamento si verifica un peggioramento della funzionalità di uno degli organi o sistemi sopra menzionati, devono essere adottate misure appropriate e si deve considerare l'interruzione di etoricoxib. Un adeguato monitoraggio medico deve essere garantito quando etoricoxib viene somministrato a pazienti anziani e a pazienti con compromissione renale, epatica o cardiaca.

Il trattamento con etoricoxib deve essere iniziato con cautela in pazienti disidratati. Si raccomanda di effettuare la reidratazione prima dell'inizio del trattamento con etoricoxib.

Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati molto raramente casi di reazioni cutanee gravi, in alcuni casi con esito fatale, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, con l'uso di FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni si verifica all'inizio della terapia e la maggior parte dei casi si manifesta entro il primo mese di trattamento. Sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi ed edema angioneurotico) in pazienti trattati con etoricoxib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Alcuni inibitori selettivi della COX-2 aumentano il rischio di reazioni cutanee in pazienti con anamnesi di reazione allergica a qualsiasi farmaco. Etoriax® deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

L'uso di etoricoxib può mascherare la febbre e altri segni di processo infiammatorio.

La somministrazione concomitante di etoricoxib e warfarin o altri anticoagulanti orali deve essere effettuata con cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la cicloossigenasi/sintesi delle prostaglandine, non è raccomandato nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'uso di etoricoxib durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. L'uso di etoricoxib durante il terzo trimestre di gravidanza, come di altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare assenza di contrazioni uterine e chiusura prematura del dotto di Botallo. L'uso di etoricoxib è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna diventa incinta durante il trattamento, etoricoxib deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se etoricoxib passi nel latte materno. Negli studi sugli animali, etoricoxib è stato riscontrato nel latte. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare al seno (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la COX-2, non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti che sviluppano capogiri, vertigini o sonnolenza durante l'assunzione di etoricoxib non devono guidare autoveicoli né utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Modalità di somministrazione

Etoriax®, compresse rivestite con film, va assunto per via orale indipendentemente dai pasti. L'inizio dell'effetto del medicinale si verifica più rapidamente se assunto prima dei pasti. Questo aspetto va tenuto in considerazione quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi.

Poiché il rischio di sviluppare disturbi cardiovascolari con l'uso di eotoricoxib aumenta all'aumentare della dose e della durata dell'esposizione, si raccomanda di utilizzare i cicli di trattamento più brevi possibili con la dose giornaliera efficace più bassa. È necessario rivalutare periodicamente la necessità di alleviare i sintomi e la risposta al trattamento, in particolare nei pazienti con osteoartrite (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Avvertenze particolari» ed «Effetti indesiderati»).

Osteoartrite

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 60 mg una volta al giorno può migliorare l'efficacia. In assenza di miglioramento dell'effetto terapeutico, si dovrà considerare l'eventualità di ricorrere ad altre possibili modalità di trattamento.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può migliorare l'effetto terapeutico. Una volta raggiunta la stabilità clinica del paziente, si raccomanda di ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di miglioramento dell'effetto terapeutico, si dovrà considerare l'eventualità di ricorrere ad altre possibili modalità di trattamento.

Spondilite anchilosante

Dolore acuto

In caso di comparsa di dolore acuto, eotoricoxib può essere utilizzato solo durante il periodo sintomatico acuto.

Artrite gotta acuta

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sul trattamento dell’artrite gotta acuta, eotoricoxib è stato utilizzato per un periodo di 8 giorni.

Dolore postoperatorio associato a interventi odontoiatrici

La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno per un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di un trattamento analgesico postoperatorio aggiuntivo.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non sono state studiate o non hanno mostrato un'efficacia aggiuntiva. Pertanto:

la dose nell’osteoartrite non deve superare i 60 mg al giorno;
la dose nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg al giorno;
la dose nell’artrite gotta acuta non deve superare i 120 mg al giorno per un periodo massimo di trattamento di 8 giorni;
la dose nel dolore acuto dopo interventi odontoiatrici non deve superare i 90 mg al giorno per un periodo massimo di 3 giorni.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani. Come per l’uso di altri medicinali, Etoriax® deve essere somministrato con cautela in questa popolazione (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Indipendentemente dall’indicazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh) la dose non deve superare i 60 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh) la dose non deve superare i 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’indicazione.

L’esperienza clinica con l’uso di questo medicinale è limitata, in particolare nei pazienti con compromissione epatica moderata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela. Non esiste esperienza clinica nell’uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione epatica (≥10 punti secondo la scala Child-Pugh); pertanto, il medicinale è controindicato in questi pazienti (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»).

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min (vedi sezione «Farmacocinetica»). L’uso di eotoricoxib nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»).

Pediatria

Eotoricoxib è controindicato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi

Negli studi clinici, la somministrazione di una dose singola fino a 500 mg di eotoricoxib o l’assunzione ripetuta fino a 150 mg al giorno per 21 giorni non ha causato effetti tossici significativi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto di eotoricoxib, sebbene nella maggior parte dei casi non siano stati segnalati effetti indesiderati. Le reazioni avverse più frequentemente osservate corrispondevano al profilo di sicurezza di eotoricoxib (come reazioni a carico del sistema gastrointestinale, cardiaco e renale).

Trattamento

In caso di sovradosaggio, è opportuno adottare le misure di supporto abituali, come l’eliminazione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico e, se necessario, il trattamento di supporto.

Eotoricoxib non viene eliminato con l’emodialisi; non è noto se il farmaco venga eliminato con la dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza dell’uso di etoricoxib è stata valutata negli studi clinici che hanno coinvolto 9295 pazienti, compresi 6757 pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto trattamento per 1 anno o più).

Durante gli studi clinici, il profilo di eventi avversi è stato simile nei pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide che hanno assunto etoricoxib per 1 anno o più.

Negli studi clinici condotti su pazienti con artrite gotta acuta, l’etoricoxib è stato somministrato alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni. Il profilo di eventi avversi in questo studio è stato in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Nel programma di valutazione della sicurezza cardiovascolare, basato su dati di tre studi controllati con farmaco attivo di confronto, 17412 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto etoricoxib (alle dosi di 60 mg o 90 mg) per un periodo medio di circa 18 mesi. I dati sulla sicurezza e ulteriori informazioni dettagliate su questo programma sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Negli studi clinici condotti su pazienti con dolore postoperatorio acuto dopo interventi odontoiatrici, compresi 614 pazienti trattati con etoricoxib (alle dosi di 90 mg o 120 mg), il profilo di eventi avversi è stato in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con maggiore frequenza con il trattamento attivo rispetto al placebo negli studi clinici su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante che hanno assunto etoricoxib alle dosi di 30 mg, 60 mg o 90 mg per 12 settimane (studio del programma MEDAL, studi a breve termine sul dolore acuto e esperienza post-marketing).

Tabella 2

Classe del sistema corporeo	Reazioni avverse	Frequenza*
Infezioni e infestazioni	osteite alveolare	frequente
Infezioni e infestazioni	gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario	non frequente
Apparato emolinfopoietico	anemia (principalmente dovuta a emorragia gastrointestinale), leucopenia, trombocitopenia	non frequente
Sistema immunitario	ipersensibilità‡ ß	non frequente
Sistema immunitario	angioedema, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, incluso lo shock‡	raro
Metabolismo e nutrizione	edemi/ritenzione idrica	frequente
Metabolismo e nutrizione	riduzione o aumento dell'appetito, aumento del peso corporeo	non frequente
Psichiatriche	ansia, depressione, peggioramento delle funzioni cognitive, allucinazioni‡	non frequente
Psichiatriche	confusione mentale‡, agitazione‡	raro
Sistema nervoso	capogiri, mal di testa	frequente
Sistema nervoso	disgeusia, insonnia, parastesia/ipostesia, sonnolenza	non frequente
Organi della vista	visione offuscata, congiuntivite	non frequente
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	acufene, capogiri	non frequente
Apparato cardiaco	palpitazioni, aritmia‡	frequente
Apparato cardiaco	fibrillazione atriale, tachicardia‡, scompenso cardiaco congestizio, alterazioni non specifiche dell'ECG, angina pectoris‡, infarto miocardico§	non frequente
Vascolari	ipertensione	frequente
Vascolari	vasodilatazione (flush), alterazioni della circolazione cerebrale§, attacco ischemico transitorio, crisi ipertensiva‡, vasculite‡	non frequente
Apparato respiratorio, torace e mediastino	broncospasmo‡	frequente
Apparato respiratorio, torace e mediastino	tosse, dispnea, epistassi	non frequente
Apparato gastrointestinale	dolore addominale	molto frequente
	costipazione, meteorismo, gastrite, pirosi/acido reflusso, diarrea, dispepsia/disagio nell'area epigastrica, nausea, vomito, esofagite, ulcere orali	frequente
	distensione addominale, modifiche del transito intestinale, secchezza orale, ulcere gastroduodenali, ulcere peptiche, inclusa perforazione e sanguinamento GI, sindrome dell'intestino irritabile, pancreatite‡	non frequente
Sistema epatobiliare	aumento dell'ALT, aumento dell'AST	frequente
	epatite‡	raro
	insufficienza epatica‡, ittero‡	raro†
Pelle e tessuto sottocutaneo	ecchimosi	frequente
	edema facciale, prurito, eruzione cutanea, eritema‡, orticaria‡	non frequente
	sindrome di Stevens-Johnson‡, necrolisi epidermica tossica‡, eritema multiforme persistente da farmaco‡	raro†
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	crampi/spasmi muscolari, dolore/rigidità muscoloscheletrici	non frequente
Apparato renale e urinario	proteinuria, aumento della creatinina sierica, insufficienza renale/disfunzione renale‡ (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»)	non frequente
Alterazioni dello stato generale e alterazioni legate alla modalità di somministrazione	astenia/stanchezza, sintomi simil-influenzali	frequente
	dolore al petto	non frequente
Esami di laboratorio	aumento dell'azoto ureico nel sangue, aumento della creatinfosfochinasi, iperkaliemia, aumento dell'acido urico	non frequente
Esami di laboratorio	riduzione del livello di sodio nel sangue	raro

* La categoria di frequenza è definita per ogni termine di effetto indesiderato in base alla frequenza nel database degli studi clinici: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

‡ Reazione avversa identificata durante la sorveglianza post-marketing. La frequenza è stata determinata in base alla frequenza massima osservata negli studi clinici (dati raccolti secondo le indicazioni e dosi approvate).

† La categoria di frequenza "raro" è stata stabilita secondo la Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2° revisione, settembre 2009), sulla base del calcolo del limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi, considerando il numero di partecipanti che assumevano etoricoxib, nell'analisi combinata per dose e indicazione dei dati degli studi di Fase III (n=15470).

ß Ipersensibilità comprende i termini: allergia, allergia da farmaco, ipersensibilità da farmaco, ipersensibilità, ipersensibilità non specificata, reazione da ipersensibilità e allergia non specificata.

§ Sulla base di analisi di studi clinici randomizzati, controllati con placebo e con controllo attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono associati a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi gravi, inclusi infarto del miocardio ed ictus. Sulla base dei dati disponibili, è poco probabile che l'aumento del rischio assoluto di tali eventi superi l'1% all'anno (non frequente).

Con l'uso di FANS sono state riportate reazioni avverse gravi quali nefrotossicità, inclusi nefrite interstiziale e sindrome nefrotica; pertanto non può essere esclusa la loro comparsa con l'uso di etoricoxib.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Le informazioni su qualsiasi reazione avversa sospetta devono essere segnalate secondo quanto previsto dalla normativa vigente.

Data di scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 compresse in un blister; 1 o 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Sede del produttore e suo indirizzo di attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

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