Ertinob

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ERTINOB (ERTINOB)

Composición:

Principio activo: erlotinib;

1 tableta recubierta con película contiene clorhidrato de erlotinib equivalente a 100 mg o 150 mg de erlotinib;

Sustancias auxiliares: PanExcea MHC 300 G*, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio, recubrimiento Opadry II White 85F18422**.

* Composición de PanExcea MHC 300 G: celulosa microcristalina, crospovidona, hidroxipropilmetilcelulosa.

** Composición del recubrimiento Opadry II White 85F18422: alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 100 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, con línea de fractura en ambos lados;

Tabletas de 150 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, con línea de fractura en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Erlotinib.

Código ATC L01X E03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico / receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 1 humano (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib provoca una marcada inhibición de la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie celular tanto de células normales como tumorales. En modelos preclínicos, la inhibición de la tirosina fosforilada del EGFR provoca la detención del crecimiento celular y la muerte celular. Las mutaciones activadoras del EGFR pueden provocar una activación constante de las vías de señalización antiapoptóticas y proliferativas. La alta eficacia de erlotinib para bloquear la transmisión de señales mediada por EGFR en tumores con mutaciones EGFR positivas se debe a la fuerte unión de erlotinib al sitio de unión del ATP [adenosín trifosfato] en el dominio de la quinasa mutado del EGFR. Al bloquear la transmisión descendente de señales, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular mediante apoptosis natural. En modelos murinos con expresión aumentada de estas mutaciones activadoras del EGFR, se observa regresión tumoral.

Farmacocinética.

Absorción. La concentración máxima de erlotinib en plasma se alcanza aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral. Un estudio con voluntarios sanos permitió estimar la biodisponibilidad absoluta del fármaco, que es del 59 %. La exposición tras la administración oral puede aumentar bajo la influencia de los alimentos. Distribución. Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 L y se distribuye en los tejidos tumorales humanos. En un estudio con cuatro pacientes (tres con carcinoma no microcítico de pulmón [CNMP] y uno con cáncer de laringe), que recibieron erlotinib a una dosis de 150 mg/día, las muestras tumorales obtenidas durante la cirugía al noveno día contenían erlotinib en una concentración media de 1185 ng/g de tejido. Esto corresponde en promedio al 63 % (rango del 5 al 161 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. Los metabolitos activos primarios estuvieron presentes en el tumor en una concentración media de 160 ng/g de tejido, lo que corresponde a un valor medio total del 113 % (rango 88–130 %) de la concentración plasmática estable máxima en estado de equilibrio. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida (AAG).

Metabolismo. Erlotinib se metaboliza en el hígado por acción de los citocromos del sistema del citocromo, principalmente mediante las enzimas CYP3A4, en menor medida mediante CYP1A2. El metabolismo extrah hepático de erlotinib ocurre por acción de CYP3A4 en el intestino delgado, y CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también podrían estar implicados en el aclaramiento metabólico de erlotinib. El metabolismo ocurre por tres vías: 1) O-dimetilación de una o ambas cadenas laterales seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la parte acetilénica de la molécula seguida de hidrólisis a ácidos arilcarboxílicos; 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetileno. Los metabolitos primarios de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, formados por la O-demetilación de una de las cadenas laterales, tienen actividad comparable a la de erlotinib en análisis preclínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Están presentes en plasma en concentraciones inferiores al 10 % de la concentración de erlotinib, y su farmacocinética es similar a la de erlotinib.

Eliminación. Los metabolitos de erlotinib se excretan principalmente por heces (> 90 %), y una pequeña cantidad de la dosis oral administrada (aproximadamente el 9 %) se elimina por vía renal. Menos del 2 % de la dosis oral administrada se excreta en forma de sustancia original. Un análisis farmacocinético poblacional con 591 pacientes que recibieron erlotinib como monoterapia mostró que el aclaramiento aparente medio fue de 4,47 L/h con una mediana del periodo de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, se puede esperar que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio sea de aproximadamente 7–8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes.

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, no se observó dependencia clínicamente significativa entre el aclaramiento aparente previsto y la edad, el peso corporal, el sexo o la etnia del paciente. La farmacocinética de erlotinib dependió de factores como la concentración sérica de bilirrubina total, alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) y el hábito actual de fumar. Se observó una reducción del aclaramiento de erlotinib con el aumento de la concentración de bilirrubina total y de alfa-1-glicoproteína ácida. La importancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, en fumadores se observa un aclaramiento acelerado de erlotinib, lo que fue confirmado en un estudio farmacocinético de dosis única de erlotinib 150 mg en pacientes no fumadores y fumadores actuales. La concentración máxima media geométrica fue de 1056 ng/mL en personas no fumadoras y de 689 ng/mL en fumadores, con una razón media del 65,2 % (IC del 95 %: 44,3–95,9; p = 0,031). El área bajo la curva AUC0–inf media geométrica fue de 18726 ng·h/mL en no fumadores y de 6718 ng·h/mL en fumadores, con una razón media del 35,9 % (IC del 95 %: 23,7–54,3; p < 0,0001). La concentración media geométrica a las 24 horas fue de 288 ng/mL en no fumadores y de 34,8 ng/mL en fumadores, con una razón media del 12,1 % (IC del 95 %: 4,82–30,2; p = 0,0001).

En un estudio de fase III basal, en pacientes fumadores con carcinoma no microcítico de pulmón, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio fue de 0,65 µg/mL (n = 16), lo que es dos veces menor que en pacientes exfumadores o no fumadores (1,28 µg/mL, n = 108). Esto se asoció con un aumento del 24 % en el aclaramiento plasmático de erlotinib.

En un estudio de fase I con aumento de dosis en pacientes con CNMP que fumaban durante el estudio, el análisis farmacocinético en estado de equilibrio mostró un aumento dosis-proporcional de la exposición a erlotinib al aumentar la dosis de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración plasmática mínima en estado de equilibrio tras la dosis de 300 mg en fumadores continuadores en este estudio fue de 1,22 µg/mL (n = 17).

Dado los resultados de los estudios farmacocinéticos, se recomienda a los fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento con el medicamento, ya que de lo contrario podría producirse una reducción en la concentración plasmática del fármaco.

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en presencia de fármacos opioides, la exposición a erlotinib aumentó aproximadamente un 11 %.

Un segundo análisis farmacocinético poblacional se realizó utilizando datos de erlotinib obtenidos en 204 pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina. Este análisis mostró que las covariables que influyeron en el aclaramiento de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas fueron prácticamente las mismas que en los análisis farmacocinéticos previos con monoterapia. No se observaron nuevos efectos de covariables. La administración concomitante de gemcitabina no afecta el aclaramiento plasmático de erlotinib.

Pediátricos. No se han realizado estudios específicos en niños.

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. Alteraciones de la función hepática. En pacientes con tumores sólidos y alteración hepática moderada (7–9 puntos según la escala de Child-Pugh), los valores medios geométricos de AUC0–t y Cmax de erlotinib fueron 27000 ng·h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng·h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con función hepática normal, incluidos pacientes con cáncer hepático primario o metástasis hepáticas. Aunque la Cmax fue estadísticamente significativamente más baja en pacientes con alteración hepática moderada, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No existen datos sobre el impacto de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En el análisis farmacocinético poblacional, el aumento de la concentración sérica de bilirrubina total se asoció con una menor velocidad de eliminación de erlotinib.

Alteraciones de la función renal. Erlotinib y sus metabolitos se excretan por vía renal en cantidades insignificantes — menos del 9 % de la dosis única se excreta en orina. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó una relación clínicamente significativa entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina. No existen datos en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 mL/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico

Primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.

También está indicado Ertonob para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR que presentan enfermedad estable tras la quimioterapia de primera línea.

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras la ineffectividad de uno o más regímenes de quimioterapia.

Al prescribir el medicamento Ertonob, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada. No se ha demostrado ninguna ventaja en términos de supervivencia u otros efectos clínicamente relevantes del tratamiento en pacientes con tumores que carecen de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) según los resultados del estudio de inmunohistoquímica.

Cáncer de páncreas

Tratamiento del cáncer de páncreas metastásico, en combinación con gemcitabina. Al prescribir el medicamento Ertonob, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada.

No se ha demostrado ninguna ventaja en términos de supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al erlotinib o a cualquier componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Erlotinib y otros sustratos del CYP.

El erlotinib es un potente inhibidor del CYP1A1 y un inhibidor moderadamente potente del CYP3A4 y del CYP2C8, así como un potente inhibidor de la glucuronidación UGT1A1 in vitro.

El significado fisiológico de la potente inhibición del CYP1A1 es desconocido debido a la expresión muy limitada del CYP1A1 en los tejidos humanos.

Cuando se administró erlotinib junto con ciprofloxacino, un inhibidor moderadamente potente del CYP1A2, la exposición al erlotinib (AUC) aumentó en un 39 %, mientras que la concentración máxima (Cmax) no cambió estadísticamente de forma significativa. De forma similar, los valores de AUC y Cmax de los metabolitos activos aumentaron en un 60 % y un 48 %, respectivamente. No se ha establecido el significado clínico de este aumento de la exposición. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar el medicamento Ertonob junto con ciprofloxacino o con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina). Si se observan reacciones adversas relacionadas con el erlotinib, la dosis del medicamento puede reducirse.

El tratamiento previo o la administración concomitante del medicamento Ertonob no provocó cambios en el aclaramiento de los sustratos prototípicos del CYP3A4, midazolam y eritromicina. Sin embargo, se observó una reducción de la biodisponibilidad oral del midazolam hasta un 24 %. En otro estudio clínico se demostró que el erlotinib no afecta la farmacocinética del paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, cuando se administra simultáneamente. Por ello, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4. La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de la UGT1A1 y que se eliminan exclusivamente mediante esta vía metabólica. En pacientes con niveles bajos de expresión de la UGT1A1 o trastornos genéticamente determinados de la glucuronidación (por ejemplo, síndrome de Gilbert), puede producirse un aumento de la concentración de bilirrubina en suero, por lo que su tratamiento requiere precaución.

El erlotinib se metaboliza en el hígado mediante citocromos hepáticos, principalmente por las enzimas CYP3A4 y, en menor medida, CYP1A2. El metabolismo extrah hepático mediado por el CYP3A4 en el intestino delgado, el CYP1A1 en los pulmones y el CYP1B1 en el tejido tumoral también puede contribuir potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib. Pueden producirse interacciones con sustancias activas que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas o que actúan como inductores o inhibidores de las mismas. Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con ketoconazol (200 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días), un inhibidor potente del CYP3A4, provocó un aumento de la exposición al erlotinib (86 % en AUC y 69 % en Cmax). Se debe tener precaución al administrar el medicamento Ertonob junto con inhibidores potentes del CYP3A4, especialmente antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina, claritromicina. En caso de desarrollarse toxicidad, debe reducirse la dosis del medicamento Ertonob.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente del CYP3A4, provocó una reducción de la mediana de la AUC del erlotinib en un 69 %. Cuando se administra rifampicina junto con una dosis única de 450 mg de erlotinib, la exposición media al erlotinib (AUC) representa el 57,5 % de la observada tras una dosis única del medicamento Ertonob de 150 mg sin tratamiento con rifampicina. Debe evitarse la administración concomitante del medicamento Ertonob con inductores del CYP3A4. Si un paciente requiere tratamiento concomitante con el medicamento Ertonob y un inductor potente del CYP3A4 (como la rifampicina), debe considerarse aumentar la dosis del medicamento Ertonob hasta 300 mg con estrecha vigilancia del estado del paciente (incluyendo la función renal, hepática y los niveles séricos de electrolitos). Si la tolerancia es buena durante más de 2 semanas, la dosis del medicamento Ertonob puede aumentarse hasta 450 mg con un control riguroso de la seguridad. Es posible una reducción de la exposición al erlotinib cuando se administra concomitantemente con otros inductores del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, preparaciones que contienen hipérico). La administración de estos medicamentos en combinación con erlotinib requiere precaución. Siempre que sea posible, deben prescribirse medicamentos alternativos que no sean inductores potentes del CYP3A4.

Erlotinib y anticoagulantes derivados de la cumarina.

Se ha observado un aumento del tiempo de protrombina normalizado internacional (TPNI) y de la frecuencia de hemorragias, incluyendo casos aislados con desenlace letal, cuando se administra erlotinib junto con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluyendo warfarina. En pacientes que reciben anticoagulantes del grupo de derivados de la cumarina, debe controlarse regularmente el tiempo de protrombina o el TPNI.

Erlotinib y estatinas.

Al administrar conjuntamente el medicamento Ertonob con estatinas, aumenta el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, aunque este efecto es raro.

Pacientes fumadores.

Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes no fumadores y en fumadores actuales mostraron que el tabaquismo reduce el AUCinf, el Cmax y la concentración de erlotinib en plasma a las 24 horas en 2,8, 1,5 y 9 veces, respectivamente. Por lo tanto, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Ertonob, debido a la reducción de las concentraciones de erlotinib en plasma si continúan fumando. No se han estudiado formalmente las consecuencias clínicas de la reducción de la exposición al erlotinib, aunque probablemente sean clínicamente relevantes.

Erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P.

El erlotinib es sustrato del transportador de sustancias activas glucoproteína P. La administración concomitante del medicamento Ertonob con inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina y verapamilo) puede alterar la distribución y/o eliminación del erlotinib. No se han establecido las consecuencias de esta interacción, especialmente en relación con el sistema nervioso central, por ejemplo, efectos tóxicos. Se debe tener precaución en tales situaciones.

Erlotinib y medicamentos que afectan al pH.

El erlotinib presenta una solubilidad reducida cuando el pH es superior a 5. Los medicamentos que afectan al pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal pueden influir en la solubilidad del erlotinib y su biodisponibilidad. Al administrar conjuntamente el medicamento Ertonob con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) disminuyeron en un 46 % y un 61 %, respectivamente. El Tmax ni la semivida de eliminación se modificaron. Al administrar conjuntamente erlotinib con ranitidina (300 mg), un antagonista del receptor H2, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) disminuyeron en un 33 % y un 54 %, respectivamente. Es poco probable que un aumento de la dosis de erlotinib al administrarse conjuntamente con medicamentos similares compense la reducción de su exposición. Sin embargo, cuando el erlotinib se administró 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina (150 mg dos veces al día), la AUC y el Cmax del erlotinib disminuyeron solo en un 15 % y un 17 %, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de los antiácidos sobre la absorción del erlotinib, pero es posible que se altere la absorción del erlotinib, lo que podría provocar una reducción de los niveles de erlotinib en plasma. Por lo tanto, debe evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si es necesaria la terapia con antiácidos durante el tratamiento con el medicamento Ertonob, los medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria del medicamento Ertonob. Si se prescribe ranitidina, su administración debe alternarse con la del Ertonob: el medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina.

Erlotinib y gemcitabina.

En un estudio de fase Ib no se detectó ninguna influencia significativa de la gemcitabina sobre la farmacocinética del erlotinib ni del erlotinib sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Erlotinib y carboplatino/paclitaxel.

El erlotinib aumenta la concentración de platino en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel provocó un aumento estadísticamente significativo del 10,6 % en la exposición a platino total (AUC0–48), aunque esto no tiene relevancia clínica. En la práctica clínica, pueden existir otros factores concomitantes que provoquen un aumento de la exposición al carboplatino, como la alteración de la función renal. No se observó un efecto significativo del carboplatino o del paclitaxel sobre la farmacocinética del erlotinib.

Erlotinib y capecitabina.

La capecitabina puede provocar un aumento de las concentraciones de erlotinib. Tras la administración de erlotinib en combinación con capecitabina, se observó un aumento estadísticamente significativo de la AUC del erlotinib y un aumento marginal del Cmax en comparación con los valores obtenidos en otro estudio en el que el erlotinib se administró como monoterapia. No se detectó un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Erlotinib e inhibidores del proteasoma.

Dado el mecanismo de acción, puede esperarse que los inhibidores del proteasoma, incluyendo el bortezomib, influyan sobre la acción de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el erlotinib. Datos clínicos limitados y resultados de estudios preclínicos que muestran la degradación del EGFR mediada por proteasomas respaldan tal efecto.

Características de uso.

Realización de estudios sobre mutaciones de los receptores del factor de crecimiento epidérmico.

Al considerar el uso del medicamento Erтинob como tratamiento de primera línea o terapia de mantenimiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, es fundamental determinar el estado de la mutación EGFR en el paciente.

Debe utilizarse una prueba validada, fiable y sensible con un umbral predefinido de positividad y demostrada utilidad clínica para determinar el estado de la mutación EGFR, empleando ADN tumoral obtenido de una muestra de tejido o ADN libre circulante (cfDNA) obtenido de una muestra de sangre (plasma), de acuerdo con los requisitos locales de la práctica médica. Si se utiliza una prueba de cfDNA basada en plasma y el resultado es negativo para mutaciones activadoras, debe realizarse una prueba de tejido, siempre que sea posible, debido al riesgo de resultados falsos negativos con las pruebas basadas en plasma.

Uso en pacientes fumadores.

Se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar, ya que la concentración plasmática de erlotinib se reduce en fumadores en comparación con pacientes no fumadores. La magnitud de esta reducción en la concentración plasmática de erlotinib probablemente sea clínicamente significativa (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial.

En pacientes tratados con erlotinib por CPNM, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos progresivos, se han notificado raramente eventos similares a la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo casos con desenlace fatal. En el estudio fundamental BR.21 en CPNM, la frecuencia de EPI (0,8 %) fue similar tanto en los grupos placebo como en los grupos tratados con erlotinib. Según un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados en CPNM (excluyendo estudios en fase I y estudios en fase II con un solo grupo por ausencia de grupo control), la frecuencia de eventos similares a EPI fue del 0,9 % en pacientes tratados con erlotinib frente al 0,4 % en pacientes del grupo placebo. En el estudio de cáncer de páncreas con erlotinib en combinación con gemcitabina, la frecuencia de eventos similares a EPI fue del 2,5 % en el grupo que recibió erlotinib + gemcitabina frente al 0,4 % en el grupo que recibió placebo + gemcitabina. En particular, se han notificado los siguientes diagnósticos en pacientes con sospecha de EPI: neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis de hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, alveolitis e infiltración pulmonar. Los síntomas aparecieron desde unos pocos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con erlotinib. Con frecuencia, existían factores concurrentes como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, enfermedad pulmonar parenquimatosa, enfermedad metastásica pulmonar o infecciones pulmonares. Se observó una mayor frecuencia de EPI (aproximadamente el 5 %, con una tasa de mortalidad del 1,5 %) entre pacientes en estudios realizados en Japón.

Si un paciente desarrolla repentinamente nuevos síntomas pulmonares agudos y/o inusuales progresivos, como disnea, tos y fiebre, el tratamiento con erlotinib debe interrumpirse hasta completar la evaluación diagnóstica. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben simultáneamente erlotinib y gemcitabina para prevenir el desarrollo de toxicidad similar a EPI. Si se diagnostica EPI, el tratamiento con erlotinib debe interrumpirse y, si es necesario, iniciarse un tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Diárrhea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal.

La diarrea (incluyendo casos muy raros con desenlace fatal) se observó en aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados con erlotinib. En caso de diarrea grave o moderada, se debe administrar, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento. En los estudios clínicos, la dosis se redujo escalonadamente en 50 mg. No se han estudiado reducciones de dosis en pasos de 25 mg. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos que conduzcan a deshidratación, el tratamiento debe suspenderse y deben tomarse medidas adecuadas para corregir la deshidratación (ver sección «Reacciones adversas»). Rara vez se han notificado casos de hipocaliemia e insuficiencia renal (incluyendo casos con desenlace fatal). En algunos casos, la deshidratación fue causada por diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que en otros casos la interpretación fue complicada por la quimioterapia concomitante. En casos de diarrea más grave o persistente, o en casos que conduzcan a deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo importantes (uso concomitante de otros medicamentos, presencia de síntomas o enfermedades, u otros factores de predisposición, incluida la edad avanzada), el tratamiento con Ertinob debe interrumpirse y deben tomarse medidas adecuadas para la hidratación intravenosa intensiva del paciente. En pacientes con riesgo de deshidratación, también debe monitorizarse la función renal y los niveles de electrolitos, incluido el potasio, en suero.

Hepatitis e insuficiencia hepática.

Rara vez se han notificado casos de hepatotoxicidad inducida por medicamentos (incluyendo hepatitis, hepatitis aguda e insuficiencia hepática) y casos de insuficiencia hepática (incluyendo desenlaces fatales) durante el tratamiento con erlotinib. Factores que complican la interpretación incluyen enfermedad hepática preexistente y el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes debe realizarse un control periódico de la función hepática. En caso de alteraciones significativas de la función hepática, el tratamiento con Ertinob debe suspenderse (ver sección «Reacciones adversas»). No se recomienda el tratamiento con Ertinob en pacientes con alteración hepática grave.

Perforaciones gastrointestinales.

Los pacientes que toman el medicamento Ertinob pertenecen a un grupo con mayor riesgo de desarrollar perforación gastrointestinal, que ocurre raramente (incluyendo casos aislados con desenlace fatal). El riesgo aumentado de perforación gastrointestinal se observa en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes antiangiogénicos, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o quimioterapia basada en taxanos, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. En caso de perforación gastrointestinal, el tratamiento con Ertinob debe interrumpirse definitivamente (ver sección «Reacciones adversas»).

Lesiones cutáneas ampulosas y exfoliativas.

Durante el tratamiento con el medicamento Ertinob se han observado lesiones cutáneas ampulosas, ampollares y exfoliativas, incluyendo casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidermal tóxica, que en algunos casos han sido fatales (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de aparición de lesiones cutáneas ampulosas, ampollares o exfoliativas, el tratamiento con Ertinob debe suspenderse temporalmente o interrumpirse. En pacientes con lesiones cutáneas ampulosas y exfoliativas, se debe realizar una evaluación de infecciones cutáneas y proporcionar tratamiento según las recomendaciones locales.

Alteraciones oculares.

Los pacientes que presenten signos y síntomas compatibles con queratitis, como aparición aguda o empeoramiento de inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deben derivarse inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, el tratamiento con Ertinob debe suspenderse temporalmente o definitivamente. En caso de diagnóstico de queratitis, debe evaluarse cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos antes de continuar el tratamiento con Ertinob. Ertinob debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y formación de úlceras. Se han notificado muy raramente casos de perforación o formación de úlceras corneales durante el tratamiento con el medicamento Ertinob (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos.

Los potentes inductores de las enzimas CYP3A4 pueden reducir la eficacia del erlotinib, mientras que los potentes inhibidores de CYP3A4 pueden provocar un aumento de la toxicidad. Debe evitarse la administración concomitante del medicamento Ertinob con medicamentos de estos tipos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Otras formas de interacción.

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superiores a 5. Los medicamentos que alteran el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal (TGI), como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pueden afectar la solubilidad del erlotinib y, por lo tanto, su biodisponibilidad. Es poco probable que un aumento de la dosis de Ertinob durante la administración concomitante de estos medicamentos compense la reducción de su exposición. Debe evitarse la administración concomitante del medicamento Ertinob con inhibidores de la bomba de protones. Las consecuencias del uso concomitante de erlotinib con antagonistas de los receptores H2 y antiácidos son desconocidas, pero es posible una reducción de la biodisponibilidad. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Si es necesario tratar con antiácidos, estos deben administrarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria del medicamento Ertinob.

Eliminación del medicamento no utilizado o con fecha de caducidad vencida.
La entrada del medicamento en el medio ambiente debe minimizarse. El medicamento no debe eliminarse por las aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación debe utilizarse un «sistema de recogida de residuos» si está disponible.

Información importante sobre excipientes.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (menos de 23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos suficientes sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas. Estudios en animales no mostraron signos de teratogenicidad ni anomalías del parto. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos negativos sobre el embarazo, ya que en estudios en animales se observó un aumento de la letalidad embrionofetal. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Se recomienda a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento con Ertinob y al menos durante 2 semanas después de finalizarlo. El tratamiento durante el embarazo solo debe continuarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

No se sabe si el erlotinib se excreta en la leche materna humana. Se recomienda a las mujeres que amamantan interrumpir la lactancia durante el tratamiento con el medicamento Ertinob.

Fertilidad.

Estudios en animales indican ausencia de alteración de la fertilidad. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos adversos sobre la fertilidad, ya que en estudios en animales se observaron efectos sobre los parámetros reproductivos. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, sin embargo, la acción del erlotinib no sugiere alteraciones de la función cognitiva.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Ertinob debe ser realizado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Cáncer de pulmón no microcítico.

Antes de iniciar el tratamiento con Ertinob en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente quimioterapia, debe realizarse un análisis de mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

La dosis recomendada del medicamento Ertinob es de 150 mg una vez al día, una hora antes o dos horas después de las comidas.

Cáncer de páncreas.

La dosis recomendada del medicamento Ertinob es de 100 mg una vez al día, una hora antes o dos horas después de las comidas, en combinación con gemcitabina (véase también el prospecto de gemcitabina, indicación: cáncer de páncreas).

Si durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento no aparecen erupciones cutáneas, se debe considerar la continuación del tratamiento con Ertinob (véase la sección «Farmacodinámica»).

Si se requiere ajuste de dosis, esta debe reducirse progresivamente en pasos de 50 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). Cuando se administre simultáneamente con sustratos y moduladores del CYP3A4, puede ser necesaria una ajuste de la dosis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática.

El erlotinib se elimina mediante metabolismo hepático y se excreta por la bilis. Aunque la exposición al erlotinib fue aproximadamente similar en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal, se debe tener precaución al administrar Ertinob a pacientes con insuficiencia hepática. En caso de aparición de reacciones adversas graves, debe reducirse la dosis de Ertinob o interrumpirse el tratamiento. No se ha evaluado la seguridad y eficacia del erlotinib en pacientes con insuficiencia hepática grave [AST/SGOT (aspartato aminotransferasa / transaminasa glutámico-oxalacética sérica) y ALT/SGPT (alanina aminotransferasa / transaminasa glutámico pirúvica sérica) > 5 × LSN (límite superior normal)]. Por tanto, no se recomienda el uso de Ertinob en estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con alteración de la función renal [concentración sérica de creatinina 1,5 veces superior al límite superior normal (LSN)]. Debido a los datos farmacocinéticos, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). No se recomienda el uso del medicamento Ertinob en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso en pacientes fumadores.

El hábito de fumar disminuye la exposición al erlotinib en un 50-60 %. La dosis máxima tolerada de erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que fuman es de 300 mg. No se ha establecido la eficacia ni la seguridad a largo plazo de dosis superiores a la dosis inicial recomendada en pacientes que continúan fumando (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»). Por lo tanto, se recomienda a las personas que continúen fumando que dejen el hábito, ya que la concentración plasmática de erlotinib en fumadores es menor en comparación con la de pacientes no fumadores.

Pediátrico.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del erlotinib en pacientes menores de 18 años. No se recomienda el uso del medicamento Ertinob en niños.

Sobredosis.

Síntomas.

La administración oral única de erlotinib en dosis de hasta 1000 mg en voluntarios sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer fue bien tolerada. La tolerabilidad de la administración múltiple del fármaco dos veces al día a una dosis de 200 mg en voluntarios sanos empeoró solo tras varios días de tratamiento. Según los datos de estos estudios, en caso de superar la dosis recomendada podrían presentarse reacciones adversas graves como diarrea, erupciones cutáneas y, probablemente, elevación de las transaminasas hepáticas.

Tratamiento.

En caso de sospecha de sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento y administrarse terapia sintomática.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La evaluación de la seguridad del erlotinib se basa en datos de más de 1500 pacientes que recibieron al menos una dosis de 150 mg de erlotinib como monoterapia, y más de 300 pacientes que recibieron erlotinib a dosis de 100 o 150 mg en combinación con gemcitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico (erlotinib como monoterapia).

Tratamiento de primera línea en pacientes con mutaciones EGFR.

En un estudio abierto, aleatorizado, de fase III (ML20650), realizado con 154 pacientes, se evaluó la seguridad del erlotinib para el tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM que presentaban mutaciones EGFR activadoras, en 75 pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que recibieron erlotinib en el estudio ML20650 fueron erupción cutánea y diarrea, principalmente de grado 1/2, manejables con tratamiento. La información completa sobre la gravedad y frecuencia de la erupción cutánea y la diarrea en todos los estudios clínicos se encuentra en la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante.

Tratamiento de mantenimiento.

En otros dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de fase III (BO18192 [SATURN] y BO25460 [IUNO]), el erlotinib se utilizó como terapia de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea. Estos estudios se realizaron en un total de 1532 pacientes con CPNM avanzado, recurrente o metastásico, tras una quimioterapia estándar de primera línea basada en platino.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que recibieron erlotinib en los estudios BO18192 y BO25460 fueron erupción cutánea y diarrea.

Tratamiento de segunda línea y posteriores.

En el estudio aleatorizado, doble ciego BR.21, en el que se utilizó erlotinib como terapia de segunda línea, las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea y diarrea. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1/2 y desaparecieron sin intervención. El tiempo medio hasta la aparición de la erupción fue de 8 días, y el tiempo medio hasta el inicio de la diarrea fue de 12 días.

Cáncer de páncreas (erlotinib en combinación con gemcitabina).

Las reacciones adversas más comunes en el estudio principal PA.3 en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib 100 mg + gemcitabina fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. El tiempo medio hasta la aparición de la erupción y la diarrea fue de 10 y 15 días, respectivamente.

Resumen de reacciones adversas en tabla.

En la Tabla 1 se resume las reacciones adversas notificadas durante el uso de erlotinib, ya sea solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos y en la vigilancia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas según el diccionario MedDRA [Diccionario Médico para Actividades Regulatorias]. La frecuencia de las reacciones adversas se define según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas según los resultados de los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización.

Infecciones e infestaciones
Muy frecuente	infección*
Trastornos del metabolismo y nutrición
Muy frecuente	anorexia, pérdida de peso
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuente	depresión
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente	neuropatía, dolor de cabeza
Trastornos oculares
Muy frecuente	queratoconjuntivitis seca
Frecuente	queratitis, conjuntivitis
Infrecuente	alteraciones de las pestañas*
Muy raro	perforaciones de la córnea, úlceras de la córnea, uveítis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuente	dificultad respiratoria, tos
Frecuente	epistaxis
Infrecuente	enfermedad pulmonar intersticial*
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente	diarrea*, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia
Frecuente	hemorragia gastrointestinal*
Infrecuente	perforaciones gastrointestinales*
Raro	pneumatosis intestinal
Trastornos hepáticos y de las vías biliares
Muy frecuente	alteraciones en los parámetros de función hepática*
Raro	insuficiencia hepática*, hepatitis
No conocido	hepatitis aguda
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuente	erupción cutánea*, prurito
Frecuente	alopecia, sequedad de la piel, paroniquia, foliculitis, acné/dermatitis acnéiforme, fisuras de la piel
Infrecuente	hirsutismo, alteraciones de las cejas, fragilidad y aflojamiento de las uñas, reacciones cutáneas leves como hiperpigmentación
Raro	síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar
Muy raro	síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica*
Trastornos renales y urinarios
Frecuente	insuficiencia renal
Infrecuente	nefritis, proteinuria
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Muy frecuente	cansancio, fiebre, escalofríos

*Véase también la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» más abajo.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Erupción cutánea.

La erupción incluye dermatitis tipo acnéica. En general, la erupción se presenta como una erupción eritematosa y papulo-pustulosa leve o moderada, que puede aparecer o empeorar en áreas expuestas al sol. A los pacientes expuestos al sol se les puede recomendar usar ropa protectora y/o aplicar protector solar (por ejemplo, que contenga minerales).

Diárea.

La diarrea puede provocar deshidratación, hipocaliemia e insuficiencia renal. Se han notificado casos fatales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 2. Frecuencia y gravedad de la erupción cutánea y la diarrea observadas en estudios clínicos.

Estudio	Indicación	Erupción (%)					Diarréa (%)
		Grado de gravedad			Medidas adoptadas		Grado de gravedad			Medidas adoptadas
		todos los grados	3	4	interrupción del tratamiento	cambio de dosis	todos los grados	3	4	interrupción del tratamiento	cambio de dosis
ML20650	NSCLC	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	NSCLC	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	< 1	3
BO25460	NSCLC	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	NSCLC	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	Cáncer de páncreas	-	5		1	2	-	5		1	2

Infección.

Pueden ser infecciones graves con o sin neutropenia, incluyendo neumonía, sepsis y celulitis.

Alteraciones del vello.

Las alteraciones incluyen vello encarnado, crecimiento excesivo y engrosamiento del vello.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI).

La EPI incluye casos fatales en pacientes que recibieron erlotinib para el tratamiento del carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) u otros tumores sólidos en progresión. Se ha observado una frecuencia más alta en pacientes de Japón (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Sangrado gastrointestinal.

El sangrado gastrointestinal incluye resultados fatales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). En estudios clínicos, algunos casos estuvieron asociados con la administración concomitante de warfarina, y otros con el uso simultáneo de AINEs (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Las perforaciones del tracto gastrointestinal también incluyen consecuencias fatales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Alteraciones en los parámetros de función hepática.

Las alteraciones incluyen elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina. Los casos fueron principalmente de grado leve o moderado, de carácter temporal o relacionados con metástasis hepáticas.

Insuficiencia hepática.

Incluye casos fatales. Entre los factores de riesgo se encuentran enfermedades hepáticas preexistentes o el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica.

Incluye casos fatales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

15 comprimidos en blíster. 2 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Nobel Ilac Sanai ve Ticaret A.Ş.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Barrio Sankaklar, avenida Eski Akcakoca, n.º 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía