Espero

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ESPERO (ESPIRO)

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 25 lub 50 mg eplerenonu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropylometyloceluloza 15 cP, stearyna sodu laurylosiarczan, sodowa sol kroskarboksymetylocelulozy, stearyna magnezu;

powłoka: barwnik Opadry II żółty 33G32578 [hydroksypropylometyloceluloza 6 cP (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), laktoza jednowodna, makrogol 3350, triacetyna, tlenek żelaza żółty (E 172)].

Postać leku. Tabletka powlekana powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

25 mg: tabletki powlekane powłoką filmową, żółte, okrągłe, dwuwypukłe;

50 mg: tabletki powlekane powłoką filmową, żółte, okrągłe, dwuwypukłe, z ryflowaną linią podziału z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Moczopochłonne oszczędzające potas. Antagoniści aldosteronu.

Kod ATC C03D A04.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania. Espero wykazuje względną selektywność wiązania się z ludzkimi receptorami mineralokortykoidowymi w porównaniu z receptorami glukokortykoidowymi, progesteronowymi i androgenowymi. Espero przeciwdziała wiązaniu się aldosteronu z receptorami – ważnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, który bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego i jest zaangażowany w patofizjologiczne mechanizmy rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Właściwości farmakodynamiczne. Espero powoduje trwałe podwyższenie stężenia reniny w osoczu i stężenia aldosteronu w surowicy krwi, co odpowiada hamowaniu negatywnej sprzężonej z aldosteronem regulacji wydzielania reniny. Jednakże podwyższenie aktywności reniny w osoczu i stężenia aldosteronu we krwi nie prowadzi do osłabienia działania espero.

W badaniach zakresu dawek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association – NYHA) dodanie espero do standardowego leczenia powodowało oczekiwane, zależne od dawki, zwiększenie stężenia aldosteronu. Podobnie, w badaniu nefrologiczno-kardiologicznym EPHESUS (badanie skuteczności i śmiertelności przy stosowaniu espero u pacjentów po ostrym zawałcie mięśnia sercowego, powikłanym dysfunkcją lewej komory i niewydolnością serca) leczenie espero prowadziło do istotnego wzrostu stężenia aldosteronu. Uzyskane wyniki potwierdzają blokadę receptorów mineralokortykoidowych w tej populacji.

Działanie espero oceniano w badaniu EPHESUS. Było to trójletnie, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie, w którym wzięło udział 6632 pacjentów po ostrym zawałcie mięśnia sercowego, z dysfunkcją lewej komory (ocenioną jako frakcja wyrzutu lewej komory ≤ 40 %) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca. Pacjenci otrzymywali espero lub placebo w dawce początkowej 25 mg raz dziennie, dodatkowo do standardowego leczenia, 3–14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego (mediana wynosiła 7 dni). Dawkę następnie stopniowo (w ciągu 4 tygodni) zwiększano do docelowej dawki 50 mg raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy krwi było niższe niż 5 mmol/l. W trakcie badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, w tym kwas acetylosalicylowy (92 %), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) (90 %), blokery β (83 %), nitraty (72 %), diuretyki pętlowe (66 %) lub inhibitory HMG-CoA reduktazy (60 %).

Pierwotnymi punktami końcowymi w badaniu EPHESUS były całkowita śmiertelność oraz złożony punkt końcowy (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). Zmarło 14,4 % pacjentów w grupie espero i 16,7 % w grupie placebo (z przyczyn niezależnych), a 26,7 % pacjentów w grupie espero i 30 % w grupie placebo osiągnęło kryteria złożonego punktu końcowego (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). W związku z tym, w badaniu EPHESUS espero obniżyło ryzyko śmiertelności z dowolnej przyczyny o 15 % (względne ryzyko (WR) 0,85; 95 % przedział ufności (PU) 0,75–0,96; p = 0,008) w porównaniu z placebo, głównie poprzez zmniejszenie śmiertelności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu espero było obniżone o 13 % (WR 0,87; 95 % PU 0,79–0,95, p = 0,002). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 2,3 % dla punktu końcowego całkowitej śmiertelności oraz 3,3 % dla punktu końcowego śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność kliniczną espero wykazano przede wszystkim u pacjentów w wieku do 75 lat. Korzyści z leczenia pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie zostały wystarczająco przebadane. Poprawę lub stabilizację klasyfikacji funkcjonalnej według NYHA obserwowano u istotnie większej frakcji pacjentów leczonych espero w porównaniu z grupą placebo. Częstość występowania hiperkaliemii wynosiła 3,4 % w grupie espero i 2 % w grupie placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wynosiła 0,5 % w grupie espero i 1,5 % w grupie placebo (p < 0,001).

W badaniu 147 zdrowych ochotników w celu wykrycia zmian na EKG w trakcie badań farmakokinetycznych nie stwierdzono trwałego wpływu espero na częstość skurczów serca, czas trwania zespołu QRS ani odcinków PR i QT.

W badaniu EMPHASIS-HF (badanie częstości hospitalizacji i śmiertelności przy stosowaniu espero u pacjentów z niewydolnością serca i objawami lekkiego stopnia) oceniano skuteczność espero dodanego do standardowego leczenia w odniesieniu do wyników klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca o charakterze skurczowym i objawami lekkiego stopnia (klasa funkcjonalna II według klasyfikacji NYHA).

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku powyżej 55 lat, u których frakcja wyrzutu lewej komory wynosiła ≤ 30 % lub ≤ 35 % przy czasie QRS > 130 milisekund oraz którzy w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie byli hospitalizowani z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub u których stężenie peptydu natriuretycznego typu B w osoczu wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-terminalnego fragmentu peptydu natriuretycznego typu B w osoczu wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowa dawka espero wynosiła 25 mg raz dziennie. Po 4 tygodniach dawkę zwiększono do 50 mg raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy krwi nie przekroczyło 5 mmol/l. Alternatywnie, jeśli przewidywana szybkość filtracji kłębuszkowej wynosiła 30–49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka espero wynosiła 25 mg co drugi dzień, a następnie była zwiększana do 25 mg raz dziennie.

Razem zrandomizowano 2737 pacjentów, którym przydzielono espero lub placebo na tle leczenia podstawowego: leki moczopędne (85 %), inhibitory ACE (78 %), blokery receptorów angiotensyny II typu II (19 %), blokery β (87 %), leki antytrombotyczne (88 %), środki obniżające poziom lipidów (63 %) oraz glikozydy naswarzenia (27 %). Średnia wartość frakcji wyrzutu lewej komory wynosiła ~26 %, a średnia długość zespołu QRS wynosiła ~122 ms. Większość pacjentów (83,4 %) była hospitalizowana w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, z czego około połowa z powodu niewydolności serca. Około 20 % pacjentów miała wszczepione defibrylatory lub była leczona terapią resynchronizującą serca.

Pierwotny punkt końcowy (śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wystąpił u 249 pacjentów (18,3 %) w grupie espero i u 356 pacjentów (25,9 %) w grupie placebo (WR 0,63; 95 % PU 0,54–0,74, p < 0,001). Wpływ espero na wyniki pierwotnego punktu końcowego był stabilny we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach.

Wtórny punkt końcowy (całkowita śmiertelność) wystąpił u 171 pacjentów (12,5 %) w grupie espero i u 213 pacjentów (15,5 %) w grupie placebo (WR 0,76; 95 % PU 0,62–0,93, p = 0,008). Śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego odnotowano u 147 pacjentów (10,8 %) w grupie espero i u 185 pacjentów (13,5 %) w grupie placebo (WR 0,76; 95 % PU 0,61–0,93, p = 0,01).

W trakcie badania hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy krwi > 5,5 mmol/l) występowała u 158 pacjentów (11,8 %) w grupie espero i u 96 pacjentów (7,2 %) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy krwi < 4 mmol/l) występowała w grupie espero z istotnie niższą częstością niż w grupie placebo (38,9 % w grupie espero i 48,4 % w grupie placebo, p < 0,0001).

Dzieci. Stosowanie espero u dzieci z niewydolnością serca nie zostało zbadane.

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci z nadciśnieniem (w wieku 4–16 lat, n = 304) zastosowanie espero w dawkach 25–100 mg na dobę, które powodowało ekspozycję podobną do tej u dorosłych, nie wykazało skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego. W tym badaniu oraz w jednorocznym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 149 dzieci w wieku 5–17 lat profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. Stosowanie espero dzieciom poniżej 4. roku życia z nadciśnieniem nie zostało zbadane, ponieważ badania u starszych dzieci wykazały brak skuteczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie przeprowadzono badań długotrwałego wpływu na stan hormonalny dzieci.

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Biodostępność absolutna espero po podaniu dawki 100 mg doustnie wynosi 69 %.

Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest po około 1,5–2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–100 mg i mniej niż proporcjonalnie przy dawkach powyżej 100 mg. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku.

Rozkład. Espero wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 50 %, głównie z α-1-kwasowymi glikoproteinami. Wyglądalny objętość rozkładu espero w stanie równowagi wynosi 42–90 l. Espero nie wiąże się z erytrocytami.

Biotransformacja. Metabolizm espero odbywa się głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A4. W osoczu krwi człowieka nie wykryto żadnych aktywnych metabolitów espero.

Eliminacja. Mniej niż 5 % dawki espero wydalane jest z moczem i kałem w niezmienionej formie. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki radioaktywnie znakowanego leku około 32 % dawki wydano z kałem i około 67 % wydano z moczem. Okres półtrwania espero wynosi około 3–6 godzin. Wyglądalny klirens osoczowy wynosi około 10 l/h.

Stosowanie w populacjach specyficznych

Wiek, płeć i rasa. Badania farmakokinetyki espero po dawce 100 mg raz dziennie przeprowadzono u następujących grup pacjentów: starszych (powyżej 65 roku życia), mężczyzn, kobiet oraz osób nieczarnoskórych. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce espero w zależności od płci. U pacjentów starszych w stanie równowagi zaobserwowano wzrost Cmax (o 22 %) i AUC (o 45 %) w porównaniu z młodszy pacjentami (18–45 lat). U pacjentów nieczarnoskórych w stanie równowagi Cmax była niższa o 19 %, a AUC niższa o 26 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego opartego na stężeniach espero w dwóch badaniach z udziałem 51 pacjentów w wieku 4–16 lat stwierdzono, że masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na objętość rozkładu espero, ale nie na jego eliminację. Przewiduje się, że objętość rozkładu espero i stężenie szczytowe u dzieci o większej masie ciała będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych o podobnej masie ciała. U pacjentów o masie ciała 45 kg objętość rozkładu jest o około 40 % niższa, a przewiduje się, że stężenie szczytowe będzie wyższe niż zwykle obserwowane u dorosłych. Dzieciom podawano początkową dawkę espero 25 mg raz dziennie; po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 25 mg dwa razy dziennie, a w razie potrzeby do 50 mg dwa razy dziennie. Przy stosowaniu takich dawek najwyższe stężenia espero u dzieci nie były istotnie wyższe niż te obserwowane u dorosłych przy początkowej dawce 50 mg raz dziennie.

Niewydolność nerek. Farmakokinetykę espero oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek AUC i Cmax w stanie równowagi były podwyższone odpowiednio o 38 % i 24 % w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów poddawanych hemodializie te parametry były obniżone odpowiednio o 26 % i 3 % w porównaniu z kontrolną grupą pacjentów. Nie stwierdzono korelacji między klirensam espero z osocza a klirensam kreatyniny. Espero nie jest usuwane podczas hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niewydolność wątroby. Farmakokinetykę espero w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanymi uszkodzeniami wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugh) i porównywano wyniki z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Cmax i AUC espero w stanie równowagi były podwyższone odpowiednio o 3,6 % i 42 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponieważ nie przeprowadzono badań stosowania espero u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie espero tym pacjentom jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność serca. U pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji NYHA) przeprowadzono badania farmakokinetyki espero podawanego w dawce 50 mg. Wartości Cmax i AUC w stanie równowagi u pacjentów z niewydolnością serca były odpowiednio o 38 % i 30 % wyższe niż u zdrowych ochotników odpowiedniego wieku, płci i masy ciała. Analiza populacyjna farmakokinetyki espero przeprowadzona w podgrupie pacjentów z badania EPHESUS wskazuje, że klirens espero u pacjentów z niewydolnością serca nie różni się od klirensu tego leku u zdrowych ochotników starszego wieku.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

• Leczenie wspomagające standardową terapię z zastosowaniem β-blokerów w celu zmniejszenia ryzyka zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u stabilnych pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40 %) i objawami niewydolności serca po niedawnym zawale mięśnia sercowego.
• Leczenie wspomagające optymalną standardową terapię w celu zmniejszenia ryzyka zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA i dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 30 %) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Stężenie potasu w surowicy krwi > 5 mmol/l w momencie rozpoczęcia leczenia.
• Niewydolność nerek w stopniu ciężkim (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m²).
• Niewydolność wątroby w stopniu ciężkim (klasa C według klasyfikacji Childa-Pougha).
• Jednoczesne stosowanie moczopędnych leków zatrzymujących potas lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie eplerenonu w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Leki moczopędne zatrzymujące potas i suplementy potasu. Eplerenonu nie należy stosować pacjentom przyjmującym inne leki moczopędne zatrzymujące potas oraz suplementy potasu z powodu zwiększonego ryzyka hiperkaliemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki moczopędne zatrzymujące potas mogą również nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych środków moczopędnych.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny. Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptorów angiotensyny może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi i funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, np. u osób starszych. Eplerenonu nie należy stosować jednoczesne w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Lity. Nie przeprowadzono badań interakcji eplerenonu z litem. Jednakże u pacjentów przyjmujących lity jednocześnie z inhibitorami ACE i lekami moczopędnymi opisano przypadki toksycznego działania litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i leków litu. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy monitorować stężenie litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Cyklosporyna, tarkolimus. Cyklosporyna i tarkolimus mogą powodować zaburzenia funkcji nerek i zwiększać ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu z cyklosporyną lub tarkolimusem. W przypadku konieczności podania cyklosporyny lub tarkolimusu w trakcie leczenia eplerenonem zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne. Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grupy ryzyka (osoby starsze, osoby odwodnione, osoby przyjmujące moczopędne, osoby z zaburzeniami funkcji nerek) z powodu zmniejszenia filtracji kłębuszkowej (hamowanie działających rozszerzająco na naczynia prostaglandyn przez leki niesteroidowe przeciwzapalne). Ten wpływ jest zazwyczaj odwracalny. Ponadto możliwe jest zmniejszenie efektu antyhipertensyjnego. Należy odpowiednio nawodnić pacjenta i monitorować funkcję nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas terapii skojarzonej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Trimetoprym. Jednoczesne stosowanie trimetoprymu i eplerenonu zwiększa ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi i funkcję nerek, szczególnie u pacjentów starszych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Blokery α1 (np. prazozyna, alfuzozyna). W połączeniu blokerów α1 i eplerenonu istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i/lub rozwoju hipotensji ortostatycznej. W trakcie jednoczesnego stosowania blokerów α1 należy monitorować stan kliniczny pacjentów pod kątem hipotensji ortostatycznej.

Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, neuroleptyki, amifostyna, baklofen. Jednoczesne stosowanie tych leków z eplerenonem może nasilać działanie hipotensyjne i zwiększać ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej.

Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd. Jednoczesne stosowanie tych leków z eplerenonem może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego w wyniku zatrzymania płynu i sodu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem białka P-glikoproteiny.

Dygoxyna. Stężenie ogólnoustrojowe (AUC) dygoxyny przy jednoczesnym stosowaniu z eplerenonem wzrasta o 16 % (90 % przedział ufności 4–30 %). Należy ostrożnie przepisywać dygoxynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Warfaryna. Nie opisano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Należy ostrożnie przepisywać warfarynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Substraty CYP3A4. Wyniki badań farmakokinetycznych z substancjami substratowymi CYP3A4 (czyli midazolamem i cyzaprydem) nie wykazały objawów wyraźnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z eplerenonem.

Inhibitory CYP3A4.

• Silne inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie eplerenonu z lekami hamującymi aktywność enzymu CYP3A4 może prowadzić do rozwoju wyraźnych interakcji farmakokinetycznych. Pod wpływem silnego inhibitora CYP3A4 (ketoconazol 200 mg 2 razy dziennie) AUC eplerenonu zwiększała się o 441 % (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 (ketoconazolu, itrakonazolu, rytonawiru, nelfinawiru, klaritromycyny, telitromycyny i nefazodonu) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Słabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4. Stosowanie w połączeniu z erytromycyną, sakwinawirem, amiodaronem, dyltiazemem, werapamilem lub flukenazolem prowadziło do wyraźnych interakcji farmakokinetycznych ze wzrostem poziomów AUC o 98–187 %. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 dawka eplerenonu nie powinna przekraczać 25 mg na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie eplerenonu z naparstnicą (silny induktor CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC eplerenonu o 30 %. Stosowanie silniejszych induktorów CYP3A4 (np. ryfampycyna) może prowadzić do bardziej wyraźnego zmniejszenia AUC eplerenonu. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (ryfampycyna, karbamazepina, fenytoina, fenylobarbital, naparstnica) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antacidy. Z uwagi na wyniki klinicznego badania farmakokinetycznego nie przewiduje się wyraźnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków przeciwwskazowych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hipokaliemia. Ze względu na mechanizm działania eplerenonu w trakcie leczenia możliwy jest rozwój hiperkaliemii. U wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz przy zmianie dawki leku należy kontrolować stężenie potasu w surowicy. Następnie zaleca się okresową kontrolę, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii (takich jak osoby starsze, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz z cukrzycą). Nie zaleca się stosowania suplementów potasu w trakcie leczenia eplerenonem ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Wykazano, że obniżenie dawki eplerenonu prowadzi do obniżenia stężenia potasu w surowicy. W jednym z badań wykazano, że dodatkowe stosowanie hydrochlorotiazydu w trakcie leczenia eplerenonem kompensowało wzrost stężenia potasu w surowicy.

Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibytorem ACE i/lub blokerem receptora angiotensyny zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie w potrójnej kombinacji z inhibytorem ACE i blokerem receptora angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (w tym z cukrzycową mikroalbuminurią) należy regularnie kontrolować poziom potasu. Obniżenie funkcji nerek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii. Choć wyniki badania EPHESUS przeprowadzonego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, w tej grupie pacjentów obserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii. Dlatego leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

Naruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie obserwowano wzrostu stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l. Pacjenci ci powinni być kontrolowani pod kątem poziomu elektrolitów. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, dlatego eplerenon jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”).

Induktory CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eplerenonu z silnymi induktorami CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie litu, cyklosporyny, tarkolimusu należy unikać w trakcie leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Plodność. Nie ma informacji dotyczących wpływu na płodność człowieka.

Składniki pomocnicze

Laktoza. Preparat zawiera monohydrat laktozy (1 tablet 25 mg – 39,51 mg, 1 tablet 50 mg – 79,02 mg), dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, wrodzony niedobór laktoazy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tablet, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eplerenonu u ciężarnych kobiet. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionu i płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Eplerenon powinien być przepisywany ciężarnym kobietom z ostrożnością.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy eplerenon przenika do mleka matki po podaniu doustnym. Jednak dane badań przedklinicznych wskazują na obecność eplerenonu i/lub jego metabolitów w mleku szczurów oraz na normalny rozwój potomstwa narażonego na działanie eplerenonu w ten sposób. Ze względu na brak danych dotyczących potencjalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę istotność leku dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Eplerenon nie powoduje senności ani zaburzeń funkcji poznawczych, jednak przy prowadzeniu pojazdów lub innych mechanizmów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w związku z leczeniem lekiem.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli

Środek leczniczy jest dostarczany w dawkach 25 mg i 50 mg w celu indywidualnego doboru dawki. Maksymalna dzienna dawka leku wynosi 50 mg na dobę.

Eplerenon można stosować niezależnie od spożycia pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawałcie mięśnia sercowego. Zalecana dawka utrzymaniowa eplerenonu wynosi 50 mg 1 razy na dobę. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg 1 razy na dobę i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg 1 razy na dobę. Należy osiągnąć ten poziom dawki w ciągu 4 tygodni, biorąc pod uwagę poziom potasu w osoczu (patrz tabela poniżej).

Leczenie eplerenonem zazwyczaj rozpoczyna się w ciągu 3–14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Pacjenci z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA. Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA należy rozpocząć od dawki 25 mg 1 razy na dobę i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg 1 razy na dobę. Należy osiągnąć ten poziom dawki w ciągu 4 tygodni, biorąc pod uwagę poziom potasu w osoczu (patrz tabela poniżej oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom, u których poziom potasu w osoczu przekracza 5 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Poziom potasu w osoczu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w pierwszym tygodniu leczenia oraz miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki. W razie potrzeby należy dalej okresowo oznaczać poziom potasu w osoczu w trakcie leczenia.

Po rozpoczęciu leczenia dawkę leku należy dostosować z uwzględnieniem stężenia potasu w osoczu, zgodnie z informacjami w poniższej tabeli.

Dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia

Po tymczasowym odstaniu eplerenonu z powodu wzrostu stężenia potasu do ≥ 6 mmol/l, ponowne włączenie leczenia jest możliwe w dawce 25 mg co drugi dzień po spadku stężenia potasu poniżej 5 mmol/l.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym nie ma potrzeby modyfikacji dawki początkowej leku. Z powodu wieku spowodowanego obniżenia funkcji nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u pacjentów w wieku podeszłym jest zwiększone. Ryzyko to może dodatkowo wzrosnąć w przypadku współistniejących chorób, które prowadzą do zwiększonej ekspozycji systemowej na lek, w szczególności przy lekkim i umiarkowanym uszkodzeniu wątroby. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek. Pacjenci z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek nie wymagają korekty dawki początkowej. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi oraz dostosowanie dawki leku zgodnie z powyższą tabelą.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg co drugi dzień, a dawkę leku należy dostosować w zależności od stężenia potasu (patrz tabela powyżej). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min i niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego. U takich pacjentów eplerenon należy stosować z ostrożnością. Nie badano stosowania dawek przekraczających 25 mg dziennie u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min.

Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Eplerenon nie jest usuwany z organizmu podczas dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki początkowej. Z powodu zwiększonego stężenia ogólnoustrojowego eplerenonu u tej grupy pacjentów, szczególnie u osób w wieku podeszłym, zaleca się częste i regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie łączone. W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. amiodaron, dyltiazem, werapamil) leczenie eplerenonem można rozpocząć od dawki początkowej 25 mg raz dziennie. Dawka leku nie powinna przekraczać 25 mg raz dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eplerenonu u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie dostępne informacje zawarte są w sekcji „Właściwości farmakodynamiczne”.

Przedawkowanie

Nie otrzymano doniesień o skutkach ubocznych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najprawdopodobniejszymi objawami przedawkowania leku u człowieka mogą być hipotensja tętnicza lub hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty z organizmu za pomocą hemodializy. Wykazano, że eplerenon skutecznie wiąże się z węglem aktywnym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie wspierające. W przypadku rozwoju hiperkaliemii zaleca się leczenie zgodne ze standardami.

Efekty uboczne

W dwóch badaniach (EPHESUS i EMPHASIS-HF) wykazano, że ogólna częstość występowania efektów ubocznych przy stosowaniu eplerenonu i placebo była taka sama.

Poniżej wymieniono efekty uboczne, w tym poważne, które mogą być związane ze stosowaniem eplerenonu, występowały częściej niż przy stosowaniu placebo lub zostały opisane podczas obserwacji pozarejestrowych.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 — < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 — < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje

Rzadko: zapalenie nerek, infekcje, zapalenie gardła.

Układ krwionośny i układ chłonny

Rzadko: eozynofilia.

Układ endokrynny

Rzadko: hipotyreozę.

Układ metaboliczny i trawienie

Często: hiperkaliemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), hipercholesterolemia.

Rzadko: hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia.

Układ psychiczny

Często: bezsenność.

Układ nerwowy

Często: omdlenia, zawroty głowy, ból głowy.

Rzadko: hipestezja.

Układ sercowo-naczyniowy

Często: niewydolność lewej komory, migotanie przedsionków.

Rzadko: tachykardia.

Układ naczyniowy

Często: hipotensja.

Rzadko: zakrzepica tętnic kończyn, hipotensja ortostatyczna.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia

Często: kaszel.

Układ pokarmowy

Często: biegunka, nudności, zaparcia, wymioty.

Rzadko: wzdęcia brzucha.

Skóra i tkanka podskórna

Często: wysypka, świąd.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, nadmierna potliwość.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łączne

Często: skurcze mięśni, ból pleców.

Rzadko: ból w układzie mięśniowo-szkieletowym.

Układ moczowy i narządy płciowe

Często: zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Wątroba i drogi żółciowe

Rzadko: zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Rzadko: ginekomastia.

Stan ogólny i zaburzenia w miejscu podania leku

Często: osłabienie.

Rzadko: niedobójstwo.

Badania laboratoryjne

Często: podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny.

Rzadko: zmniejszenie liczby receptorów czynnika wzrostu nabłonka, podwyższenie poziomu glukozy we krwi.

W badaniu EPHESUS u grupy pacjentów w wieku ≥ 75 lat odnotowano większą liczbę przypadków udarów mózgu. Jednakże nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości udarów między grupą eplerenonu (30) a grupą placebo (22). W badaniu EMPHASIS-HF liczba przypadków udarów u pacjentów w wieku ≥ 75 lat wynosiła 9 w grupie leczonych eplerenonem i 8 w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blistrze, po 1 lub 2, lub 3, lub 5, lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Po 14 tabletek w blistrze, po 2 blisterach w tekturowym pudełku.

Po 30 tabletek w blistrze, po 1 blistrze w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent

Zakład Farmaceutyczny „Polpharma” S.A., Polska /
Pharmaceutical Works „Polpharma” S.A., Poland.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański, Polska /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.