Etora

INSTRUKCJA dla stosowania leku ETORA

Skład:

substancja czynna: etorykoxyb;

1 tabletka zawiera 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoxybu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, wodorofosforan wapnia, sodowa sol kroskarboksymetylowa, stearynian magnezu;

powłoka tabletek 60 mg i 120 mg: alkohol polowinylowy (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), gliceryna monosterynowa (E 471), indygo karmin glinowy jeziorny (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172), talk, sodowy laurylosiarczan, woda oczyszczona;

powłoka tabletek 90 mg: alkohol polowinylowy (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), gliceryna monosterynowa (E 471), talk, sodowy laurylosiarczan, woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 60 mg: tabletki dwuwypukłe, owalne, powlekane powłoką barwy ciemnozielonej, z wygrawerowanym numerem „60” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Tabletki 90 mg: tabletki dwuwypukłe, owalne, powlekane powłoką białą, z wygrawerowanym numerem „90” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Tabletki 120 mg: tabletki dwuwypukłe, owalne, powlekane powłoką jasnozieloną, z wygrawerowanym numerem „120” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Etorikoksib to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawkowym.

W trakcie badań klinicznych farmakologicznych lek Etora w sposób dawkozależny hamował COX-2 bez hamowania cyklooksygenazy-1 (COX-1) przy stosowaniu w dawkach do 150 mg na dobę. Etorikoksib nie hamuje syntezy prostaglandyn żołądka i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną przez bodźce zapalne i uznawana jest za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 została zidentyfikowana w tkance wokół owrzodzenia żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia się owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność

U pacjentów z osteoarthrytem etorikoksib w dawce 60 mg raz na dobę istotnie poprawia stan bólowy oraz ocenę pacjenta dotyczącą przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W trakcie badań z zastosowaniem etorikoksibu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (wykorzystano oceny stosowane w innych badaniach). W trakcie badania doboru dawek etorikoksib w dawce 60 mg wykazywał istotnie większą poprawę niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Stosowanie dawki 30 mg w osteoarthrycie stawów rąk nie było badane.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksib w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę istotnie poprawiał nasilenie bólu, stan zapalny oraz ruchomość. W trakcie badań oceny dawek 60 mg i 90 mg pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W trakcie badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg obie dawki etorikoksibu – 60 mg raz na dobę oraz 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według metody Ogólnej Oceny Bólu przez Pacjenta (0–100 mm skala wizualna analogowa), ze średnią poprawą -2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrzego artretyzmu podagrycznego etorikoksib w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból w stawach średniego i ciężkiego nasilenia oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z ankylozującym zapaleniem stawów kręgosłupa etorikoksib w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia istotną poprawę bólu w kręgosłupie, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorikoksibu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksib w dawce 60 mg raz na dobę oraz 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedniej reakcji podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, podniesienie dawki do 90 mg dziennie poprawiło ocenę nasilenia bólu w plecach (0–100 mm skala wizualna analogowa) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W trakcie badania klinicznego bólu pooperacyjnego po zabiegu stomatologicznym etorikoksib w dawce 90 mg stosowano raz na dobę do trzech dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie wyjściowym etorikoksib w dawce 90 mg wykazywał działanie przeciwbólowe podobne do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722) i wyższe niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) oraz placebo (6,84; P<0,001), co określono według wskaźnika całkowitego ulgi bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłosili stosowanie leków ratunkowych na ból w ciągu 24 godzin, wyniosła 40,8 % w grupie etorikoksibu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin, 46,7 % w grupie paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg co 6 godzin, w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalna ulga bólu) po podaniu 90 mg etorikoksibu obserwowano już po 28 minutach od przyjęcia leku.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badawczy długoterminowego stosowania etorikoksibu i diklofenaku w leczeniu artretyzmu (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem dotyczącym wyników bezpieczeństwa ze strony układu sercowo-naczyniowego, uzyskanych na podstawie połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym badań (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, skierowanym na określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoarthrytem i 5700 z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy przyjmowali etorikoksib w dawce 60 mg (osteoarthryt) lub 90 mg (osteoarthryt i reumatoidalne zapalenie stawów) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę średnio przez 20,3 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne reakcje niepożądane oraz przerwanie przyjmowania leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek reakcji niepożądanych.

W trakcie badań EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksibu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z osteoarthrytem, którzy otrzymywali etorikoksib w dawce 90 mg na dobę (o 1,5 wyższa niż zalecana dawka w leczeniu osteoarthrytu) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie – 16,6 miesiąca, mediana – 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie etorikoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie – 33,1 miesiąca, mediana – 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z osteoarthrytem i reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie przez średni okres 17,9 miesiąca (maksymalnie – 42,3 miesiąca, mediana – 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci uczestniczący w tym programie mieli różne czynniki ryzyka początkowego ze strony układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (GI). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym by-passem lub przezskórna angioplastyką wieńcową w ciągu 6 miesięcy przed zapisem do badania zostali wykluczeni z badania. W badaniach dopuszczono stosowanie leków gastroprotekcyjnych i kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku. Reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek występowały częściej przy stosowaniu etorikoksibu niż diklofenaku; ten efekt był dawkozależny (szczegóły wyników poniżej). Reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksibu. Częstość występowania reakcji niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II, a także reakcji niepożądanych uznanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL, była wyższa przy stosowaniu etorikoksibu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo ze strony układu sercowo-naczyniowego

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje ze strony serca, reakcje cerebro-waskularne i reakcje ze strony naczyń obwodowych) była porównywalna w grupach etorikoksibu i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorikoksibu i diklofenaku we wszystkich przeanalizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych reakcji niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksibu w dawce 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Tabela 1

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólnej śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etorykoksibem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na etapie wstępnym. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie etorykoksibu niż w grupie diklofenaku. Częstość wystąpienia takiego działania niepożądanego, jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje), była podobna zarówno przy stosowaniu etorykoksibu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość wystąpienia tych reakcji była wyższa przy etorykoksibu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA badania MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne wymagające hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a efekt ten zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a efekt ten zależał od dawki (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibu 90 mg, ale nie przy etorykoksibu 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W poszczególnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etorykoksibem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku była obserwowana przy stosowaniu etorykoksibu 90 mg niż 60 mg.

Wyniki tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsji, bólu brzucha, wrzodów) obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorykoksibu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksibu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksibu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

Ogólne reakcje ze strony przewodu pokarmowego określane były jako perforacje, wrzody i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony przewodu pokarmowego uznawanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony przewodu pokarmowego uznawanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane wrzody. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem pod względem wskaźnika częstości reakcji powikłanych. Dla podgrupy reakcji takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego (łącznie powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem. Korzyść etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem w zakresie wpływu na przewód pokarmowy nie była istotna statystycznie u pacjentów stosujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w małych dawkach (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego (perforacje, wrzody i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57; 0,77) przy etorykoksibie i 0,97 (95 % CI 0,85; 1,10) przy diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57; 0,83).

Określono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów starszych; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat (1,35 [95 % CI 0,94; 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy etorykoksibie w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14; 3,56] przy diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (przecięcie jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorykoksibu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa wątroby

Etorykoksib był skojarzony z istotnie niższą częstością odstawienia leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksib i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy etorykoksibie i 1,84 przy diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego w zakresie powikłań zakrzepowych

W trakcie badań klinicznych, z wyłączeniem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksib w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorykoksib w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne NLPZ (z wyłączeniem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów otrzymujących etorykoksib w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a tym samym, być może, śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego

Podczas dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia wrzodów żołądkowo-czerniakowych była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących leczenie etorykoksibem w dawce 120 mg 1 raz na dobę niż u pacjentów otrzymujących leczenie naproksenem w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia wrzodów była wyższa przy stosowaniu etorykoksibu niż przy placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów starszych

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z równoległymi grupami oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksibem (90 mg), celekoksibem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety z zawartością soli 200 mEq/dobę. Etorykoksib, celekoksib i naproksen wywierały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem przy 2-tygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównawcze wykazały wzrost ciśnienia tętniczego skurczowego w porównaniu z placebo, jednak etorykoksib był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem w 14. dniu w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksib 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Etorykoksib jest dobrze wchłaniany po doustnym przyjęciu. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu 120 mg 1 raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna wartość Cmax=3,6 μg/ml) obserwowane jest około po 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0-24h wynosi 37,8 μg×h/ml. W zakresie dawkowania klinicznego farmakokinetyka etorykoksibu jest liniowa.

Przyjmowanie leku w dawce 120 mg podczas posiłku (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wykazało wpływu na stopień wchłaniania etorykoksibu. Szybkość wchłaniania zmieniała się, co charakteryzowało się obniżeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie są uważane za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorykoksib stosowano niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Etorykoksib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężenia od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorykoksib przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm

Etorykoksib jest intensywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę enzymów cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, jednak ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksibu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie

Po pojedynczym dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorykoksibu znakowanego izotopem radioaktywnym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % – z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydalało się w niezmienionej formie.

Wydalanie etorykoksibu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydalaniem przez nerki. Stężenia równowagi etorykoksibu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg 1 raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka u pacjentów starszych (w wieku od 65 lat) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorykoksibu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Porządki funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów wg skali Childa-Pugha) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg 1 raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg 1 raz na dobę codziennie; stosowanie etorykoksibu w dawce 30 mg 1 raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha).

<Porządki funkcji nerek. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksibu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek jest prawie nie wydalany (klirens dializy – około 50 ml/min).

<Dzieci. Farmakokinetyka etorykoksibu u dzieci (do 12 roku życia) nie była badana.

W trakcie badań farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonych z udziałem nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przyznawano etorykoksib w dawce 60 mg 1 raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przyznawano lek w dawce 90 mg 1 raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksib w dawce 90 mg 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksibu dzieciom nie zostały ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, a także bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Lek Etora jest przeciwwskazany:

• w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• przy aktywnym wrzodzie żołądka lub dwunastnicy lub aktywnym krwawieniu z przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub leków przeciwbólowych niesteroidowych (LZP), w tym inhibitorów COX-2, występowały napady duszności oskrzelowej, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• w okresie ciąży i karmienia piersią;
• przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby (albumina surowicy < 25 g/l lub ≥10 punktów według skali Childa-Pugha);
• gdy wyliczona klirens kreatyniny nerek jest < 30 ml/min;
• u dzieci poniżej 16. roku życia;
• przy chorobach zapalnych jelit;
• przy niewydolności serca (NYHA II–IV);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale wyższe niż 140/90 mm Hg i nie są wystarczająco kontrolowane;
• u pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i/lub chorobami mózgowo-naczyniowymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwwątrobowe doustne. U pacjentów ze stanem ustabilizowanym przy stałym stosowaniu warfaryny, przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg na dobę wiąże się ze wzrostem o około 13% czasu protrombinowego w międzynarodowym stosunku znormalizowanym (INR). Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwwątrobowe należy często kontrolować wartość INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorykoksibu lub przy zmianie jego dawki.

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) oraz antagoniści receptora angiotensyny II. LZP mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u starszych pacjentów z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etorykoksib jednoczesnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy przepisywać ostrożnie, szczególnie u starszych pacjentów. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a także okresowo w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w stanie równowagi farmakokinetycznej przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksib można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksibu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoksibem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksibu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne, a także z innymi LZP.

Cyklosporyna i takszolimus. Choć interakcji etorykoksibu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek LZP z cyklosporyną lub takszolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksibu na farmakokinetykę innych leków

Lit. LZP osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu we krwi. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania LZP.

Metylotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etorykoksibu w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów przyjmujących raz w tygodniu metylotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorykoksib w dawce 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metylotreksatu we krwi ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metylotreksatu we krwi ani na jego klirens nerkowy, natomiast w innym badaniu przy dawce 120 mg stężenie metylotreksatu we krwi wzrastało o 28%, a klirens nerkowy metylotreksatu obniżał się o 13%. Przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu i metylotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metylotreksatu.

Antykoncepcja doustna. Etorykoksib w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 µg etynylêstradiolu i 0,5–1 mg norêtryndronu przez 21 dni powodował wzrost wskaźnika AUC0-24h w stanie równowagi dla etynylêstradiolu o 37%. Etorykoksib w dawce 120 mg przy jednoczesnym stosowaniu z powyższymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub z opóźnieniem 12 godzin zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0-24h etynylêstradiolu o 50–60%. Należy wziąć pod uwagę takie zwiększenie stężenia etynylêstradiolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnej zawartości etynylêstradiolu, który będzie stosowany jednoczesnie z etorykoksibem. Zwiększenie ekspozycji na etynylêstradiol może nasilać częstość występowania działań niepożądanych związanych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (THZ). Stosowanie 120 mg etorykoksibu z lekami hormonalnymi zastępczymi zawierającymi sprzężone estrogeny (0,625 mg Premarynu™) przez 28 dni zwiększa średni wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi dla niesprzężonego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-êstradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoksibu zalecanych do długotrwałego stosowania (30 mg, 60 mg i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze zwiększeniem dawki z 0,625 do 1,25 mg przy monoterapii lekiem Premaryn™ wpływ etorykoksibu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0-24h) składników estrogenowych leku Premaryn™ był mniejszy niż o połowę. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek leku Premaryn™ z etorykoksibem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę takie zwiększenie stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksibem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizona/prednizolon. W badaniach interakcji etorykoksib nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizony/prednizolonu.

Dygoxyna. Przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi ani na wydalanie dygoxyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax dygoxyny (około 33%). Takie zwiększenie zazwyczaj nie jest istotne u większości pacjentów. Jednak należy obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem toksycznego działania dygoxyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksibu i dygoxyny.

Wpływ etorykoksibu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etorykoksib jest inhibitorem aktywności ludzkich sulfotransferaz, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylêstradiolu w surowicy krwi. Ponieważ dotąd dane dotyczące wpływu licznych sulfotransferaz są ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są wciąż badane, należy ostrożnie przepisywać etorykoksib jednoczesnie z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydydyna).

Wpływ etorykoksibu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie spodziewa się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etorykoksibu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, ustaloną za pomocą testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksibu

Główna droga metabolizmu etorykoksibu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorykoksibu, ale ich udział ilościowy nie był badany in vivo.

Ketonokonazol. Ketonokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Stosowanie ketonokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni przez zdrowych ochotników nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksibu w dawce pojedynczej 60 mg (zwiększenie AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego zastosowania (silne inhibitory CYP3A4) z etorykoksibem powodowało niewielkie zwiększenie ekspozycji na etorykoksib, które jednak nie było uznawane za klinicznie istotne na podstawie opublikowanych danych.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie etorykoksibu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etorykoksibu we krwi o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksibem. Choć takie dane mogą sugerować konieczność zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorykoksibu w dawkach przekraczających te wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etorykoksibu w takich dawkach.

Antacidy. Preparaty antykwasowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksibu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wpływ na przewód pokarmowy

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów przyjmujących etorikoksib.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ) należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; w szczególności osobom starszym, pacjentom stosującym jednocześnie inny NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, a także pacjentom z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia żołądka i dwunastnicy lub krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie żołądka i dwunastnicy lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorikoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w małych dawkach). W długotrwałych badaniach klinicznych nie zaobserwowano wyraźnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa stosowania selektywnego inhibitora COX-2 + kwas acetylosalicylowy w porównaniu do NLPZ + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może wiązać się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (w szczególności zawału mięśnia serca i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi NLPZ. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu stosowania etorikoksibu, lek należy stosować przez jak najkrótszy możliwy okres i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy regularnie oceniać potrzebę łagodzenia objawów bólu i odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Etorikoksib należy przepisywać pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie papierosów) wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowości sercowo-naczyniowej, ponieważ nie wykazują działania przeciwzakrzepowego. Dlatego nie należy odstawiać leków przeciwzakrzepowych.

Wpływ na nerki

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. W związku z tym w stanach towarzyszących zaburzeniom przepływu krwi przez nerki, stosowanie etorikoksibu może prowadzić do osłabienia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko takiej reakcji występuje u pacjentów z już istniejącymi wyraźnymi zaburzeniami funkcji nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U takich pacjentów należy monitorować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów przyjmujących etorikoksib. Wszystkie NLPZ, w tym etorikoksib, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące zależności dawka-reakcja znajdują się w sekcji „Właściwości farmakodynamiczne”. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory serca lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także pacjentom z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku klinicznych objawów pogorszenia stanu takich pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorikoksibu.

Etorikoksib, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe przypadki nadciśnienia tętniczego w porównaniu z niektórymi innymi NLPZ i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego ciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia etorikoksibem oraz szczególnie uważnie monitorować ciśnienie tętnicze podczas leczenia. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. W przypadku istotnego wzrostu ciśnienia tętniczego należy rozważyć możliwość zastosowania leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę

Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub aspартaninotransaminazy (AST) (około 3 lub więcej razy w porównaniu z górną granicą normy (GGN)) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i przyjmujących etorikoksib w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg dziennie przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych zmian wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższych niż GGN) należy odstawić etorikoksib.

Ogólne wskazówki

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpią zaburzenia funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość odstawienia etorikoksibu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorikoksibu u pacjentów starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorikoksibem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorikoksibu.

Podczas postmarketingowego nadzoru bardzo rzadko zgłaszano powstawanie ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym dermatozy egfoliatywne, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy, przy stosowaniu NLPZ i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji występuje u pacjentów na początku terapii, a początek ich występowania w większości przypadków przypada na pierwszy miesiąc leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) obserwowano u pacjentów przyjmujących etorikoksib. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorikoksib należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Podczas stosowania etorikoksibu mogą być maskowane objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy jednoczesne przepisywać etorikoksib i warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe.

Stosowanie etorikoksibu, podobnie jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorikoksibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorikoksibu w trzecim trymestrze ciąży, podobnie jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek płodu prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u ciężarnych kobiet przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia NLPZ; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorikoksibu jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorikoksib należy odstawić.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etorikoksib przenika do mleka matki. U szczurów etorikoksib wydzielany jest z mlekiem matki. Kobiety stosujące etorikoksib nie powinny karmić piersią.

Fertylność

Stosowanie etorikoksibu, podobnie jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorikoksibu występuje zawroty głowy, uczucie wiru lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Etora stosuje się doustnie. Preparat można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Działanie leku występuje szybciej po przyjęciu przed posiłkiem. Należy to uwzględniać, gdy konieczne jest szybkie złagodzenie objawów.

Ze względu na zwiększony ryzyko zaburzeń układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania etorykoksibu, które rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i czasu ekspozycji, należy stosować najkrótsze możliwe cykle leczenia przy użyciu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo ponownie oceniać potrzebę łagodzenia objawów oraz odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Osteoartroza

Zalecana dawka wynosi 30 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie może poprawić skuteczność. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 raz dziennie. W przypadku braku poprawy działania należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorykoksib stosuje się wyłącznie w okresie ostrego stanu objawowego.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 raz dziennie. W trakcie badań klinicznych ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorykoksib stosowano przez 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych

Zalecana dawka to 90 mg 1 raz dziennie przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane. Dlatego:

• dawka w osteoartrozie nie powinna przekraczać 60 mg dziennie;
• dawka w reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg dziennie;
• dawka w ostrym podagrzu nie powinna przekraczać 120 mg dziennie przez maksymalny okres leczenia 8 dni;
• dawka w ostrym bólu po zabiegu stomatologicznym nie powinna przekraczać 90 mg dziennie przez maksymalny 3-dniowy okres.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Jak w przypadku stosowania innych leków, preparat należy przepisywać z ostrożnością pacjentom w podeszłym wieku.

Zaburzenia funkcji wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 raz dziennie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) niezależnie od wskazania dawka nie powinna przekraczać 30 mg 1 raz dziennie.

Doświadczenie kliniczne stosowania jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa–Pugha), dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z klirem kreatyniny ≥30 ml/min. Stosowanie etorykoksibu u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci

Etorykoksib jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16. roku życia.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych jednorazowe podanie etorykoksibu w dawce do 500 mg lub wielokrotne podanie do 150 mg dziennie przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania etorykoksibu, choć w większości przypadków nie raportowano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksibu (takie jak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe działania wspomagające, np. usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby – leczenie wspierające.

Etorykoksib nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.

Efekty uboczne.

Bezpieczeństwo stosowania etorikoksibu oceniano w trakcie badań klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartrezytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów krzyżowych (około 600 pacjentów z osteoartrezytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez okres co najmniej 1 roku).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zdarzeń był podobny u pacjentów z osteoartrezytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorikoksyb przez okres co najmniej 1 roku.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorikoksyb podawano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zdarzeń w tym badaniu był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrezytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych z trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17412 pacjentów z osteoartrezytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało etorikoksyb (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez okres około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem pourazowym po zabiegach stomatologicznych, operacjach ginekologiczno-abdominalnych, w tym 1222 pacjentów stosujących etorikoksyb (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zdarzeń był ogólnie podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrezytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów i przewlekłym bólem w dolnej części pleców.

O poniżej wymienionych efektach ubocznych zgłaszano częściej podczas stosowania leku niż placebo w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartrezytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części pleców lub zesztywniającym zapaleniem stawów krzyżowych, którzy stosowali etorikoksyb w dawkach 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia po wprowadzeniu na rynek).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego pojedynczego objawu niepożądanego według częstości w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana w trakcie obserwacji pozarejestrowej. Częstość ustalono według maksymalnej częstości zaobserwowanej w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu (SmPC) (2. przeglądną, wrzesień 2009 r.) na podstawie obliczonego górnego limitu 95 % przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących lek Etora w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n=15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwości oraz nieokreślona alergia.

§ Zgodnie z wynikami analizy długotrwałych, kontrolowanych badań klinicznych z porównaniem placebo i aktywnego leku, selektywne inhibitory COX-2 wiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, aby wzrost absolutnego ryzyka wystąpienia takich zjawisk przekraczał 1 % rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (LZPZ) zgłaszano następujące poważne reakcje niepożądane: nefrotoksyczność, w tym nefryt śródmiąższowy i zespół nerczycowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksibu.

Raportowanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Istotne jest raportowanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na dalsze monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blisterze. Po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

Strefa Przemysłowa Larissa, Skrzynka pocztowa 3012, Larissa, 41 500, Grecja