Ertinob

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku ERTINOB (ERTINOB)

Skład:

substancja czynna: erlotynib;

1 tabletka powlekana zawiera erlotynibu chlorowodorek odpowiadający 100 mg lub 150 mg erlotynibu;

substancje pomocnicze: PanExcea MHC 300 G*, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa só krochmalu glikolanu (typ A), stearyna magnezu, powłoka Opadry II White 85F18422**.

* Skład PanExcea MHC 300 G: celuloza mikrokryształowa, crospovidon, hydroksypropylometyloceluloza.

** Skład powłoki Opadry II White 85F18422: alkohol poliwinylowy, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 100 mg: tabletki okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane, od białego do prawie białego koloru, z ryflowaniem po obu stronach;

tabletki 150 mg: tabletki okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane, od białego do prawie białego koloru, z ryflowaniem po obu stronach.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteinkinaz. Erlotynib.

Kod ATX L01X E03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Erlotynib — inhibitor tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu naskórkowego / receptora czynnika wzrostu naskórkowego typu 1 człowieka (EGFR, znany również jako HER1). Erlotynib powoduje silne hamowanie autofosforylacji EGFR wewnątrzkomórkowej. EGFR jest obecny na powierzchni komórek zarówno normalnych, jak i nowotworowych. W modelach przedklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zahamowania wzrostu komórek i ich śmierci. Mutacje aktywujące EGFR mogą prowadzić do trwałej aktywacji szlaków sygnałowych przeciwapoptotycznych i proliferacyjnych. Wysoka skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału pośredniczonego przez EGFR w nowotworach dodatnich pod względem mutacji EGFR wynika z silnego wiązania erlotynibu z miejscem wiązania ATP [adenozynotrzefosforanu] w zmutowanym domenie kinazy EGFR. Poprzez blokowanie przekazywania sygnału w dół strumienia następuje zahamowanie proliferacji komórek oraz indukcja ich śmierci w wyniku naturalnego apoptozy. W modelach mysich z nadmierną ekspresją tych mutacji aktywujących EGFR obserwuje się regresję guzów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Maksymalne stężenie erlotynibu w osoczu osiągane jest około 4 godziny po podaniu doustnym. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach pozwoliły oszacować absolutną biodostępność leku na 59%. Eksposycja po podaniu doustnym może wzrastać pod wpływem pokarmu. Rozkład. Erlotynib charakteryzuje się średnią pozorną objętością rozkładu wynoszącą 232 l i rozkłada się w tkankach nowotworowych człowieka. W badaniu z udziałem czterech pacjentów (trzech z nieziarnaczym rakiem płuc [NDRP] i jednego z rakiem krtani), którzy przyjmowali erlotynib w dawce 150 mg na dobę, próbki guza pobrane podczas operacji w 9. dniu zawierały średnio 1185 ng/g tkanki erlotynibu. Odpowiada to ogólnie średnio 63% (zakres od 5 do 161%) maksymalnego stężenia osoczowego w stanie równowagi. Pierwotne aktywne metabolity występowały w guzie w średnim stężeniu 160 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnie średnio 113% (zakres 88–130%) równowagowego maksymalnego stężenia osoczowego. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy oraz z alfa-1-kwasowym glikoproteiną (AAG).

Metabolizm. Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez cytochromy układu cytochromu P450, głównie za pomocą enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu — CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm erlotynibu zachodzi pod wpływem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach oraz CYP1B1 w tkance nowotworowej, które mogą również uczestniczyć w klirensie metabolicznym erlotynibu. Metabolizm zachodzi trzema drogami: 1) O-demetylacja jednego lub obu łańcuchów bocznych z dalszym utlenieniem do kwasów karboksylowych; 2) utlenienie części acetylenowej cząsteczki z dalszym hydrolizą do kwasów arylkarboksylowych; 3) aromatyczne hydroksylowanie grupy fenyloacetylenowej. Powstające w wyniku O-demetylacji jednego z łańcuchów bocznych pierwotne metabolity erlotynibu OSI-420 i OSI-413 są porównywalne pod względem aktywności z erlotynibem w analizach przedklinicznych in vitro oraz na modelach guzów in vivo. Występują one w osoczu w stężeniach mniejszych niż 10% stężenia erlotynibu, a ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki erlotynibu.

Eliminacja. Metabolity erlotynibu wydalane są głównie z kałem (> 90%), z niewielką ilością (około 9%) wydalanej dawki doustnej z moczem. Mniej niż 2% podanej dawki doustnej wydala się w postaci substancji pierwotnej. Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona u 591 pacjentów podczas monoterapii erlotynibem wykazała średnią pozorną wartość klirensu wynoszącą 4,47 l/h oraz medianę okresu półtrwania 36,2 godziny. Można zatem oczekiwać, że czas osiągnięcia stężenia równowagowego w osoczu będzie wynosił około 7–8 dni.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności między przewidywanym pozornym klirensiem a wiekiem, masą ciała, płcią lub pochodzeniem etnicznym pacjenta. Farmakokinetyka erlotynibu zależała od takich czynników jak stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, alfa-1-kwasowej glikoproteiny (AAG) oraz aktualnego palenia tytoniu. Zauważono zmniejszenie klirensu erlotynibu przy wzroście stężenia bilirubiny całkowitej i alfa-1-kwasowej glikoproteiny. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednak u palaczy obserwuje się przyspieszony klirens erlotynibu, co zostało potwierdzone w badaniu farmakokinetycznym z podaniem jednorazowej dawki erlotynibu 150 mg pacjentom niepalącym i aktualnym palaczom. Średnie geometryczne maksymalne stężenie wynosiło 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, a średnie stosunki u osób niepalących do palaczy wyniosły 65,2% (95% CI [przedział ufności]: 44,3–95,9; p = 0,031). Średnie geometryczne AUC0–inf wyniosło 18726 ng·h/ml u osób niepalących i 6718 ng·h/ml u osób palących, ze średnim stosunkiem 35,9% (95% CI: 23,7–54,3; p < 0,0001). Średnie geometryczne stężenie (24 godz.) wyniosło 288 ng/ml u osób niepalących i 34,8 ng/ml u palaczy, ze średnim stosunkiem 12,1% (95% CI: 4,82–30,2; p = 0,0001).

W podstawowym badaniu fazy III u pacjentów-palaczy z nieziarnaczym rakiem płuc minimalne stężenie osoczowe w stanie równowagi wyniosło 0,65 µg/ml (n = 16), co było dwa razy niższe niż u pacjentów, którzy wcześniej palili / u osób niepalących (1,28 µg/ml, n = 108). Było to związane ze wzrostem klirensu osoczowego erlotynibu o 24%.

W badaniu fazy I z eskalacją dawki u pacjentów z NDRP, którzy palili podczas badania, analiza farmakokinetyczna w stanie równowagi wykazała dawkowo-proporcjonalny wzrost eksposycji na erlotynib po zwiększeniu dawki z 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg. Stężenie równowagowe minimalne po dawce 300 mg u osób nadal palących w tym badaniu wyniosło 1,22 µg/ml (n = 17).

Uwzględniając wyniki badań farmakokinetycznych, osobom palącym zaleca się zaprzestanie palenia podczas przyjmowania leku, ponieważ w przeciwnym razie możliwe jest zmniejszenie stężenia leku w osoczu.

Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, w obecności leków opioidowych eksposycja na erlotynib zwiększała się o około 11%.

Drugą analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono z wykorzystaniem danych dotyczących erlotynibu uzyskanych od 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy przyjmowali erlotynib w połączeniu z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że kowariancje wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów z rakiem trzustki były praktycznie takie same jak w poprzednich analizach farmakokinetycznych w warunkach monoterapii. Nie stwierdzono nowych efektów kowariancji. Jednoczesne przyjmowanie gemcytabiny nie wpływa na klirens osoczowy erlotynibu.

Dzieci. Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem dzieci.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Dysfunkcja wątroby. U pacjentów z guzami litymi i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) średnie geometryczne wartości AUC0–t i Cmax erlotynibu wyniosły odpowiednio 27000 ng·h/ml i 805 ng/ml, w porównaniu do 29300 ng·h/ml i 1090 ng/ml u pacjentów z normalną funkcją wątroby, w tym u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Chociaż Cmax była statystycznie istotnie niższa u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych dotyczących wpływu ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W trakcie analizy farmakokinetyki populacyjnej wzrost stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy był skojarzony z opóźnionym tempem eliminacji erlotynibu.

Dysfunkcja nerek. Erlotynib i jego metabolity wydzielane są przez nerki w niewielkich ilościach — mniej niż 9% pojedynczej dawki wydala się z moczem. W trakcie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnego związku między klirensam erlotynibu a klirensam kreatyniny. Brak danych dotyczących pacjentów z klirensam kreatyniny < 15 ml/min.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak niedrodnokomórkowy płuca

Leczenie pierwszej linii u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieziarniniastym rakiem płuca (NDRPL) z aktywującymi mutacjami EGFR.

Ertinob jest również wskazany w przejściu na leczenie podtrzymujące u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieziarniniastym rakiem płuca (NDRPL) z aktywującymi mutacjami EGFR i stabilnym przebiegiem choroby po chemioterapii pierwszej linii.

Leczenie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego nieziarniniastego raka płuca po nieskutecznej jednej lub więcej linii chemioterapii.

Przy przepisywaniu leku Ertinob należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem. Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia ani innych klinicznie istotnych efektów leczenia u pacjentów z guzami nieposiadającymi receptorów czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) na podstawie wyników badania immunohistochemicznego. Rak trzustki

Leczenie przerzutowego raka trzustki w połączeniu z gemcytabiną. Przy przepisywaniu leku Ertinob należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem.

Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem trzustki.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na erlotynib lub którykolwiek składnik leku.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Erlotynib i inne substancje będące substratami CYP.

Erlotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji UGT1A1 in vitro.

Fizjologiczne znaczenie silnego hamowania CYP1A1 jest nieznane ze względu na bardzo ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach człowieka.

W trakcie stosowania erlotynibu z cyplofloksacyną, umiarkowanie silnym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja erlotynibu (AUC) wzrastała o 39%, natomiast maksymalna stężenie (Cmax) nie zmieniało się istotnie statystycznie. Podobnie wartości AUC i Cmax aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio o 60% i 48%. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu ekspozycji nie jest ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Ertinob z cyplofloksacyną lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksalminem). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z erlotynibem, dawkę leku można zmniejszyć.

Wcześniejsze leczenie lub jednoczesne stosowanie leku Ertinob nie prowadziło do zmiany klirensu prototypowych substratów CYP3A4 – midazolamu i erytromycyny. Jednak zaobserwowano zmniejszenie biodostępności midazolamu po doustnym podaniu do 24%. W trakcie innego badania klinicznego udowodniono, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę substratu CYP3A4/2C8 – paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu. Z tego względu istotne interakcje z klirensem innych substratów CYP3A4 są mało prawdopodobne. Hamowanie glukuronidacji może powodować interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i wydalane wyłącznie za pomocą tej drogi metabolicznej. U pacjentów z niskim poziomem ekspresji UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. zespół Gilberta) może dojść do wzrostu stężenia bilirubiny w surowicy krwi, dlatego ich leczenie wymaga ostrożności.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przy udziale cytochromów wątrobowych, głównie enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance guza również potencjalnie przyczynia się do klirensu metabolicznego erlotynibu. Możliwe są interakcje z substancjami czynnymi, które są metabolizowane pod wpływem tych enzymów lub są ich induktorami lub inhibitorami. Silne inhibitory aktywności CYP3A4 zmniejszają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne przyjmowanie erlotynibu z ketokonazolem (200 mg doustnie dwa razy dziennie przez 5 dni) – silnym inhibitorem CYP3A4 – prowadziło do wzrostu ekspozycji erlotynibu (o 86% AUC i o 69% Cmax). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Ertinob z silnymi inhibitorami CYP3A4, w szczególności przeciwgrzybiczymi lekami z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteazy, erytromycyną, klaritromycyną. W przypadku rozwoju toksyczności należy zmniejszyć dawkę leku Ertinob.

Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i znacząco obniżają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz dziennie przez 7 dni) – silnego induktora CYP3A4 – prowadziło do zmniejszenia mediany AUC erlotynibu o 69%. W warunkach jednoczesnego podania ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg erlotynibu średnia ekspozycja erlotynibu (AUC) wynosiła 57,5% wartości po pojedynczym przyjęciu leku Ertinob w dawce 150 mg bez terapii ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Ertinob i induktorów CYP3A4. Jeśli pacjent wymaga współbieżnego leczenia lekiem Ertinob i silnym induktorem CYP3A4 (np. ryfampicyną), należy rozważyć zwiększenie dawki leku Ertinob do 300 mg przy starannym monitorowaniu stanu pacjenta (w tym funkcji nerek, wątroby i poziomu elektrolitów surowicy krwi). Przy dobrej tolerancji przez ponad 2 tygodnie dawkę leku Ertinob można zwiększyć do 450 mg przy starannym nadzorze bezpieczeństwa. Obniżenie ekspozycji erlotynibu jest możliwe przy jednoczesnym stosowaniu z innymi induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, barbiturany, leki zawierające ziele św. Jana). Stosowanie tych środków w połączeniu z erlotynibem wymaga ostrożności. Jeśli to możliwe, należy przepisać leki alternatywne, które nie są silnymi induktorami CYP3A4.

Erlotynib i leki przeciwkrzepliwe pochodne kumaryny.

Zauważono wzrost międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) i częstotliwość krwawień, w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiercią, przy stosowaniu erlotynibu i leków przeciwkrzepliwych pochodnych kumaryny, w tym warfaryny. U pacjentów otrzymujących leki przeciwkrzepliwe z grupy pochodnych kumaryny należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Erlotynib i statyny.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Ertinob i statyn zwiększa się ryzyko wystąpienia miopatii indukowanej statynami, w tym rzadko rabdomiolizy. Pacjenci palący

Wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów niepalących i aktualnie palących wykazały, że palenie zmniejsza AUCinf, Cmax i stężenie erlotynibu w osoczu krwi po 24 godzinach odpowiednio 2,8, 1,5 i 9 razy. Dlatego palaczom należy zalecić zaprzestanie palenia jak najszybciej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ertinob ze względu na obniżenie stężeń erlotynibu w osoczu krwi przy kontynuowaniu palenia. Klinicznych konsekwencji obniżenia ekspozycji erlotynibu formalnie nie badano, jednak prawdopodobnie są one klinicznie istotne.

Erlotynib i inhibitory białka P-glikoproteiny.

Erlotynib jest substratem transporterów czynnych substancji białka P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie leku Ertinob i inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. cyklosporyny i werapamilu) może prowadzić do zaburzeń rozprowadzenia i/lub wydalania erlotynibu. Skutki takiej interakcji, w szczególności dla układu nerwowego środkowego, np. wpływ toksyczny, nie są ustalone. Należy zachować ostrożność w takich sytuacjach. Erlotynib i leki wpływające na pH.

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i jego biodostępność. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Ertinob z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 46% i 61%. Przy tym Tmax ani okres półtrwania się nie zmieniały. Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu z ranitydyną (300 mg), antagonistą receptora H2, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 33% i 54%. Mało prawdopodobne, aby zwiększenie dawki erlotynibu przy jednoczesnym przyjmowaniu z podobnymi lekami mogło skompensować obniżenie jego ekspozycji. Jednak w przypadkach, gdy erlotynib podawano 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny (150 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmax erlotynibu zmniejszały się jedynie o 15% i 17% odpowiednio. Wpływ leków przeciwwskazowych na wchłanianie erlotynibu nie był badany, jednak możliwe jest zaburzenie wchłaniania erlotynibu, co może prowadzić do obniżenia poziomu erlotynibu w osoczu krwi. Dlatego należy unikać połączeń erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. W przypadku konieczności terapii lekami przeciwwskazowymi podczas stosowania leku Ertinob, leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Ertinob. Jeśli przepisuje się ranitydynę, jej przyjmowanie należy naprzemiennie łączyć z przyjmowaniem Ertinobu: lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny.

Erlotynib i gemcytabina.

W trakcie badania fazy Ib nie stwierdzono istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel

Erlotynib zwiększa stężenie platyny w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu ekspozycji ogólnej platyny AUC0–48 o 10,6%, jednak nie ma to znaczenia klinicznego. W praktyce klinicznej możliwe są inne współistniejące czynniki powodujące wzrost ekspozycji karboplatyny, takie jak zaburzenia funkcji nerek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu karboplatyny ani paklitakselu na farmakokinetykę erlotynibu.

Erlotynib i kapacytabina.

Kapacytabina może powodować zwiększenie stężeń erlotynibu. Po przyjęciu erlotynibu w połączeniu z kapacytabiną zaobserwowano statystycznie istotny wzrost AUC erlotynibu i graniczny wzrost Cmax w porównaniu z wartościami uzyskanymi w innym badaniu, w którym erlotynib stosowano jako monoterapię. Nie stwierdzono istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapacytabiny.

Erlotynib i inhibitory proteasomów.

Ze względu na mechanizm działania można oczekiwać, że inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, będą wpływać na działanie inhibitorów receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR), w tym erlotynibu. Na korzyść takiego wpływu świadczą ograniczone dane kliniczne i wyniki badań przedklinicznych, które wykazały degradację EGFR pod wpływem proteasomów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Badanie obecności mutacji receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR).

Przed zastosowaniem leku Ertinob jako leku pierwszego rzutu lub leczeniem podtrzymującym w przypadku zaawansowanego lokalnie lub przerzutowego raka nieoskrzelowego płuc (NSCLC) należy określić status mutacji EGFR u pacjenta.

Należy stosować zwalidowaną, niezawodną i czułą metodę badawczą z ustaloną z góry wartością progową pozytywności i wykazaną przydatnością do określania statusu mutacji EGFR, wykorzystując DNA guza uzyskane z próbki tkanki lub krążące DNA wolne (cfDNA) uzyskane z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnymi wytycznymi praktyki medycznej. Jeżeli test cfDNA oparty na osoczu wykaże brak aktywujących mutacji, należy przeprowadzić badanie tkanki, jeśli jest to możliwe, ze względu na możliwość wyników fałszywie negatywnych w teście opartym na osoczu.

Stosowanie u pacjentów palących tytoń.

Pacjentom palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi u palaczy jest obniżone w porównaniu do pacjentów niepalących. Stopień obniżenia stężenia erlotynibu w osoczu krwi może mieć znaczenie kliniczne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroba płucna międzywistowata.

U pacjentów leczonych erlotynibem z powodu NSCLC, raka trzustki lub innych postępujących nowotworów litych rzadko opisywano przypadki zjawisk przypominających chorobę płucną międzywistowatą (ILD), w tym zakończone śmiertelnie. W badaniu podstawowym BR.21 w przypadku NSCLC częstość wystąpienia ILD (0,8%) była taka sama zarówno w grupie placebo, jak i w grupie leczonej erlotynibem. Zgodnie z analizą meta badania randomizowanych kontrolowanych klinicznych NSCLC (z wyłączeniem badań fazy I oraz badań fazy II z jedną grupą, ze względu na brak grup kontrolnych), częstość wystąpienia zjawisk przypominających ILD wynosiła 0,9% u pacjentów leczonych erlotynibem w porównaniu do 0,4% w grupie placebo. W badaniu raka trzustki, przy stosowaniu erlotynibu w połączeniu z gemcytabiną, częstość wystąpienia zjawisk przypominających ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej erlotynib + gemcytabinę, w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo + gemcytabinę. Wśród diagnoz zgłaszanych u pacjentów podejrzanych o ILD wymieniono: zapalenie płuc, zapalenie radiacyjne, zapalenie nadwrażliwościowe, zapalenie międzywistowate, chorobę płucną międzywistowatą, obturacyjny oskrzelit, włóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alweolitę oraz infiltrację płuc. Objawy pojawiały się od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia erlotynibem. Często występowały czynniki towarzyszące lub poprzedzające, takie jak współistniejąca lub poprzednia chemioterapia, poprzednia radioterapia, choroba parenchymatyczna płuc, przerzuty do płuc lub infekcje płuc. Wyższa częstość ILD (około 5% z umieralnością 1,5%) obserwowana była wśród pacjentów w badaniach przeprowadzonych w Japonii.

W przypadku wystąpienia u pacjenta nagłych, nowych i/lub niejasnych objawów płucnych, które nasilają się, takich jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie erlotynibem do czasu wykonania badań diagnostycznych. Należy dokładnie monitorować pacjentów otrzymujących jednocześnie erlotynib i gemcytabinę w celu zapobiegania rozwojowi toksyczności przypominającej ILD. W przypadku rozpoznania ILD należy przerwać leczenie erlotynibem i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek.

Biegunkę (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone śmiertelnie) obserwowano u około 50% pacjentów leczonych erlotynibem. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub umiarkowanej biegunki należy zastosować leki przeciwbiegunkowe, np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku. W trakcie badań klinicznych dawkę zmniejszano stopniowo o 50 mg. Zmniejszanie dawki o 25 mg nie było badane. W przypadku ciężkiej lub trwającej biegunki, nudności, braku łaknienia lub wymiotów towarzyszących odwodnieniu należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania w celu skorygowania odwodnienia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Rzadko opisywano przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym zakończone śmiertelnie). W niektórych przypadkach odwodnienie było spowodowane biegunką, wymiotami i/lub brakiem łaknienia, podczas gdy w innych przypadkach interpretacja była utrudniona przez współistniejącą chemioterapię. W przypadkach cięższej lub trwającej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie u grup pacjentów z czynnikami ryzyka (jednoczesne stosowanie innych leków, obecność objawów lub chorób lub innych czynników predysponujących, w tym wiek starszy), leczenie lekiem Ertinob należy przerwać i podjąć odpowiednie działania, w tym intensywną nawadnianie dożylne. U pacjentów z ryzykiem odwodnienia należy również monitorować funkcję nerek i poziom elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Podczas stosowania erlotynibu rzadko opisywano przypadki uszkodzenia wątroby spowodowanego lekiem (w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby), a także przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone śmiertelnie). Do czynników utrudniających interpretację należą istniejące wcześniej choroby wątroby, jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych. Dlatego u pacjentów z takimi schorzeniami należy okresowo kontrolować funkcję wątroby. W przypadku znaczących zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać leczenie lekiem Ertinob (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leczenie lekiem Ertinob nie jest zalecane pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Przebicia przewodu pokarmowego.

Pacjenci przyjmujący lek Ertinob należą do grupy zwiększonych ryzykiem rozwój przebicia przewodu pokarmowego, które występuje rzadko (w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiertelnie). Zwiększony ryzyko przebicia przewodu pokarmowego obserwuje się u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie lekami antyangiogennymi, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) i/lub chemioterapią opartą na taksanach, a także u pacjentów z chorobą wrzodową lub chorobą divertykularną w wywiadzie. W przypadku wystąpienia przebicia przewodu pokarmowego leczenie lekiem Ertinob należy bezwzględnie przerwać (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Urazy pęcherzykowe i eksfoliatywne skóry.

Podczas stosowania leku Ertinob obserwowano pęcherzykowe, pęcherzowe i eksfoliatywne zmiany skórne, w tym bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona / toksycznego martwiczego zapalenia naskórka, które w niektórych przypadkach były śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia pęcherzykowych, pęcherzowych i eksfoliatywnych zmian skórnych leczenie lekiem Ertinob należy tymczasowo wstrzymać lub przerwać. U pacjentów z pęcherzykowymi i eksfoliatywnymi zmianami skórnymi należy przeprowadzić badanie w kierunku infekcji skóry i zastosować leczenie zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

Zaburzenia narządu wzroku.

Pacjentów, u których pojawiają się objawy i dolegliwości charakterystyczne dla zapalenia rogówki, takie jak nagłe pojawienie się lub nasilenie stanów takich jak zapalenie oka, nadmierna łzawienie, światłowstręt, zamglenie widzenia, ból i/lub zaczerwienienie oczu, należy niezwłocznie skierować na konsultację do okulisty. W przypadku potwierdzenia diagnozy owrzodzenia rogówki leczenie lekiem Ertinob należy tymczasowo lub ostatecznie przerwać. Należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuacją leczenia lekiem Ertinob w przypadku rozpoznania zapalenia rogówki. Lek Ertinob należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zapaleniem rogówki, owrzodzeniem rogówki lub ciężkim suchym okiem w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych stanowi również czynnik ryzyka rozwoju zapalenia rogówki i powstawania owrzodzeń. Bardzo rzadko opisywano przypadki przebicia lub powstawania owrzodzeń rogówki podczas stosowania leku Ertinob (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami.

Silne induktory enzymów CYP3A4 mogą obniżać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Ertinob z lekami tych typów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inne formy interakcji.

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (GI), takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2, leki przeciwwątrobowe, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i tym samym na jego biodostępność. Mało prawdopodobne, aby zwiększenie dawki leku Ertinob przy jednoczesnym stosowaniu tych leków mogło skompensować zmniejszenie jego ekspozycji. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania leku Ertinob z inhibitorami pompy protonowej. Skutki jednoczesnego stosowania erlotynibu z antagonistami receptorów H2 i lekami przeciwwątrobowymi są nieznane, ale możliwe jest zmniejszenie biodostępności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W razie potrzeby leczenia lekami przeciwwątrobowymi należy je przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Ertinob.

Utylizacja niewykorzystanego leku i leku z przeterminowanym okresem ważności.
Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać „system zbierania odpadów”, jeśli taki jest dostępny.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały brak objawów działania teratogennego lub anomalii porodowych. Niemniej nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ w badaniach na zwierzętach zaobserwowano zwiększoną częstość śmiertelności embrionalnej i płodowej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia lekiem Ertinob i co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Leczenie kobiety w ciąży należy kontynuować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy erlotynib wydostaje się do mleka matki. Kobietom karmiącym piersią, które przyjmują lek Ertinob, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią.

Plodność.

Badania na zwierzętach wskazują na brak zaburzeń płodności. Niemniej nie można wykluczyć możliwości niepożądanych skutków na płodność, ponieważ badania na zwierzętach wykazały wpływ na parametry rozrodcze. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, jednak działanie erlotynibu nie sugeruje zaburzeń funkcji poznawczych.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Ertinob powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Rak niedrobnokomórkowy płuc.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ertinob u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem niedrobnokomórkowym płuc, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, należy wykonać analizę mutacji receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR).

Zalecana dawka leku Ertinob wynosi 150 mg 1 raz na dobę, 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu posiłku.

Rak trzustki.

Zalecana dawka leku Ertinob wynosi 100 mg 1 raz na dobę, 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu posiłku, w połączeniu z gemcytabiną (zob. również instrukcję do stosowania medycznego gemcytabiny, wskazania — rak trzustki).

Jeśli u pacjenta w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia nie pojawią się wysypki, należy rozważyć kontynuację terapii lekiem Ertinob (zob. sekcję „Farmakodynamika”).

W przypadku potrzeby dostosowania dawki należy zmniejszać dawkę leku stopniowo, o 50 mg (zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Przy jednoczesnym stosowaniu substratów i modulatorów CYP3A4 może zaistnieć konieczność dostosowania dawki (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Erlotynib jest eliminowany drogą metabolizmu wątrobowego i wydalany z żółcią. Chociaż ekspozycja na erlotynib była zbliżona u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Ertinob u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę leku Ertinob lub przerwać leczenie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby [AST/SZOT (aspartaminotransferaza / surowicza glutaminowa oksaloacetatotransaminaza) i ALT/SZPT (alaninaminotransferaza / surowicza glutaminowa pirzwinogrzadna transaminaza) > 5 × GGN (górną granicę normy)] nie były badane, dlatego nie zaleca się stosowania Ertinob u tych pacjentów (zob. sekcję „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek [stężenie kreatyniny surowicy 1,5 razy wyższe niż górna granica normy (GGN)] nie badano. Ze względu na dane farmakokinetyczne nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (zob. sekcję „Farmakokinetyka”). Nie zaleca się stosowania leku Ertinob pacjentom z ciężką niewydolnością nerek.

Stosowanie u pacjentów palących.

Palenie zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna dawka dobrze tolerowana erlotynibu u chorych z rakiem niedrobnokomórkowym płuc, którzy palą, wynosi 300 mg. Skuteczność i długoterminowe bezpieczeństwo dawek przekraczających zalecaną dawkę początkową nie zostały ustalone u pacjentów, którzy nadal palą (zob. sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Farmakokinetyka”). Dlatego osobom, które nadal palą, zaleca się zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi u palaczy jest obniżone w porównaniu do pacjentów, którzy nie palą.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania leku Ertinob dzieciom.

Przedawkowanie.

Objawy.

Jednorazowe doustne podanie erlotynibu w dawkach do 1000 mg osobom zdrowym ochotnikom oraz do 1600 mg pacjentom z nowotworem było dobrze tolerowane. Tolerancja wielokrotnego podawania leku dwa razy na dobę w dawce 200 mg u zdrowych ochotników pogarszała się dopiero po kilku dniach stosowania. Zgodnie z danymi z tych badań, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki możliwe są ciężkie działania niepożądane: biegunka, wysypka oraz prawdopodobnie podwyższenie stężenia transaminaz wątrobowych.

Leczenie.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać leczenie i zastosować terapię objawową.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Ocena bezpieczeństwa erlotynibu oparta jest na danych ponad 1500 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 150 mg erlotynibu jako leczenie monoterapią, oraz ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali erlotynib w dawce 100 lub 150 mg w połączeniu z gemcytabiną.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (erlotynib jako monoterapia).

Leczenie pierwszej linii u pacjentów z mutacjami EGFR.

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III ML20650, w którym wzięło udział 154 pacjentów, oceniano bezpieczeństwo erlotynibu w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, u 75 pacjentów.

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi u pacjentów otrzymujących erlotynib w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, głównie stopnia 1/2 ciężkości, poddające się leczeniu. Pełna informacja dotycząca stopnia i częstości występowania wysypki i biegunki we wszystkich badaniach klinicznych znajduje się w podrozdziale „Opis wybranych reakcji ubocznych” poniżej.

Leczenie wspomagające.

W dwóch innych podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotynib stosowano jako terapię wspomagającą po leczeniu pierwszej linii chemioterapią. Badania te przeprowadzono u łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym NDRP po standardowej chemioterapii pierwszej linii opartej na platynie.

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi u pacjentów otrzymujących erlotynib w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.

Leczenie drugiej i kolejnych linii.

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu BR.21, w którym erlotynib stosowano jako terapię drugiej linii, najczęstszymi reakcjami ubocznymi były wysypka i biegunka. Większość reakcji ubocznych była stopnia 1/2 ciężkości i ustępowała bez interwencji. Średni czas wystąpienia wysypki wynosił 8 dni, a średni czas wystąpienia biegunki – 12 dni.

Rak trzustki (erlotynib w połączeniu z gemcytabiną).

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi w głównym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib 100 mg + gemcytabinę, były zmęczenie, wysypka i biegunka. Średni czas wystąpienia wysypki i biegunki wynosił odpowiednio 10 i 15 dni.

Podsumowanie reakcji ubocznych w tabeli.

W tabeli 1 zestawiono reakcje uboczne zgłaszane podczas stosowania erlotynibu samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią w trakcie badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu na rynek. Reakcje uboczne sklasyfikowano według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. Częstość występowania reakcji ubocznych określono według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości reakcje uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 1. Reakcje uboczne na podstawie badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

*Zob. dodatek „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Wysyp.

Wysyp obejmuje zapalenie skóry typu trądzikowatego. Ogólnie wysyp objawia się w postaci łagodnego lub umiarkowanego wysypu rumieniowego i grudkowo-żylastego, który może występować lub nasilać się na obszarach narażonych na działanie promieni słonecznych. Pacjentom przebywającym na słońcu może być zalecane noszenie ochronnego ubrania i/lub stosowanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym (np. zawierających składniki mineralne).

Biegunka.

Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Zanotowano przypadki śmiertelne (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 2. Częstość i stopień ciężkości wysypu i biegunki obserwowane w badaniach klinicznych.

Zakażenie.

Obejmuje ciężkie infekcje z lub bez neutropenii, w szczególności zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki podskórnej.

Zmiany rzęs.

Zmiany obejmują wrost rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.

Choroba płuc międzywistawkowa (ILD).

Choroba płuc międzywistawkowa (ILD) obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów leczonych erlotynibem wskutek postępującego raka płuca niegruczolakowego (NSCLC) lub innych nowotworów litych. Wyższa częstość wystąpiła u pacjentów w Japonii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Krwawienie przewodu pokarmowego.

Krwawienie przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, inne — z jednoczesnym stosowaniem niesteroidowych leków przeciwbólowych (NSAID) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”). Przypadki perforacji przewodu pokarmowego obejmują również przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Zaburzenia obejmują podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparginianotransaminazy (AST) i bilirubiny. Przypadki były głównie łagodne lub umiarkowane, nosiły charakter tymczasowy lub były związane z przerzutami do wątroby.

Niewydolność wątroby.

Obejmuje przypadki śmiertelne. Do czynników ryzyka należą istniejące choroby wątroby lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zespół Stevensa-Johnsona / toksyczny epidermalny necrolysis (TEN).

Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

15 tabletek w blistrze. 2 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Nobel Ilac Sanai ve Ticaret A.S.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Dzielnica Sankaklar, ul. Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja