Erlotynib-Vista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU ERLYNIB-VISTA (ERLOTINIB-VISTA)

Skład:

substancja czynna: erlotynib;

1 tabletka powlekana zawiera 27,32 mg chlorowodorku erlotynibu, co odpowiada 25 mg erlotynibu, lub 109,27 mg chlorowodorku erlotynibu, co odpowiada 100 mg erlotynibu, lub 163,90 mg chlorowodorku erlotynibu, co odpowiada 150 mg erlotynibu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; sól sodowa glikolu krochmalu sodowego (typ A); stearyna magnezu;

otoczka filmowa: alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, kopolimer metakrylanowy (typ A), wodorowęglan sodu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: tabletki okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane, od białego do żółtawego koloru, z oznaczeniem „25” po jednej stronie;

tabletki 100 mg: tabletki okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane, od białego do żółtawego koloru, z oznaczeniem „100” po jednej stronie;

tabletki 150 mg: tabletki okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane, od białego do żółtawego koloru, z oznaczeniem „150” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Erlotynib. Kod ATX L01E B02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Erlotynib – inhibitor tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu naskórkowego / receptora typu 1 czynnika wzrostu naskórkowego człowieka (EGFR, znany również jako HER1). Erlotynib powoduje wyraźne hamowanie autofosforylacji EGFR wewnątrzkomórkowej. EGFR jest obecny na powierzchni komórek zarówno normalnych, jak i nowotworowych. W modelach przedklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zahamowania wzrostu komórek i ich śmierci. Mutacje aktywujące EGFR mogą prowadzić do trwałej aktywacji antyapoptotycznych i proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Wysoka skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału pośredniczonego przez EGFR w nowotworach z mutacjami EGFR wynika z silnego wiązania erlotynibu z miejscem wiązania ATP w domenie kinazy EGFR. Poprzez blokadę przekazywania sygnału w dół strumienia dochodzi do zahamowania proliferacji komórek i indukcji ich śmierci w wyniku naturalnej apoptozy. W modelach mysich z nadmierną ekspresją mutacji aktywujących EGFR obserwuje się regresję guzów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Maksymalne stężenie erlotynibu we krwi osiąga się około 4 godziny po doustnym przyjęciu. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach pozwoliły oszacować absolutną biodostępność leku na 59%. Eksposycja po przyjęciu doustnym może wzrastać pod wpływem pokarmu.

Rozkład.

Erlotynib charakteryzuje się średnią pozorną objętością rozkładu wynoszącą 232 l i rozkłada się w ludzkich tkankach nowotworowych. W badaniu z udziałem 4 pacjentów (3 z nieziarnaczym rakiem płuc [NRLP] i 1 z rakiem krtani), którzy przyjmowali erlotynib w dawce 150 mg na dobę, próbki guza pobrane podczas operacji w 9. dniu leczenia zawierały erlotynib w tkance w średnim stężeniu 1185 ng/g tkanki. Odpowiada to średnio ogólnie 63% (zakres od 5 do 161%) maksymalnego stężenia osoczowego w stanie równowagi. Podstawowe aktywne metabolity występowały w guzie w średnim stężeniu 160 ng/g tkanki, co odpowiada średnio ogólnie 113% (zakres 88–130%) maksymalnego stężenia osoczowego w stanie równowagi. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy i alfa-1-kwasowym glikoproteiną (AAG).

Metabolizm.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez cytochromy układu cytochromowy, głównie za pomocą enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm erlotynibu zachodzi pod wpływem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach oraz CYP1B1 w tkance nowotworowej, które mogą również uczestniczyć w klirensie metabolicznym erlotynibu. Metabolizm zachodzi trzema drogami: 1) O-demetylacja jednego lub obu łańcuchów bocznych z dalszym utlenieniem do kwasów karboksylowych; 2) utlenienie części acetylenowej cząsteczki z dalszym hydrolizem do kwasów arylkarboksylowych; 3) aromatyczne hydroksylowanie grupy fenyloacetylenowej. Podstawowe metabolity erlotynibu OSI-420 i OSI-413, powstające w wyniku O-demetylacji jednego z łańcuchów bocznych, są porównywalne pod względem aktywności z erlotynibem w analizach przedklinicznych in vitro oraz w modelach nowotworowych in vivo. Występują one we krwi w stężeniach mniejszych niż 10% stężenia erlotynibu, a ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki erlotynibu.

Wydalanie.

Metabolity erlotynibu wydalane są głównie z kałem (>90%), z nerek wydala się niewielka część przyjętej doustnie dawki (około 9%). Mniej niż 2% przyjętej doustnie dawki wydala się w postaci substancji pierwotnej. Analiza populacyjna farmakokinetyki przeprowadzona u 591 pacjentów przy stosowaniu erlotynibu jako monoterapii wykazała średni pozorny klirens wynoszący 4,47 l/h oraz medianę okresu półtrwania 36,2 godziny. Można zatem oczekiwać, że czas osiągnięcia stężenia osoczowego w stanie równowagi będzie wynosił około 7–8 dni.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych.

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych zależności między przewidywanym pozornym klirens a wiekiem, masą ciała, płcią ani pochodzeniem etnicznym pacjenta. Farmakokinetyka erlotynibu korelowała z takimi parametrami u pacjentów, jak stężenia bilirubiny ogólnej w surowicy, alfa-1-kwasowego glikoproteinu (AAG) oraz aktualne palenie tytoniu. Zanotowano obniżenie klirensu erlotynibu przy wzroście stężenia bilirubiny ogólnej i alfa-1-kwasowego glikoproteinu. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednakże u palaczy obserwuje się przyspieszony klirens erlotynibu, co potwierdzono w trakcie badania farmakokinetycznego z jednorazową dawką erlotynibu 150 mg u osób niepalących i aktualnie palących. Średnie geometryczne maksymalne stężenie wynosiło 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, a średnia proporcja u osób niepalących do palaczy wyniosła 65,2% (95% CI: 44,3–95,9; p = 0,031). Średnie geometryczne AUC0-inf wynosiło 18726 ng·godz/ml u osób niepalących i 6718 ng·godz/ml u osób palących, przy średniej proporcji 35,9% (95% CI: 23,7–54,3; p < 0,0001). Średnie geometryczne stężenie po 24 godzinach wynosiło 288 ng/ml u osób niepalących i 34,8 ng/ml u palaczy, przy średniej proporcji 12,1% (95% CI: 4,82–30,2; p = 0,0001).

W podstawowym badaniu fazy III u pacjentów palących z nieziarnaczym rakiem płuc minimalne stężenie osoczowe w stanie równowagi wynosiło 0,65 µg/ml (n=16), co jest dwa razy niższe niż u pacjentów, którzy wcześniej palili / osób niepalących (1,28 µg/ml, n=108). Wiązało się to ze zwiększeniem klirensu osoczowego erlotynibu o 24%. W badaniu fazy I z zwiększaniem dawki u pacjentów z NRLP, którzy palili podczas badania, analiza farmakokinetyczna w stanie równowagi wykazała zależność dawkową ekspozycji na erlotynib po zwiększeniu dawki z 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg. Stężenie minimalne w osoczu w stanie równowagi po przyjęciu dawki 300 mg u osób nadal palących w tym badaniu wynosiło 1,22 µg/ml (n=17) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych, osobom palącym zaleca się zaprzestanie palenia podczas stosowania erlotynibu, ponieważ możliwe jest zmniejszenie stężenia leku we krwi.

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki stwierdzono, że w obecności leków opioidowych ekspozycja na erlotynib wzrastała o około 11%.

Drugą populacyjną analizę farmakokinetyczną przeprowadzono na podstawie danych dotyczących erlotynibu uzyskanych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy przyjmowali erlotynib w połączeniu z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że kowariancje wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów z rakiem trzustki były praktycznie takie same jak w poprzednich analizach farmakokinetycznych w warunkach monoterapii. Nie wykryto nowych efektów kowariancji. Jednoczesne przyjmowanie gemcytabiny nie wpływa na klirens osoczowy erlotynibu.

Dzieci.

Specjalnych badań z udziałem dzieci nie przeprowadzono.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Specjalnych badań z udziałem pacjentów w wieku podeszłym nie przeprowadzono.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Klirens erlotynibu odbywa się głównie przez wątrobę. U pacjentów z guzami stałymi i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (ocena 7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) średnie geometryczne wartości AUC0-t i Cmax erlotynibu wynosiły odpowiednio 27000 ng·godz/ml i 805 ng/ml w porównaniu z 29300 ng·godz/ml i 1090 ng/ml u pacjentów z normalną funkcją wątroby, w tym u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami wątrobowymi. Choć Cmax była statystycznie istotnie niższa u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych dotyczących wpływu ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W trakcie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wzrost stężenia bilirubiny ogólnej w surowicy był skojarzony z opóźnioną szybkością eliminacji erlotynibu.

Zaburzenia funkcji nerek.

Erlotynib i jego metabolity wydalane są z nerek w niewielkich ilościach – mniej niż 9% pojedynczej dawki wydala się z moczem. W trakcie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie zaobserwowano klinicznie istotnego związku między klirens erlotynibu a klirens kreatyniny. Brak danych dotyczących pacjentów z klirens kreatyniny <15 ml/min.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Niedrobnokomórkowy rak płuca.

Leczenie pierwszej linii pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującymi mutacjami EGFR.

Lek Erlotynib-Vista jest również wskazany w przejściu na leczenie podtrzymujące pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR i stabilnym przebiegiem choroby po chemioterapii pierwszej linii.

Leczenie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca po nieskutecznym zastosowaniu co najmniej jednego poprzedniego schematu chemioterapii. Pacjentom z guzami bez aktywujących mutacji EGFR lek Erlotynib-Vista jest wskazany, gdy inne opcje leczenia nie nadają się do zastosowania.

Przy przepisywaniu leku Erlotynib-Vista należy uwzględnić czynniki związane z przedłużonym przeżyciem. Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia ani innych klinicznie istotnych efektów leczenia u pacjentów z guzami nieposiadającymi receptorów czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR) w badaniu immunohistochemicznym.

Rak trzustki.

Leczenie przerzutowego raka trzustki w połączeniu z gemcytabiną. Przy przepisywaniu leku Erlotynib-Vista należy uwzględnić czynniki związane z przedłużonym przeżyciem.

Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem trzustki.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na erlotynib lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Erlotynib i inne substraty CYP.

Erlotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 oraz CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji UGT1A1 in vitro.

Fizjologiczne znaczenie silnego hamowania CYP1A1 jest nieznane ze względu na bardzo ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach człowieka.

Podczas stosowania erlotynibu z cyprofloksacyną, umiarkowanie silnym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja erlotynibu (AUC) wzrasta o 39%, a maksymalna stężenie (Cmax) nie zmienia się istotnie statystycznie. Podobnie ekspozycja (AUC) aktywnych metabolitów wzrasta o 60% i 48% dla AUC i Cmax odpowiednio. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu ekspozycji nie jest ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu erlotynibu z cyprofloksacyną lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksyminą). Jeśli wystąpią reakcje niepożądane związane z erlotynibem, dawkę leku można zmniejszyć.

Wcześniejsze leczenie lub jednoczesne stosowanie erlotynibu nie prowadziło do zmiany klirensu prototypowych substratów CYP3A4 – midazolamu i erytromycyny. Jednak zaobserwowano zmniejszenie biodostępności po doustnym przyjęciu midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę substratu CYP3A4/2C8 – paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu. W związku z tym istotne interakcje z klirensami innych substratów CYP3A4 są mało prawdopodobne. Hamowanie glukuronidacji może powodować interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i wydalane wyłącznie za pomocą tej drogi metabolicznej. U pacjentów z niskim poziomem ekspresji UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. zespół Gilberta) możliwe jest zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi, dlatego ich leczenie wymaga ostrożności.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przy udziale cytochromów wątrobowych, głównie enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance nowotworowej również potencjalnie przyczynia się do metabolicznego klirensu erlotynibu. Możliwe są potencjalne interakcje z substancjami czynnymi, które są metabolizowane pod wpływem tych enzymów lub są ich induktorami lub inhibitorami.

Silne inhibitory aktywności CYP3A4 obniżają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne przyjmowanie erlotynibu z ketokonazolem (200 mg doustnie dwa razy dziennie przez 5 dni) – silnym inhibitorem CYP3A4 – prowadziło do wzrostu ekspozycji erlotynibu (o 86% AUC i o 69% Cmax). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Erlotynib-Vista z silnymi inhibitorami CYP3A4, w szczególności lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteazy, erytromycyną, klaritromycyną. W przypadku rozwoju toksyczności należy zmniejszyć dawkę leku Erlotynib-Vista.

Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i znacząco obniżają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz dziennie przez 7 dni) – silnego induktora CYP3A4 – prowadziło do zmniejszenia mediany AUC erlotynibu o 69%. W warunkach jednoczesnego podania ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg erlotynibu średnia ekspozycja erlotynibu (AUC) wynosiła 57,5% takiej po pojedynczym przyjęciu erlotynibu w dawce 150 mg bez terapii ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erlotynib-Vista i induktorów CYP3A4. Pacjentom, którzy wymagają współistniejącego leczenia erlotynibem i silnym induktorem CYP3A4 (takim jak ryfampicyna), należy rozważyć zwiększenie dawki leku Erlotynib-Vista do 300 mg przy starannym monitorowaniu stanu pacjenta (w tym funkcji nerek, wątroby i poziomu elektrolitów surowicy krwi). Przy dobrej tolerancji przez ponad 2 tygodnie dawkę leku Erlotynib-Vista można zwiększyć do 450 mg przy starannym monitorowaniu bezpieczeństwa. Obniżenie ekspozycji erlotynibu jest możliwe przy jednoczesnym stosowaniu z innymi induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, barbiturany, leki zawierające naparstnicę). Stosowanie tych środków w połączeniu z erlotynibem wymaga ostrożności. Jeśli to możliwe, należy przepisać alternatywne leki, które nie są silnymi induktorami CYP3A4.

Erlotynib i leki przeciwkrzepliwe, pochodne kumaryny.

Zauważono podwyższenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) i krwawienia, w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiercią, przy stosowaniu erlotynibu i leków przeciwkrzepliwych pochodnych kumaryny, w tym warfaryny. Pacjentom, którzy otrzymują leki przeciwkrzepliwe z grupy pochodnych kumaryny, należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Erlotynib i statyny.

Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu i statyn może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej statynami, w tym rzadko występującego rabdomiolizy.

Erlotynib i pacjenci palący.

Wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów niepalących i aktualnie palących wykazały, że palenie zmniejsza AUCinf, Cmax i stężenie erlotynibu w osoczu po 24 godzinach odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego palącym należy zalecać jak najszybsze rzucenie palenia przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem ze względu na obniżenie stężeń erlotynibu w osoczu krwi przy kontynuowaniu palenia. Ze względu na wyniki badania CURRENTS, nie uzyskano danych na rzecz stosowania aktywnym palaczom wyższej dawki erlotynibu 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 mg i 150 mg; jednak zaobserwowano istotne zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby międzywęzłowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących wyższe dawki erlotynibu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Farmakokinetyka”).

Erlotynib i inhibitory białka P-glikoproteiny.

Erlotynib jest substratem transporterów działających substancji białka P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie erlotynibu i inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. cyklosporyny i werapamilu) może prowadzić do zaburzeń rozkładu i/lub wydalania erlotynibu. Skutki takiej interakcji, w szczególności dla układu nerwowego centralnego, np. wpływ toksyczny, nie są ustalone. Należy zachować ostrożność w takich sytuacjach.

Erlotynib i leki wpływające na pH.

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i jego biodostępność. Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 46% i 61%. Przy tym Tmax ani okres półtrwania się nie zmieniały. Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu z ranitydyną (300 mg), antagonistą receptorów H2, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 33% i 54%. Mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki erlotynibu przy jednoczesnym przyjmowaniu podobnych leków mogło skompensować obniżenie jego ekspozycji. Jednak w przypadkach, gdy erlotynib podawano 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny (150 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmax erlotynibu zmniejszały się tylko o 15% i 17% odpowiednio. Wpływ leków przeciwwskazowych na wchłanianie erlotynibu nie był badany, jednak możliwe jest zaburzenie wchłaniania erlotynibu, co może prowadzić do obniżenia poziomu erlotynibu w osoczu krwi. Dlatego należy unikać kombinacji erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. W razie potrzeby leczenia lekami przeciwwskazowymi podczas stosowania erlotynibu, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki erlotynibu. Jeśli przepisuje się ranitydynę, jej przyjmowanie należy naprzemiennie z przyjmowaniem erlotynibu: lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny.

Erlotynib i gemcytabina.

W badaniu fazy Ib nie wykazano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel.

Erlotynib zwiększa stężenie platyny w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do istotnego statystycznie wzrostu ekspozycji ogólnej platyny AUC0-48 o 10,6%, jednak nie ma to znaczenia klinicznego. W praktyce klinicznej możliwe są inne współistniejące czynniki, które powodują wzrost ekspozycji karboplatyny, takie jak zaburzenia funkcji nerek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu karboplatyny lub paklitakselu na farmakokinetykę erlotynibu.

Erlotynib i kapacytabina.

Kapacytabina może powodować zwiększenie stężeń erlotynibu. Po przyjęciu erlotynibu w połączeniu z kapacytabiną zaobserwowano istotny statystycznie wzrost AUC erlotynibu i marginalny wzrost Cmax w porównaniu z wartościami uzyskanymi w innym badaniu, w którym erlotynib stosowano jako monoterapię. Nie wykazano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapacytabiny.

Erlotynib i inhibitory proteasomów.

Ze względu na mechanizm działania można oczekiwać, że inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, będą wpływać na działanie inhibitorów receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR), w tym erlotynibu. Na korzyść takiego wpływu świadczą ograniczone dane kliniczne i wyniki badań przedklinicznych, które wykazały degradację EGFR pod wpływem proteasomów.

Szczególne wskazania.

Badanie mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR). Przed zastosowaniem leku Erlotynib-Vista jako leczenia pierwszoliniowego lub leczenia wspomagającego w przypadku raka niedrobnokomórkowego płuca (NDRPL) w stadium lokalnie zaawansowanym lub z przerzutami należy określić status mutacji EGFR.

Zgodnie z lokalną praktyką medyczną należy stosować zwalidowaną, niezawodną i czułą metodę badawczą z ustaloną granicą pozytywności i wykazaną przydatnością w oznaczaniu statusu mutacji EGFR, wykorzystując DNA guza z próbki tkanki lub wolnego krążącego DNA (cfDNA) z próbki krwi (osocza).

Jeśli stosowana jest metoda badania cfDNA oparta na osoczu i wyniki dotyczące mutacji aktywujących są negatywne, należy, jeśli to możliwe, przeprowadzić badanie na tkance, ponieważ istnieje ryzyko wyników fałszywie negatywnych przy badaniu opartym na osoczu.

Stosowanie u pacjentów palących.

Pacjentom palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi u palaczy jest obniżone w porównaniu do pacjentów niepalących. Stopień obniżenia stężenia erlotynibu w osoczu krwi jest prawdopodobnie klinicznie istotny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Choroba interpoczęciowa płuc.

Rzadko obserwowano przypadki objawów przypominających chorobę interpoczęciową płuc (CIP), w tym CIP z letalnym skutkiem, u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, rakiem trzustki lub innymi rozsianymi nowotworami stałymi leczonymi erlotynibem. W podstawowym badaniu BR.21 u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, którzy otrzymywali placebo lub erlotynib, częstość CIP wynosiła 0,8% w każdej grupie. Według danych metaanalizy randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych NDRPL (z wyłączeniem badań fazy I i II z pojedynczą grupą z powodu braku grup kontrolnych) częstość objawów przypominających CIP wynosiła 0,9% w grupach leczonych erlotynibem i 0,4% w grupach kontrolnych. W badaniu nad rakiem trzustki, przy stosowaniu w połączeniu z gemcytabiną, częstość przypadków objawów przypominających CIP u pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib i gemcytabinę, wynosiła 2,5% w porównaniu z 0,4% w grupie pacjentów, którzy otrzymywali gemcytabinę i placebo. Zgłaszane diagnozy u pacjentów, u których podejrzewano objawy przypominające CIP, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie promieniowe, zapalenie płuc spowodowane reakcją nadwrażliwości, zapalenie interpoczęciowe, chorobę interpoczęciową płuc, obturacyjny bronchiolit, włóknienie płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), infiltrację płuc i alweolit. Objawy pojawiały się po kilku dniach – kilku miesiącach od rozpoczęcia terapii erlotynibem. Często występowały czynniki zakłócające lub sprzyjające, takie jak współistniejąca lub poprzednia chemioterapia, radioterapia, choroba parenchymatyczna płuc, przerzuty do płuc lub infekcja płuc. Wyższa częstość CIP (około 5% z poziomem śmiertelności 1,5%) obserwowana jest u pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów z ostrym wystąpieniem nowych i/lub postępujących objawów ze strony układu oddechowego o nieznanej przyczynie (duszność, kaszel i gorączka) leczenie erlotynibem należy tymczasowo przerwać do czasu wykonania badań diagnostycznych. Pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie erlotynibem i gemcytabiną należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego rozwoju toksyczności przypominającej CIP. W przypadku rozwoju CIP należy całkowicie odstawić erlotynib i, jeśli konieczne, rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Diare, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek.

Diareę (w tym bardzo rzadko przypadki zakończone śmiertelnie) obserwowano u około 50% pacjentów leczonych erlotynibem. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub umiarkowanej diarei należy podać np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku. W trakcie badań klinicznych dawkę zmniejszano etapowo o 50 mg. Zmniejszanie dawki o 25 mg nie było badane. W przypadku ciężkiej lub trwającej diarei, nudności, anoreksji lub wymiotów towarzyszących odwodnieniu należy przerwać stosowanie leku Erlotynib-Vista i podjąć odpowiednie działania w celu wyeliminowania odwodnienia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym zakończone śmiertelnie). W niektórych przypadkach odwodnienie było spowodowane biegunką, wymiotami i/lub anoreksją, podczas gdy w innych przypadkach interpretacja była utrudniona przez współistniejącą chemioterapię. W ciężkich lub trwających przypadkach diarei lub przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie u grup pacjentów z czynnikami ryzyka (jednoczesne stosowanie innych leków, obecność objawów lub chorób lub innych czynników predysponujących, w tym wiek starszy), leczenie lekiem Erlotynib-Vista należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnej nawadniania dożylnej pacjentów. U pacjentów z ryzykiem rozwoju odwodnienia należy również monitorować funkcję nerek i poziom elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Hepatotoksyczność.

Podczas stosowania erlotynibu zgłaszano poważne przypadki uszkodzenia wątroby spowodowanego lekiem, w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne). Do czynników utrudniających interpretację należą wcześniejsze choroby wątroby, jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych. Podczas leczenia erlotynibem zaleca się okresowe monitorowanie funkcji wątroby. U pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lub obturacją dróg żółciowych należy zwiększyć częstotliwość monitorowania funkcji wątroby. Pacjentom zgłaszającym możliwe objawy należy przeprowadzić niezwłoczne badanie kliniczne i oznaczenie wskaźników funkcji wątroby.

W przypadku wystąpienia wyraźnych zaburzeń funkcji wątroby należy tymczasowo przerwać leczenie lekiem Erlotynib-Vista (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Stosowanie leku Erlotynib-Vista nie jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Perforacje przewodu pokarmowego.

Pacjenci przyjmujący lek Erlotynib-Vista należą do grupy zwiększonych ryzykiem rozwoju perforacji przewodu pokarmowego, która występuje rzadko (w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiertelnie). Zwiększony ryzyko perforacji przewodu pokarmowego obserwuje się u pacjentów otrzymujących współistniejące leczenie lekami antyangiogennymi, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i/lub chemioterapią opartą na taksanach, a także u pacjentów z wywiadem wrzodu żołądka lub choroby divertikularnej. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego leczenie lekiem Erlotynib-Vista należy całkowicie odstawić (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Urazy pęcherzykowe i egzfoliatywne skóry.

Podczas stosowania erlotynibu obserwowano urazy pęcherzykowe, pęcherzykowe i egzfoliatywne skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona/nekrolizy epidermalnej toksycznej, które w niektórych przypadkach były śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich pęcherzykowych, pęcherzykowych i egzfoliatywnych uszkodzeń skóry leczenie lekiem Erlotynib-Vista należy tymczasowo odstawić lub całkowicie przerwać. Pacjentom z pęcherzykowymi i egzfoliatywnymi uszkodzeniami skóry należy przeprowadzić badanie w kierunku infekcji skóry i podjąć leczenie zgodnie z lokalnymi zaleceniami terapeutycznymi.

Zaburzenia narządu wzroku.

Pacjentów, u których występują objawy i objawy charakterystyczne dla zapalenia rogówki, a mianowicie nagłe pojawienie się lub nasilenie następujących stanów: zapalenie oka, łzawienie, światłowstręt, zamazanie widzenia, ból i/lub zaczerwienienie oczu, należy natychmiast skierować na konsultację okulistyczną. Po potwierdzeniu diagnozy owrzodzeniowego zapalenia rogówki leczenie erlotynibem należy tymczasowo lub całkowicie odstawić. Po postawieniu diagnozy zapalenia rogówki należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia lekiem Erlotynib-Vista. Erlotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zapaleniem rogówki, owrzodzeniowym zapaleniem rogówki lub ciężkim suchym okiem w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia rogówki i powstawania owrzodzeń. Bardzo rzadko obserwowano przypadki perforacji lub powstawania owrzodzeń rogówki podczas stosowania erlotynibu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami.

Silne induktory enzymów CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, podczas gdy silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erlotynib-Vista z lekami tych typów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inne formy interakcji.

Erlotynib charakteryzuje się zmniejszoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (ŻKP), takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2, środki przeciwwąskowe, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i tym samym na jego biodostępność. Mało prawdopodobne jest, że zwiększenie dawki erlotynibu podczas jednoczesnego przyjmowania tych środków może skompensować zmniejszenie jego ekspozycji. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania leku Erlotynib-Vista z inhibitorami pompy protonowej. Skutki jednoczesnego stosowania erlotynibu z antagonistami receptorów H2 i środkami przeciwwąskowymi są nieznane, jednak możliwe jest zmniejszenie biodostępności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W razie potrzeby leczenia środkami przeciwwąskowymi podczas stosowania leku Erlotynib-Vista, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Erlotynib-Vista.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Lek Erlotynib-Vista, tabletki powlekane, 25 mg, 100 mg, 150 mg zawiera laktozę.

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należy skonsultować się z lekarzem.

Lek Erlotynib-Vista, tabletki powlekane, 25 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol (mniej niż 23 mg) sodu w jednej tabletce, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Lek Erlotynib-Vista, tabletki powlekane, 150 mg zawiera 25,20 mg sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania erlotynibu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały oznak działania teratogennego ani nieprawidłowości porodowych. Niemniej nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ podczas badań na szczurach i królikach obserwowano zwiększony poziom śmiertelności embrionalnej i płodowej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie zajścia w ciążę oraz stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia lekiem Erlotynib-Vista i co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Leczenie ciężarnej kobiety powinno być kontynuowane tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy erlotynib wydzielany jest w mleku matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu erlotynibu na produkcję mleka ani obecności substancji w mleku matki. Ze względu na nieznane potencjalne szkodliwe działanie na niemowlęta karmione piersią, kobietom karmiącym piersią zaleca się zaprzestanie karmienia przez okres stosowania leku oraz co najmniej przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Fertylność.

Badania na zwierzętach wskazują na brak zaburzeń fertylności. Niemniej nie można wykluczyć możliwości niepożądanych skutków na fertylność, ponieważ w badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na wskaźniki rozrodcze. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych, jednak działanie erlotynibu nie sugeruje zaburzeń czynności poznawczych.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Erlotynib-Vista powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Nowotwór płuc nie drobnokomórkowy.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Erlotynib-Vista pacjentom z zaawansowanym lub przerzutowym nie drobnokomórkowym nowotworem płuc, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, należy wykonać analizę mutacji receptorów czynnika wzrostu nabłonka (EGFR).

Zalecana dawka leku Erlotynib-Vista wynosi 150 mg 1 raz na dobę, godzinę przed lub dwie godziny po spożyciu posiłku.

Nowotwór trzustki.

Zalecana dawka leku Erlotynib-Vista wynosi 100 mg 1 raz na dobę, godzinę przed lub dwie godziny po spożyciu posiłku, w połączeniu z gemcytabiną (zob. również ulotkę do leku gemcytabina, wskazania – nowotwór trzustki).

Jeśli u pacjenta w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia nie pojawi się wysypka, należy rozważyć kontynuację terapii lekiem Erlotynib-Vista (zob. rozdział „Farmakodynamika”).

W razie potrzeby korekty dawki należy zmniejszać dawkę etapowo o 50 mg (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i modulatorów CYP3A4 może zaistnieć konieczność korekty dawki (zob. rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Erlotynib jest eliminowany drogą wątrobowego metabolizmu i wydalany z żółcią. Choć ekspozycja na erlotynib była zbliżona u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) w porównaniu do pacjentów z normalną funkcją wątroby, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Erlotynib-Vista u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę leku Erlotynib-Vista lub przerwać leczenie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Erlotynib-Vista u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (AST/SZOT (aspartaminotransferaza/surowicza glutamowa oksaloacetatowa transaminaza) oraz ALT/SZPT (alaninaminotransferaza/surowicza glutamowa pirwuwinianowa transaminaza) >5× górnej granicy normy (GGN)) nie były badane, dlatego stosowanie erlotynibu u tych pacjentów nie jest zalecane (zob. rozdział „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie były badane (stężenie kreatyniny w surowicy większe o 1,5 razy od górnej granicy normy (GGN)). Ze względu na dane farmakokinetyczne nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (zob. rozdział „Farmakokinetyka”). Stosowanie leku Erlotynib-Vista nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Stosowanie u pacjentów palących.

Palenie tytoniu obniża ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna dawka tolerowana leku Erlotynib-Vista u pacjentów z nie drobnokomórkowym nowotworem płuc, którzy palą, wynosi 300 mg.

Dawka 300 mg nie wykazała poprawy skuteczności w leczeniu drugiej linii po nieskutecznej chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u pacjentów, którzy nadal palą. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 i 150 mg; jednak u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę erlotynibu obserwowano istotny wzrost częstości występowania wysypki, choroby interpoczewicowej płuc oraz biegunki.

W związku z tym osobom, które nadal palą, zaleca się zaprzestanie palenia (zob. rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone w zatwierdzonych wskazaniach. Stosowanie leku Erlotynib-Vista u dzieci nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Objawy. Jednorazowe doustne podanie erlotynibu w dawkach do 1000 mg zdrowym ochotnikom oraz do 1600 mg pacjentom z nowotworem było dobrze tolerowane. Tolerancja wielokrotnego przyjmowania leku dwa razy na dobę w dawce 200 mg u zdrowych ochotników pogarszała się dopiero po kilku dniach stosowania. Zgodnie z danymi z tych badań, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki możliwe są ciężkie działania niepożądane: biegunka, wysypka oraz prawdopodobnie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych.

Leczenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać leczenie i prowadzić terapię objawową.

Działania niepożądane.

Ocena bezpieczeństwa stosowania erlotynibu opiera się na danych uzyskanych od ponad 1500 pacjentów, którzy otrzymali leczenie co najmniej jedną dawką w monoterapii (150 mg), oraz ponad 300 pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 lub 150 mg w kombinacji z gemcytabiną.

Choroba nowotworowa nie małokomórkowego raka płuc (stosowanie erlotynibu w monoterapii).

Leczenie pierwszoliniowe u pacjentów z mutacjami EGFR.

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (ML20650) z udziałem 154 pacjentów bezpieczeństwo erlotynibu w leczeniu pierwszoliniowym u pacjentów z NDRPL i obecnością aktywujących mutacji EGFR oceniano u 75 pacjentów; nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u tych pacjentów.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących leczenie erlotynibem w badaniu ML20650 były wysypki i biegunki, z których większość miała ciężkość stopnia 1/2 i nie wymagała interwencji.

Leczenie wspierające.

W dwóch innych podwójnie ślepach, randomizowanych, placebo-kontrolowanych badaniach fazy III VO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotynib stosowano jako terapię wspierającą po chemioterapii pierwszoliniowej. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym NDRPL po standardowej chemioterapii pierwszoliniowej opartej na lekach platynowych.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów otrzymujących leczenie erlotynibem w badaniach VO18192 i BO25460 były wysypki i biegunki.

Leczenie drugoliniowe i kolejne linie leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu BR.21 (erlotynib stosowany jako terapia drugoliniowa) najczęstszymi działaniami niepożądanymi były wysypki i biegunki, z których większość miała ciężkość stopnia 1 i 2 i ustępowała bez interwencji. W badaniu BR.21 średnie czasy wystąpienia wysypki wynosiły 8 dni, a biegunki – 12 dni.

Rak trzustki (jednoczesne stosowanie erlotynibu z gemcytabiną).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniu podstawowym PA.3 z udziałem pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg w kombinacji z gemcytabiną, były zmęczenie, wysypki i biegunki. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni, a do początku biegunki – 15 dni.

Tabela działań niepożądanych.

W tabeli 1 zestawiono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania erlotynibu samodzielnego lub w kombinacji z chemioterapią w trakcie badań klinicznych i obserwacji pozawytwórczych. Działania niepożądane są pogrupowane według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. Częstotliwość działań niepożądanych określono według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstotliwości działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Tabela 1. Działania niepożądane na podstawie wyników badań klinicznych i obserwacji pozawytwórcowych.

*Dodatkowo zob. podrozdział „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Wysypka.

Wysypka obejmuje wyprysk typu trądzikowatego. Ogólnie wysypka objawia się łagodnym lub umiarkowanym rumieniem oraz wysypką grudkowo-pęcherzykową, która może pojawić się lub nasilić w obszarach narażonych na działanie słońca. Pacjentom przebywającym na słońcu może być zalecane noszenie ochronnego ubrania i/lub stosowanie kremów przeciwsłonecznych (np. zawierających składniki mineralne).

Biegunka.

Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii oraz niewydolności nerek. Znane są przypadki śmiertelne (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Tabela 2. Częstotliwość i nasilenie wysypki oraz biegunki obserwowane w badaniach klinicznych.

Infekcje

Ostrzeżenia obejmują ciężkie infekcje z towarzyszącą neutropenią lub bez, w szczególności zapalenie płuc, sepsa i cellulitis.

Zmiany rzęs

Zmiany obejmują wtórne wrosty rzęs, nadmierne owłosienie i pogrubienie rzęs.

Choroba płuc międzybłonowych (ILD)

Choroba płuc międzybłonowych obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów leczonych erlotynibem z powodu NSCLC lub innych postępujących nowotworów litych. Wyższe częstości zaobserwowano u pacjentów w Japonii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Krwawienie przewodu pokarmowego

Krwawienie przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, inne – z jednoczesnym stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Przecięcia przewodu pokarmowego obejmują również przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Zaburzenia obejmują podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST) i bilirubiny. Przypadki były głównie lekkiego lub średniego stopnia, nosiły charakter tymczasowy lub były związane z przerzutami do wątroby.

Niewydolność wątroby

Obejmuje przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka obejmują istniejące choroby wątroby lub jednoczesne stosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zespół Stevensa-Johnsona / toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN)

Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Donoszenie o podejrzanych reakcjach niepożądanych.

Donoszenie o podejrzanych reakcjach niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny donosić o wszelkich podejrzanych reakcjach niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu raportowania.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki temperaturowe przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek o mocy 25 mg lub 100 mg lub 150 mg w opakowaniu blisterowym; 3 blisterki w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Remedica Limited

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Acharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cypr