Espiron

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ESPÍRO (ESPIRO)

Composizione:

Principio attivo: ogni compressa rivestita con film contiene 25 o 50 mg di eplerenone;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilmetilcellulosa 15 cP, laurilsolfato sodico, croscarmellosio sodico, stearato di magnesio;

Rivestimento: colorante Opadry II giallo 33G32578 [idrossipropilmetilcellulosa 6 cP (E 464), biossido di titanio (E 171), lattosio monoidrato, macrogol 3350, triacetina, ossido di ferro giallo (E 172)].

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

25 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo, di forma rotonda, biconvesse;

50 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo, di forma rotonda, biconvesse, con linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone.

Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione. Espiron ha una selettività relativa per il legame ai recettori ricombinanti umani dei mineralcorticoidi rispetto ai glucocorticoidi, al progesterone e agli androgeni. Espiron impedisce il legame del recettore all'aldosterone, un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone che partecipa alla regolazione della pressione arteriosa ed è coinvolto nei meccanismi patofisiologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici. Espiron determina un aumento sostenuto dei livelli plasmatici di renina e dei livelli sierici di aldosterone, coerentemente con l'inibizione del feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tuttavia, l'aumento dell'attività della renina nel plasma e dei livelli di aldosterone nel sangue non porta a una riduzione dell'effetto di Espiron.

Negli studi sul range di dosaggio nell'insufficienza cardiaca cronica (classi II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA), l'aggiunta di Espiron alla terapia standard ha determinato un aumento atteso e dose-dipendente dei livelli di aldosterone. Analogamente, nello studio cardiologico-nefrologico sottostante EPHESUS (studio sull'efficacia e mortalità con Espiron in pazienti con infarto miocardico acuto complicato da disfunzione del ventricolo sinistro e insufficienza cardiaca), il trattamento con Espiron ha portato a un significativo aumento dei livelli di aldosterone. I risultati ottenuti confermano il blocco dei recettori dei mineralcorticoidi in questa popolazione.

L'effetto di Espiron è stato studiato nello studio EPHESUS. Si è trattato di uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 3 anni, al quale hanno partecipato 6632 soggetti con infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (valutata in base alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca. Da 3 a 14 giorni dopo l'infarto miocardico acuto (mediana di 7 giorni), i soggetti hanno ricevuto Espiron o placebo in aggiunta alla terapia standard, con una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose è stata aumentata gradualmente (entro 4 settimane) fino a raggiungere la dose target di 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. Durante lo studio, i soggetti hanno ricevuto una terapia standard che includeva acido acetilsalicilico (92%), inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (90%), beta-bloccanti (83%), nitrati (72%), diuretici dell'ansa (66%) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (60%).

I punti finali primari nello studio EPHESUS erano la mortalità totale e un punto finale combinato (esito fatale o ospedalizzazione per disturbi cardiovascolari). Il 14,4% dei soggetti nel gruppo Espiron e il 16,7% dei soggetti nel gruppo placebo sono deceduti (per qualsiasi causa), mentre il 26,7% dei soggetti nel gruppo Espiron e il 30% nel gruppo placebo hanno raggiunto i criteri del punto finale combinato (esito fatale o ospedalizzazione per disturbi cardiovascolari). Pertanto, nello studio EPHESUS, Espiron ha ridotto del 15% il rischio di esito fatale per qualsiasi causa (rischio relativo (RR) 0,85; intervallo di confidenza (IC) 95% 0,75–0,96; p = 0,008) rispetto al placebo, principalmente grazie alla riduzione della mortalità per disturbi cardiovascolari. Il rischio di esito fatale o ospedalizzazione per disturbi cardiovascolari con l'uso di Espiron è stato ridotto del 13% (RR 0,87; IC 95% 0,79–0,95, p = 0,002). La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per il punto finale della mortalità totale e del 3,3% per il punto finale di esito fatale o ospedalizzazione per disturbi cardiovascolari. L'efficacia clinica di Espiron è stata dimostrata principalmente quando il trattamento è stato somministrato a pazienti di età inferiore ai 75 anni. Il beneficio del trattamento nei soggetti di età superiore ai 75 anni non è stato adeguatamente studiato. Un miglioramento o stabilizzazione dei parametri della classificazione funzionale NYHA è stata osservata in una percentuale statisticamente significativa maggiore di soggetti trattati con Espiron rispetto ai pazienti del gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo Espiron e del 2% nel gruppo placebo (p < 0,001). L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo Espiron e dell'1,5% nel gruppo placebo (p < 0,001).

Durante un esame di 147 volontari sani per rilevare eventuali modifiche nell'ECG durante studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto di Espiron sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (studio sulla frequenza di ospedalizzazione e mortalità con Espiron in pazienti con insufficienza cardiaca e sintomi di lieve entità) è stata studiata l'efficacia dell'aggiunta di Espiron alla terapia standard sui risultati clinici dei soggetti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi di lieve entità (classe funzionale II secondo la classificazione NYHA).

Hanno partecipato allo studio soggetti di età superiore ai 55 anni, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30% o ≤ 35% se la durata del QRS era superiore a 130 millisecondi, e che nei 6 mesi precedenti lo studio erano stati ospedalizzati per disturbi cardiovascolari oppure avevano livelli plasmatici di peptide natriuretico di tipo B di almeno 250 pg/ml o livelli plasmatici del precursore N-terminale del peptide natriuretico di tipo B di almeno 500 pg/ml negli uomini (750 pg/ml nelle donne). La dose iniziale di Espiron era di 25 mg una volta al giorno. Dopo 4 settimane, la dose è stata aumentata a 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero non superasse 5 mmol/l. In alternativa, se la velocità stimata di filtrazione glomerulare era di 30–49 ml/min/1,73 m², la dose iniziale di Espiron era di 25 mg ogni 2 giorni, aumentata successivamente a 25 mg una volta al giorno.

In totale, 2737 soggetti sono stati randomizzati (in doppio cieco) e hanno ricevuto Espiron o placebo in aggiunta a un trattamento di base con diuretici (85%), inibitori dell'ACE (78%), bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (19%), beta-bloccanti (87%), agenti antitrombotici (88%), farmaci ipolipemizzanti (63%) e glicosidi digitalici (27%). Il livello medio della frazione di eiezione del ventricolo sinistro era di circa il 26%, e la durata media del complesso QRS era di circa 122 ms. La maggior parte dei soggetti (83,4%) era stata ospedalizzata nei 6 mesi precedenti la randomizzazione per disturbi cardiovascolari, e circa la metà di questi soggetti per insufficienza cardiaca. Circa il 20% dei soggetti aveva un defibrillatore impiantabile o era in terapia di resincronizzazione cardiaca.

Il punto finale primario (esito fatale per disturbi cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 soggetti (18,3%) del gruppo Espiron e in 356 soggetti (25,9%) del gruppo placebo (RR 0,63; IC 95% 0,54–0,74, p < 0,001). L'effetto di Espiron sui risultati del punto finale primario è stato costante in tutti i sottogruppi predefiniti.

Il punto finale secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) del gruppo Espiron e in 213 soggetti (15,5%) del gruppo placebo (RR 0,76; IC 95% 0,62–0,93, p = 0,008). L'esito fatale per disturbi cardiovascolari è stato registrato in 147 soggetti (10,8%) del gruppo Espiron e in 185 soggetti (13,5%) del gruppo placebo (RR 0,76; IC 95% 0,61–0,93, p = 0,01).

Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio nel siero > 5,5 mmol/l) si è verificata in 158 soggetti (11,8%) del gruppo Espiron e in 96 soggetti (7,2%) del gruppo placebo (p < 0,001). L'ipokaliemia (livello di potassio nel siero < 4 mmol/l) si è verificata nel gruppo Espiron con una frequenza statisticamente significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo Espiron e 48,4% nel gruppo placebo, p < 0,0001).

Popolazione pediatrica. L'uso di Espiron nei bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane con bambini ipertesi (età 4–16 anni, n = 304), l'uso di Espiron in dosi da 25 a 100 mg al giorno, che ha determinato un'esposizione simile a quella negli adulti, non ha dimostrato un'efficace riduzione della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio sulla sicurezza della durata di 1 anno con 149 bambini di età compresa tra 5 e 17 anni, il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di Espiron nei bambini di età inferiore ai 4 anni con ipertensione non è stato studiato, poiché gli studi con bambini più grandi hanno dimostrato l'assenza di efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono stati condotti studi sull'eventuale (lungo termine) impatto sullo stato ormonale dei bambini.

Farmacocinetica

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta di Espiron dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg è del 69%.

La concentrazione massima del farmaco nel plasma viene raggiunta circa 1,5–2 ore dopo la somministrazione. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) variano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo da 10 a 100 mg e meno che proporzionalmente con dosi superiori a 100 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento del farmaco.

Distribuzione. Espiron si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% e principalmente alle glicoproteine acide α-1. Il volume di distribuzione apparente di Espiron allo stato stazionario è di 42–90 l. Espiron non si lega ai globuli rossi.

Biotrasformazione. Il metabolismo di Espiron avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Nel plasma umano non sono stati rilevati metaboliti attivi di Espiron.

Eliminazione. Meno del 5% della dose di Espiron viene eliminato nelle urine e nelle feci come farmaco inalterato. Dopo somministrazione orale di una dose singola di farmaco marcati radioattivamente, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% è stato escreto nelle urine. L'emivita di eliminazione di Espiron è di circa 3–6 ore. Il clearance plasmatico apparente è di circa 10 l/ora.

Uso in popolazioni specifiche

Età, sesso e razza. Sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di Espiron con una dose da 100 mg una volta al giorno in categorie di soggetti come pazienti anziani (età ≥ 65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di Espiron in base al sesso. Nei soggetti anziani allo stato stazionario si è osservato un aumento dei livelli di Cmax (22%) e AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18–45 anni). Nei soggetti di razza non nera allo stato stazionario, la Cmax era inferiore del 19% e l'AUC del 26% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica. Mediante un modello farmacocinetico di popolazione basato sulle concentrazioni di Espiron in 2 studi con 51 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, si è stabilito che il peso corporeo del paziente ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione di Espiron, ma non sull'eliminazione. Si prevede che il volume di distribuzione di Espiron e la concentrazione di picco nei bambini con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso corporeo simile. Nei pazienti con un peso corporeo di 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore e si prevede che la concentrazione di picco sarà più alta rispetto a quella osservata negli adulti. Ai bambini è stata somministrata una dose iniziale di Espiron di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di Espiron nei bambini non sono state significativamente più elevate rispetto a quelle osservate negli adulti con una dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale. La farmacocinetica di Espiron è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzione renale e in pazienti in emodialisi. Nei pazienti con insufficienza renale grave, l'AUC e la Cmax allo stato stazionario sono aumentate rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti in emodialisi, questi parametri sono risultati ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna correlazione tra il clearance di Espiron dal plasma e il clearance della creatinina. Espiron non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. La farmacocinetica di Espiron in dose da 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e i risultati sono stati confrontati con quelli ottenuti in pazienti senza alterazione della funzione epatica. La Cmax e l'AUC di Espiron allo stato stazionario sono aumentate rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di Espiron nel trattamento di pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica, la somministrazione di Espiron a questi pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza cardiaca. Nei pazienti con insufficienza cardiaca (classi II–IV secondo la classificazione NYHA) è stato condotto uno studio sulla farmacocinetica di Espiron somministrato in dose da 50 mg. I valori di Cmax e AUC allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza cardiaca erano rispettivamente del 38% e del 30% superiori rispetto a quelli nei volontari sani di età, sesso e peso corporeo corrispondenti. Un'analisi di popolazione della farmacocinetica di Espiron, condotta in un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS, indica che il clearance di Espiron nei pazienti con insufficienza cardiaca non differisce dal clearance del farmaco in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Terapia aggiuntiva al trattamento standard con beta-bloccanti per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a malattie cardiovascolari, in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40 %) e segni clinici di scompenso cardiaco dopo infarto miocardico recente.
• Terapia aggiuntiva al trattamento ottimale standard per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a malattie cardiovascolari, in adulti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30 %) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Livello di potassio nel siero > 5 mmol/l al momento dell’inizio del trattamento.
• Insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²).
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Associazione contemporanea con diuretici risparmiatori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
• Associazione contemporanea di eplerenone in triplice combinazione con un inibitore dell’ACE e un bloccante dei recettori dell’angiotensina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio. L’eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che ricevono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio, a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia (vedi sezione «Controindicazioni»). I diuretici risparmiatori di potassio possono inoltre potenziare l’effetto degli agenti ipotensivi e di altri diuretici.

Inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’associazione di eplerenone con un inibitore dell’ACE e/o un bloccante dei recettori dell’angiotensina può aumentare il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di alterazione della funzione renale, come gli anziani. L’eplerenone non deve essere utilizzato in associazione contemporanea in triplice combinazione con un inibitore dell’ACE e un bloccante dei recettori dell’angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Litio. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, sono stati riportati casi di tossicità da litio in pazienti che assumevano litio contemporaneamente a inibitori dell’ACE e diuretici (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Si deve evitare l’associazione contemporanea di eplerenone e farmaci a base di litio. Se non è possibile evitare questa combinazione, è necessario monitorare i livelli plasmatici di litio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina, tacrolimus. Ciclosporina e tacrolimus possono causare alterazioni della funzione renale e aumentare il rischio di iperkaliemia. Si deve evitare l’associazione contemporanea di eplerenone con ciclosporina o tacrolimus. Se necessario prescrivere ciclosporina o tacrolimus durante il trattamento con eplerenone, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci antinfiammatori non steroidei. L’insufficienza renale acuta può verificarsi in pazienti a rischio (anziani, disidratati, in trattamento con diuretici, con compromissione della funzione renale) a causa della riduzione della filtrazione glomerulare (inibizione dei prostaglandini vasodilatatori da parte degli antinfiammatori non steroidei). Questo effetto è generalmente reversibile. Inoltre, è possibile una riduzione dell’effetto antiipertensivo. Si raccomanda di idratare adeguatamente il paziente e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia combinata (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Trimetoprim. L’associazione contemporanea di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare i livelli di potassio nel siero e la funzionalità renale, specialmente negli anziani e nei pazienti con compromissione renale.

Alfa1-bloccanti (ad esempio prazosina, alfuzosina). L’associazione di alfa1-bloccanti con eplerenone può aumentare l’effetto ipotensivo e/o causare ipotensione ortostatica. Durante l’associazione con alfa1-bloccanti, si raccomanda di monitorare lo stato clinico del paziente per evidenziare segni di ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene. L’associazione di questi medicinali con eplerenone può potenziare l’effetto ipotensivo e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Glucocorticoidi, tetracosattide. L’associazione contemporanea di questi medicinali con eplerenone può ridurre l’effetto ipotensivo a causa della ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro indicano che l’eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L’eplerenone non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina-P.

Digossina. L’esposizione sistemica (AUC) della digossina aumenta del 16 % (IC 90 % 4–30 %) quando somministrata contemporaneamente a eplerenone. Si raccomanda cautela nella somministrazione di digossina a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Warfarin. Non sono state riportate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si raccomanda cautela nella somministrazione di warfarin a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4. I risultati degli studi farmacocinetici con substrati di riferimento del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative quando somministrati contemporaneamente a eplerenone.

Inibitori del CYP3A4.

• Inibitori potenti del CYP3A4. L’associazione di eplerenone con farmaci che inibiscono l’attività dell’enzima CYP3A4 può causare interazioni farmacocinetiche significative. Sotto l’effetto di un inibitore potente del CYP3A4 (chetoconazolo 200 mg due volte al giorno), l’AUC di eplerenone aumenta del 441 % (vedi sezione «Controindicazioni»). L’associazione contemporanea di eplerenone con inibitori potenti del CYP3A4 (chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori deboli e moderati del CYP3A4. L’associazione con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil o fluconazolo ha causato interazioni farmacocinetiche significative con un aumento dell’AUC compreso tra il 98 % e il 187 %. Pertanto, quando eplerenone è somministrato contemporaneamente a inibitori deboli o moderati del CYP3A4, la dose di eplerenone non deve superare i 25 mg al giorno (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Induttori del CYP3A4. L’associazione di eplerenone con l’erba di San Giovanni (potente induttore del CYP3A4) ha determinato una riduzione dell’AUC di eplerenone del 30 %. L’associazione con induttori più potenti del CYP3A4 (come la rifampicina) potrebbe causare una riduzione ancora maggiore dell’AUC di eplerenone. A causa del rischio di riduzione dell’efficacia di eplerenone, non è raccomandata l’associazione contemporanea con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Antiacidici. Sulla base dei risultati di uno studio clinico farmacocinetico, non ci si attende un’interazione significativa con antiacidi quando somministrati contemporaneamente a eplerenone.

Caratteristiche particolari di impiego

Ipokaliemia. Durante il trattamento con eplerenone, a causa del suo meccanismo d'azione, può svilupparsi iperkaliemia. In tutti i pazienti è necessario monitorare i livelli sierici di potassio all'inizio del trattamento e durante ogni modifica della dose. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico, specialmente nei pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia (come pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e diabete). Dopo l'inizio del trattamento con eplerenone non è raccomandato l'uso di integratori contenenti potassio a causa dell'aumentato rischio di sviluppare iperkaliemia. È stato dimostrato che la riduzione della dose di eplerenone determina una diminuzione della concentrazione di potassio nel siero. In uno studio è stato dimostrato che l'aggiunta di idroclorotiazide durante il trattamento con eplerenone compensa l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando eplerenone viene utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina, il rischio di iperkaliemia aumenta. Eplerenone non deve essere somministrato contemporaneamente in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale (inclusa microalbuminuria diabetica) è necessario monitorare regolarmente il livello di potassio. Il deterioramento della funzione renale è associato a un aumento del rischio di iperkaliemia. Sebbene i risultati dello studio EPHESUS condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria siano limitati, in questo gruppo di pazienti si è osservata una maggiore frequenza di iperkaliemia. Pertanto, il trattamento di questi pazienti deve essere effettuato con cautela. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Alterazioni della funzione epatica. Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non si è verificato un aumento dei livelli sierici di potassio superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono un monitoraggio dei livelli di elettroliti. L'uso di eplerenone nel trattamento di pazienti con grave compromissione epatica non è stato studiato; pertanto, eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Induttori del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di eplerenone e potenti induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di litio, ciclosporina, tacrolimus deve essere evitato durante il trattamento con eplerenone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fertilità. Non sono disponibili informazioni sull'effetto sull'infertilità umana.

Componenti ausiliari

Lattosio. Il medicinale contiene monoidrato di lattosio (1 compressa da 25 mg – 39,51 mg, 1 compressa da 50 mg – 79,02 mg); pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. Non esistono dati adeguati sull'uso di eplerenone in donne in gravidanza. Le informazioni ottenute da studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti sfavorevoli sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione e del feto, sul parto e sullo sviluppo postnatale. Eplerenone deve essere somministrato in gravidanza solo se strettamente necessario e con cautela.

Allattamento. Non è noto se eplerenone passi nel latte materno umano dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano la presenza di eplerenone e/o dei suoi metaboliti nel latte di ratto e uno sviluppo normale della prole esposta in questo modo. Poiché il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno non è stato studiato, si dovrà decidere se interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento con il medicinale, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto di eplerenone sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Eplerenone non causa sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari si deve tenere in considerazione la possibilità di sviluppare capogiri in seguito al trattamento con il medicinale.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti

Il medicinale è disponibile in dosi da 25 mg e 50 mg per consentire un’adeguata personalizzazione della dose. La dose massima giornaliera raccomandata è di 50 mg al giorno.

L’eplerenone può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto. La dose di mantenimento raccomandata di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello di potassio nel siero (vedere la tabella seguente).

Il trattamento con eplerenone deve generalmente essere iniziato tra 3 e 14 giorni dopo l’infarto miocardico acuto.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe II secondo la classificazione NYHA. Il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe II secondo la classificazione NYHA deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello di potassio nel siero (vedere la tabella seguente e il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Ai pazienti con livelli di potassio nel siero superiori a 5 mmol/l non deve essere iniziato il trattamento con eplerenone (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il livello di potassio nel siero deve essere determinato prima dell’inizio del trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di trattamento e un mese dopo l’inizio del trattamento o un’eventuale modifica della dose. Se necessario, il livello di potassio nel siero deve essere monitorato periodicamente durante il trattamento.

Dopo l’inizio del trattamento, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio nel siero, come indicato nella tabella seguente.

Adeguamento della dose dopo l’inizio del trattamento

Dopo la sospensione temporanea di eplerenone a causa di un aumento della concentrazione di potassio a ≥ 6 mmol/l, la ripresa del trattamento è possibile alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, dopo che la concentrazione di potassio è scesa al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale del medicinale. Tuttavia, a causa della ridotta funzionalità renale legata all'età, il rischio di sviluppare iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Tale rischio può ulteriormente aumentare in presenza di patologie concomitanti che determinano un aumento dell'esposizione sistemica al farmaco, come disfunzione epatica di grado lieve o moderato. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Caratteristiche particolari nell’uso»).

Alterazioni della funzionalità renale. I pazienti con alterazione lieve della funzionalità renale non richiedono aggiustamenti della dose iniziale. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero e un aggiustamento della dose del farmaco in base alla tabella riportata sopra.

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–60 ml/min) il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, con successivo aggiustamento della dose in base alla concentrazione di potassio (vedi tabella sopra). Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Caratteristiche particolari nell’uso»).

Non vi sono dati sull’uso del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. L’uso di eplerenone in questi pazienti deve essere effettuato con cautela. L’uso di dosi superiori a 25 mg al giorno nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min non è stato studiato.

Eplerenone è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Eplerenone non viene eliminato dall’organismo mediante emodialisi.

Disfunzione epatica. I pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità epatica non richiedono modifiche della dose iniziale. Tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione sistemica a eplerenone in questa categoria di pazienti, specialmente negli anziani, si raccomanda un controllo frequente e regolare della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Caratteristiche particolari nell’uso»).

Uso concomitante. Quando eplerenone viene usato in concomitanza con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), il trattamento può essere iniziato con una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del farmaco non deve superare 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di eplerenone nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti avversi associati a sovradosaggio di eplerenone nell’uomo. Ci si aspetta che le manifestazioni più probabili di un sovradosaggio nel paziente siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. Eplerenone non può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi. È stato dimostrato che eplerenone si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di insorgenza di ipotensione arteriosa, si deve iniziare un trattamento di supporto. In caso di iperkaliemia, si raccomanda un trattamento conforme alle norme standard.

Effetti indesiderati

Negli studi EPHESUS ed EMPHASIS-HF è stato dimostrato che la frequenza complessiva di effetti indesiderati con eplerenone e con placebo era simile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati, in particolare quelli gravi, che potrebbero essere correlati all’uso di eplerenone, verificatisi più frequentemente rispetto al placebo durante il trattamento o descritti durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza assoluta: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 — < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 — < 1/100), rari (≥ 1/10000 — < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non frequenti: pielonefrite, infezioni, faringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non frequenti: eosinofilia.

Patologie del sistema endocrino

Non frequenti: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenti: iperkaliemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), ipercolesterolemia.

Non frequenti: iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Patologie del sistema nervoso

Frequenti: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Frequenti: sincope, capogiri, cefalea.

Non frequenti: ipoestesia.

Patologie cardiache

Frequenti: insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale.

Non frequenti: tachicardia.

Patologie vascolari

Frequenti: ipotensione.

Non frequenti: trombosi delle arterie degli arti, ipotensione ortostatica.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Frequenti: tosse.

Patologie gastrointestinali

Frequenti: diarrea, nausea, stitichezza, vomito.

Non frequenti: meteorismo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenti: eruzioni cutanee, prurito.

Non frequenti: angioedema, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenti: spasmi muscolari, dolore alla schiena.

Non frequenti: dolore muscoloscheletrico.

Patologie renali e urinarie

Frequenti: alterazione della funzionalità renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Patologie epatiche e biliari

Non frequenti: colecistite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non frequenti: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Frequenti: astenia.

Non frequenti: malessere.

Esami di laboratorio

Frequenti: aumento dell’azotemia, aumento della creatinina ematica.

Non frequenti: riduzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento del glucosio ematico.

Nello studio EPHESUS, nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni è stato osservato un numero maggiore di ictus. Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo eplerenone (30) e il gruppo placebo (22). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti di età ≥ 75 anni è stato di 9 nel gruppo trattato con eplerenone e di 8 nel gruppo placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

10 compresse in un blister, 1 o 2 o 3 o 5 o 9 blister in una scatola di cartone.

14 compresse in un blister, 2 blister in una scatola di cartone.

30 compresse in un blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

Stabilimento farmaceutico „Polpharma” S. A., Polonia /
Pharmaceutical Works “Polpharma” S. A., Poland.

Indirizzo dello stabilimento produttore e sede operativa

Pelplinska Str., 19, 83-200 Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.