Erlotynib-Mili-100

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku ERLOTYNIB-MILI-25 ERLOTYNIB-MILI-100 ERLOTYNIB-MILI-150 (ERLOTINIB-MILI-25 ERLOTINIB-MILI-100 ERLOTINIB-MILI-150)

SkÅ ad:

substancja czynna: erlotynib (erlotinib);

1 tabletka powÅ okaÅ cowa zawiera chlorowek erlotynibu odpowiadajÄ cego erlotynibowi w iloÅ ci 25 mg lub 100 mg lub 150 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ cista, laktoza monohydrat, sodowa skrobioglikolan, stearynian magnezu, sodowy laurylosiarczan;

powÅ oka: ÂOpadray biaÅ y (Y-5-7068).

PostaÄ lekarska. Tabletki powÅ okaÅ cowe.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e, okrÄ gÅ e, dwuwypukÅ e tabletki powÅ okaÅ cowe, z oznaczeniem ÂS13Â po jednej stronie i gÅ adkÄ po drugiej stronie;

tabletki 100 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e, okrÄ gÅ e, dwuwypukÅ e tabletki powÅ okaÅ cowe, z oznaczeniem ÂS12Â po jednej stronie i gÅ adkÄ po drugiej stronie;

tabletki 150 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e, okrÄ gÅ e, dwuwypukÅ e tabletki powÅ okaÅ cowe, z oznaczeniem ÂS11Â po jednej stronie i gÅ adkÄ po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz biaÅ kowych. Inhibitory tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu nabÅ onkowego (EGFR). Erlotynib.

Kod ATX L01E B02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Erlotynib-Mili-100 — inhibitor tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR, znany również jako HER1). Erlotynib wywołuje wyraźne przyhamowanie fosforylacji EGFR wewnątrzkomórkowej. EGFR jest obecny na powierzchni komórek zarówno normalnych, jak i nowotworowych. W modelach przedklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zahamowania wzrostu i/lub śmierci komórek. Mutacje EGFR mogą powodować stałe aktywowanie szlaków sygnałowych antyapoptotycznych i proliferacyjnych. Wysoka skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału przez EGFR w nowotworach z mutacjami EGFR wynika z silnego wiązania się erlotynibu z miejscem wiązania ATP [adenozynotrzofosforanu] w zmutowanym domenie kinazy EGFR. Poprzez blokadę przekazywania sygnału w dół strumienia następuje zahamowanie proliferacji komórek oraz indukcja śmierci komórek drogą naturalnej apoptozy. W modelach mysich z nadmierną ekspresją aktywujących mutacji EGFR obserwowano regresję guzów.

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Maksymalna stężenie erlotynibu w osoczu osiągane jest około 4 godziny po podaniu doustnym. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach pozwoliły oszacować absolutną biodostępność leku na 59%. Eksposycja po podaniu doustnym może wzrastać pod wpływem pokarmu.

Rozkład. Erlotynib charakteryzuje się średnią pozorną objętością rozkładu 232 l i rozkłada się w tkance nowotworowej człowieka. W badaniu z udziałem 4 pacjentów (3 z niemalokomórkowym rakiem płuca [NSCLC] i 1 z rakiem krtani), którzy przyjmowali erlotynib w dawce 150 mg na dobę, próbki guza pobrane podczas operacji w 9. dniu leczenia zawierały erlotynib w tkance w średnim stężeniu 1185 ng/g tkanki. Odpowiada to średnio ogólnie 63% (zakres 5–161%) maksymalnego stężenia w osoczu w stanie równowagi. Główne aktywne metabolity występowały w guzie w średnim stężeniu 160 ng/g tkanki, co odpowiada średnio ogólnie 113% (zakres 88–130%) maksymalnego stężenia w osoczu w stanie równowagi. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy i alfa-1-glikoproteiną kwasową (AAG).

Metabolizm. Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy cytochromu P450, głównie przez CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm erlotynibu zachodzi pod wpływem CYP3A4 w jelicie cienkim; CYP1A1 w płucach oraz CYP1B1 w tkance nowotworowej mogą również uczestniczyć w klirensie metabolicznym erlotynibu. Metabolizm zachodzi trzema drogami: 1) O-demetylacja jednego lub obu łańcuchów bocznych z dalszym utlenieniem do kwasów karboksylowych; 2) utlenienie części acetylenowej cząsteczki z dalszym hydrolizą do kwasów arylkarboksylowych; 3) aromatyczne hydroksylowanie grupy fenyloacetylenowej. Główne metabolity erlotynibu OSI-420 i OSI-413, powstające w wyniku O-demetylacji jednego z łańcuchów bocznych, są porównywalne pod względem aktywności z erlotynibem w analizach przedklinicznych in vitro oraz na modelach guzów in vivo. Występują one w osoczu w stężeniach poniżej 10% stężenia erlotynibu, a ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki erlotynibu.

Eliminacja. Metabolity erlotynibu wydalane są głównie z kałem (> 90%), z niewielką ilością dawki doustnej wydalanej przez nerki (około 9%). Mniej niż 2% dawki doustnej wydalane jest w postaci substancji pierwotnej. Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona u 591 pacjentów przy stosowaniu erlotynibu jako monoterapii wykazała średnią pozorną wartość klirensu wynoszącą 4,47 l/h oraz medianę okresu półtrwania wynoszącą 36,2 godz. Można zatem oczekiwać, że czas osiągnięcia stężenia w osoczu w stanie równowagi będzie wynosił około 7–8 dni.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych zależności między przewidywanym pozornym klirens a wiekiem, masą ciała, płcią ani pochodzeniem etnicznym pacjenta. Farmakokinetyka erlotynibu korelowała z takimi parametrami u pacjentów, jak stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, stężenie alfa-1-glikoproteiny kwasowej (AAG) oraz aktualne palenie tytoniu. Wzrost stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy i AAG był skojarzony ze zmniejszeniem klirensu erlotynibu. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednakże u palaczy obserwuje się przyspieszony klirens erlotynibu, co zostało potwierdzone w badaniu farmakokinetycznym z podaniem jednorazowej dawki erlotynibu 150 mg pacjentom niepalącym i aktualnie palącym. Średnie geometryczne maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, a średnie stosunki u osób niepalących do palaczy wyniosły 65,2% (95% CI [przedział ufności]: 44,3–95,9; p = 0,031). Średnie geometryczne AUC0–∞ wyniosło 18726 ng·godz/ml u osób niepalących i 6718 ng·godz/ml u osób palących, ze średnim stosunkiem 35,9% (95% CI: 23,7–54,3; p < 0,0001). Średnie geometryczne stężenie po 24 godzinach wyniosło 288 ng/ml u osób niepalących i 34,8 ng/ml u palaczy, ze średnim stosunkiem 12,1% (95% CI: 4,82–30,2; p = 0,0001). W podstawowym badaniu fazy III u aktualnie palących pacjentów z niemalokomórkowym rakiem płuca minimalne stężenie w osoczu w stanie równowagi wynosiło 0,65 µg/ml (n = 16), co było dwa razy niższe niż u pacjentów, którzy wcześniej palili / u osób niepalących (1,28 µg/ml, n = 108). Wiązało się to ze zwiększeniem klirensu osoczowego erlotynibu o 24%.

W badaniu fazy I z zwiększaniem dawki u pacjentów z NSCLC, którzy palili podczas badania, analiza farmakokinetyczna w stanie równowagi wykazała dawkowo-proporcjonalny wzrost ekspozycji na erlotynib po zwiększeniu dawki erlotynibu z 150 mg do maksymalnej tolerowanej dawki 300 mg. Stężenie minimalne w osoczu w stanie równowagi po podaniu dawki 300 mg u osób nadal palących w tym badaniu wyniosło 1,22 µg/ml (n = 17) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ze względu na wyniki badań farmakokinetycznych, palaczom zaleca się zaprzestanie palenia podczas przyjmowania erlotynibu, ponieważ w przeciwnym razie możliwe jest zmniejszenie stężenia leku w osoczu.

Z danych analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika, że w obecności opioidów ekspozycja na erlotynib wzrastała o około 11%.

Druga analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona została z wykorzystaniem danych dotyczących erlotynibu uzyskanych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy przyjmowali erlotynib w połączeniu z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że kowariancje wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów z rakiem trzustki były praktycznie takie same jak w poprzednich analizach farmakokinetycznych w warunkach monoterapii. Nie stwierdzono nowych efektów kowariancji. Jednoczesne stosowanie gemcytabiny nie wpływa na klirens osoczowy erlotynibu.

Dzieci. Specjalnych badań z udziałem dzieci nie przeprowadzano.

Pacjenci w wieku podeszłym. Specjalnych badań z udziałem pacjentów w wieku podeszłym nie przeprowadzano.

Uszkodzenie funkcji wątroby. Eliminacja erlotynibu odbywa się głównie przez wątrobę. U pacjentów z guzami litymi i umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Puga) średnie geometryczne wartości AUC0–t i Cmax erlotynibu wyniosły odpowiednio 27000 ng·godz/ml i 805 ng/ml w porównaniu z 29300 ng·godz/ml i 1090 ng/ml u pacjentów z normalną funkcją wątroby, w tym u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Choć Cmax była statystycznie istotnie niższa u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych dotyczących wpływu ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W trakcie analizy farmakokinetyki populacyjnej wzrost stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy był skojarzony z opóźnioną szybkością eliminacji erlotynibu.

Uszkodzenie funkcji nerek. Erlotynib i jego metabolity wydalane są przez nerki w niewielkich ilościach: mniej niż 9% jednorazowej dawki wydala się z moczem. W trakcie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnego związku między klirens erlotynibu a klirens kreatyniny. Brak danych dotyczących pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Leczenie pierwszoliniowe pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z aktywującymi mutacjami EGFR.

Lek Erlotynib-Mili-100 wskazany jest również do przejścia na leczenie podtrzymujące u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z aktywującymi mutacjami EGFR i stabilnym przebiegiem choroby po chemioterapii pierwszej linii.

Lek Erlotynib-Mili-100 wskazany jest również w leczeniu lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca po nieskutecznym zastosowaniu co najmniej jednego poprzedniego schematu chemioterapii. Pacjentom z guzami bez aktywujących mutacji EGFR Erlotynib-Mili-100 wskazany jest wtedy, gdy inne opcje leczenia nie nadają się do zastosowania.

Przy przepisywaniu leku Erlotynib-Mili-100 należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem. Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia ani innych klinicznie istotnych efektów leczenia u pacjentów z guzami nieposiadającymi receptorów czynnika wzrostu naskórka (EGFR) na podstawie wyników badania immunohistochemicznego.

Rak trzustki

Leczenie przerzutowego raka trzustki w połączeniu z gemcytabiną.

Przy przepisywaniu leku Erlotynib-Mili-100 należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem.

Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem trzustki.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na erlotynib lub którykolwiek składnik pomocniczy wymieniony w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Erlotynib i inne substraty CYP

Erlotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 oraz CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji UGT1A1 in vitro.

Znaczenie fizjologiczne silnego hamowania CYP1A1 jest nieznane ze względu na bardzo ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach człowieka.

Podczas stosowania erlotynibu z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja erlotynibu (AUC) znacząco wzrastała o 39%, natomiast maksymalna stężenie (Cmax) nie zmieniało się istotnie statystycznie. Podobnie ekspozycja (AUC) aktywnego metabolitu wzrastała o 60%, a Cmax — o 48%. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu ekspozycji nie jest ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Erlotynib-Mili-100 z cyprofloksacyną lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. z flawoksyminą). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z erlotynibem, dawkę leku można zmniejszyć.

Wcześniejsze leczenie lub jednoczesne stosowanie erlotynibu nie prowadziło do zmiany klirensu prototypowych substratów CYP3A4 — midazolamu i erytromycyny. Obserwowano jednak zmniejszenie biodostępności midazolamu po doustnym podaniu do 24%. W trakcie innego badania klinicznego wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę substratu CYP3A4/2C8 — paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu. W związku z tym znaczące interakcje z klirensem innych substratów CYP3A4 są mało prawdopodobne.

Hamowanie glukuronidacji może powodować interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i wydalane wyłącznie za pomocą tej drogi metabolicznej. U pacjentów z niskim poziomem ekspresji UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. zespół Gilberta) możliwe jest zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi, dlatego ich leczenie wymaga ostrożności.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie za pomocą cytochromów wątrobowych człowieka, głównie enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu — CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm za pomocą CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance nowotworowej również potencjalnie przyczynia się do metabolicznego klirensu erlotynibu. Możliwe są interakcje z substancjami czynnymi, które są metabolizowane pod wpływem tych enzymów lub są ich induktorami lub inhibitorami.

Silne inhibitory aktywności CYP3A4 zmniejszają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie we krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie erlotynibu z ketokonazolem (200 mg doustnie dwa razy dziennie przez 5 dni) — silnym inhibitorem CYP3A4 — prowadziło do wzrostu ekspozycji erlotynibu (o 86% AUC i o 69% Cmax). Należy ostrożnie przepisywać lek Erlotynib-Mili-100 z silnymi inhibitorami CYP3A4, w szczególności z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteaz, erytromycyną, klaritromycyną. W przypadku rozwoju toksyczności należy zmniejszyć dawkę leku Erlotynib-Mili-100.

Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i znacząco obniżają jego stężenie we krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz dziennie przez 7 dni) — silnego induktora CYP3A4 — prowadziło do zmniejszenia mediany AUC erlotynibu o 69%. W warunkach jednoczesnego stosowania ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg erlotynibu średnia ekspozycja erlotynibu (AUC) wynosiła 57,5% wartości po jednorazowym przyjęciu erlotynibu w dawce 150 mg bez terapii ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erlotynib-Mili-100 i induktorów CYP3A4. Jeśli pacjent wymaga współbieżnego leczenia lekiem Erlotynib-Mili-100 i silnym induktorem CYP3A4 (takim jak ryfampicyna), możliwe jest zwiększenie dawki leku Erlotynib-Mili-100 do 300 mg przy starannym monitorowaniu stanu pacjenta pod względem bezpieczeństwa (w tym funkcji nerek, wątroby i poziomu elektrolitów surowicy krwi). W przypadku dobrej tolerancji przez ponad 2 tygodnie dawkę leku Erlotynib-Mili-100 można zwiększyć do 450 mg przy starannym kontroli bezpieczeństwa. Obniżenie ekspozycji erlotynibu możliwe jest przy jednoczesnym stosowaniu z innymi induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, barbiturany, leki zawierające dziurawiec zwyczajny). Stosowanie tych środków w połączeniu z erlotynibem wymaga ostrożności. Jeśli to możliwe, należy przepisać leki alternatywne, które nie są silnymi induktorami CYP3A4.

Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe, pochodne kumaryny

Obserwowano zwiększenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) i krwawień, w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiercią, przy stosowaniu erlotynibu i leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Erlotynib i statyny

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erlotynib-Mili-100 i statyn zwiększa się ryzyko wystąpienia miopatii indukowanej statynami, w tym rzadko — rabdomiolizy.

Stosowanie erlotynibu u pacjentów palących

Badania farmakokinetycznej interakcji u pacjentów niepalących i aktualnie palących wykazały, że palenie zmniejsza AUCinf, Cmax i stężenie erlotynibu we krwi po 24 godzinach odpowiednio 2,8, 1,5 i 9 razy. Dlatego palaczom należy zalecić jak najszybsze zaprzestanie palenia przed rozpoczęciem leczenia lekiem Erlotynib-Mili-100 ze względu na obniżenie stężeń erlotynibu we krwi przy kontynuowaniu palenia. Ze względu na wyniki badania CURRENTS, nie uzyskano danych na rzecz stosowania u aktywnych palaczy wyższej dawki erlotynibu 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 mg i 150 mg; obserwowano jednak istotne zwiększenie częstości występowania wysypek, choroby interpłucnej i biegunki u pacjentów otrzymujących wyższe dawki erlotynibu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Erlotynib i inhibitory białka P-glikoproteiny

Erlotynib jest substratem transporterów czynnych substancji białka P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie leku Erlotynib-Mili-100 i inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. cyklosporyny i werapamilu) może prowadzić do zaburzeń rozprowadzenia i/lub wydalania erlotynibu. Skutki takiej interakcji, w tym toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, nie są ustalone. Należy zachować ostrożność w takich sytuacjach.

Erlotynib i leki wpływające na pH

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i jego biodostępność. Podczas jednoczesnego stosowania erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 46% i 61%. W tym czasie Tmax ani okres półtrwania się nie zmieniały. W przypadku jednoczesnego stosowania erlotynibu z rydynitydą (300 mg), antagonistą receptorów H2, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 33% i 54%. Mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki leku Erlotynib-Mili-100 przy jednoczesnym przyjmowaniu takich leków mogło skompensować obniżenie jego ekspozycji. Jednak w przypadkach, gdy erlotynib podawano 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu rydynitydy (150 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmax erlotynibu zmniejszały się jedynie o 15% i 17% odpowiednio. Wpływ leków przeciwwskazowych na wchłanianie erlotynibu nie był badany, ale możliwe jest zaburzenie wchłaniania erlotynibu, co może prowadzić do obniżenia poziomu erlotynibu we krwi. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. W razie potrzeby leczenia lekami przeciwwskazowymi podczas stosowania leku Erlotynib-Mili-100, należy przyjmować te leki co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Erlotynib-Mili-100. Jeśli przepisuje się rydynitydę, jej przyjmowanie należy naprzemiennie z przyjmowaniem leku Erlotynib-Mili-100: lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu rydynitydy.

Erlotynib i gemcytabina

W trakcie badania fazy Ib nie stwierdzono istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel

Erlotynib zwiększa stężenie platyny we krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu ekspozycji ogólnej platyny AUC0–48 o 10,6%. Pomimo istotności statystycznej, uważa się, że wielkość tej różnicy nie ma znaczenia klinicznego. W praktyce klinicznej możliwe są inne współistniejące czynniki, które mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji karboplatyny, takie jak zaburzenia funkcji nerek. Nie obserwowano istotnego wpływu karboplatyny ani paklitakselu na farmakokinetykę erlotynibu.

Erlotynib i kapcytabina

Kapcytabina może zwiększać stężenie erlotynibu. Po przyjęciu erlotynibu w połączeniu z kapcytabiną zaobserwowano statystycznie istotny wzrost AUC erlotynibu i graniczny wzrost Cmax w porównaniu z wartościami uzyskanymi w innym badaniu, w którym erlotynib stosowano jako monoterapię. Nie wykazano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapcytabiny.

Erlotynib i inhibitory proteasomów

Ze względu na mechanizm działania, można oczekiwać, że inhibitory proteasomów, w szczególności bortezomib, będą wpływać na działanie inhibitorów receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR), w tym erlotynibu. Na rzecz takiego wpływu świadczą niektóre dane kliniczne i wyniki badań przedklinicznych, które wykazały degradację EGFR pod wpływem proteasomów.

Szczególne środki ostrożności

Badanie mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR)

W decyzji o stosowaniu leku Erlotynib-Mili-100 jako leczenia pierwszej linii lub leczenia utrzymującego w przypadku raka płuc nieoskrzelowo-gruczolakowego (NDRPL) lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego ważne jest ustalenie statusu mutacji EGFR.

Zgodnie z praktyką medyczną należy stosować zwalidowane, niezawodne i czułe testy z ustaloną granicą pozytywności i wykazaną przydatnością w określaniu statusu mutacji EGFR, wykorzystujące DNA guza z próbki tkanki lub DNA krążącego (cfDNA) z próbki krwi (plazmy).

Jeśli stosowany jest test cfDNA oparty na plazmie i wyniki dotyczące aktywujących mutacji są negatywne, zaleca się wykonanie badania tkanki, ponieważ istnieje ryzyko wyników fałszywie negatywnych w teście opartym na plazmie.

Stosowanie u pacjentów palących

Pacjentom palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi u palaczy jest obniżone w porównaniu do pacjentów niepalących. Stopień obniżenia stężenia erlotynibu w osoczu krwi jest prawdopodobnie klinicznie istotny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Choroba płuc międzywistowata

Zjawiska przypominające chorobę płuc międzywistowatą (CPM-podobne zjawiska), w tym przypadki śmiertelne, rzadko obserwowano u chorych na raka płuc nieoskrzelowo-gruczolakowego, raka trzustki lub inne uogólnione nowotwory lity, którzy otrzymywali leczenie erlotynibem. W badaniu podstawowym BR.21 u pacjentów z NDRPL, którzy otrzymywali placebo lub erlotynib, częstość CPM wynosiła 0,8% w każdej grupie. Dane metaanalizy randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych NDRPL (z wyłączeniem badań fazy I i II z jedną grupą z powodu braku grup kontrolnych) wskazują, że częstość zjawisk CPM-podobnych wynosiła 0,9% w grupach leczonych erlotynibem i 0,4% w grupach kontrolnych. W badaniu raka trzustki, przy stosowaniu w połączeniu z gemcytabiną, częstość wystąpień zjawisk CPM-podobnych u chorych na raka trzustki, którzy otrzymywali erlotynib i gemcytabinę, wynosiła 2,5% w porównaniu do 0,4% w grupie pacjentów, którzy otrzymywali gemcytabinę i placebo. Diagnozy u pacjentów, u których podejrzewano zjawiska CPM-podobne, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie promieniowe, zapalenie płuc spowodowane reakcjami nadwrażliwości, zapalenie międzywistowate, chorobę płuc międzywistowatą, obturacyjny bronchiolitis, włóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), infiltrację płuc i alveolit. Objawy pojawiały się po kilku dniach — kilku miesiącach od rozpoczęcia terapii erlotynibem. Często występowały czynniki wywołujące lub sprzyjające, takie jak współistniejąca lub poprzednia chemioterapia, radioterapia, choroba parenchymatyczna płuc, przerzuty do płuc lub infekcja płuc. Wyższa częstość CPM (około 5% z umieralnością 1,5%) obserwowana jest u pacjentów uczestniczących w badaniach przeprowadzanych w Japonii.

U pacjentów z ostrym wystąpieniem nowych i/lub postępujących objawów ze strony płuc nieznanego pochodzenia (duszność, kaszel i gorączka) leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 należy tymczasowo przerwać do czasu wykonania badań diagnostycznych. Pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie erlotynibem i gemcytabiną należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego rozwoju toksyczności CPM-podobnej. W przypadku rozwoju CPM należy odstawić lek Erlotynib-Mili-100 i, jeśli konieczne, rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek

Biegunkę (w tym bardzo rzadkie przypadki śmiertelne) obserwowano u około 50% pacjentów otrzymujących leczenie erlotynibem. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub umiarkowanej biegunki należy podać np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku. W trakcie badań klinicznych dawkę zmniejszano stopniowo o 50 mg. Zmniejszanie dawki o 25 mg nie było badane. W przypadku ciężkiej lub trwającej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów towarzyszących odwodnieniu leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 należy przerwać i podjąć odpowiednie działania mające na celu wyeliminowanie odwodnienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym przypadki śmiertelne). Niektóre przypadki były spowodowane ciężkim odwodnieniem w wyniku biegunki, wymiotów i/lub anoreksji, podczas gdy w innych przypadkach interpretacja była utrudniona przez współistniejącą chemioterapię. W przypadkach cięższej lub trwającej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie u grup pacjentów z czynnikami ryzyka (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu chemioterapii lub innych leków, przy obecności objawów lub chorób lub innych czynników predysponujących, w tym wieku starszym), leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnej rehydratacji dożylnej pacjentów. Ponadto u pacjentów z ryzykiem rozwoju odwodnienia należy monitorować funkcję nerek i poziom elektrolitów, w szczególności potasu, w surowicy krwi.

Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Podczas stosowania erlotynibu rzadko zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne). Do czynników utrudniających interpretację należą istniejące choroby wątroby, współistniejące stosowanie leków hepatotoksycznych. Dlatego u tej grupy pacjentów należy okresowo kontrolować funkcję wątroby. W przypadku ciężkich zmian funkcji wątroby leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 należy przerwać (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 nie jest zalecane pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Przebicia przewodu pokarmowego

Pacjenci przyjmujący lek Erlotynib-Mili-100 należą do grupy podwyższonego ryzyka rozwinięcia się przebicia przewodu pokarmowego, które występuje rzadko (w tym pojedyncze przypadki śmiertelne). Podwyższone ryzyko przebicia przewodu pokarmowego występuje u pacjentów otrzymujących współistniejące leczenie lekami antyangiogennymi, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i/lub chemioterapią opartą na taxanach, a także u pacjentów z chorobą wrzodową lub chorobą divertikularną w wywiadzie. W przypadku wystąpienia przebicia przewodu pokarmowego leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 należy ostatecznie odstawić (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroby pęcherzykowe i odłuszczeniowe skóry

Zgłaszano przypadki chorób pęcherzykowych, pęcherzykowych i odłuszczeniowych skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona / toksycznego nekroliozy epidermy, które w niektórych przypadkach były śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia chorób pęcherzykowych, pęcherzykowych i odłuszczeniowych skóry leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 tymczasowo wstrzymuje się lub przerywa. Pacjentów z chorobami pęcherzykowymi i odłuszczeniowymi skóry należy przebadać pod kątem infekcji skóry i leczyć zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

Zaburzenia narządu wzroku

Pacjentów, u których występują objawy i dolegliwości charakterystyczne dla zapalenia rogówki, takie jak nagłe pojawienie się lub nasilenie stanów zapalnych oka, łzawienie, światłowstręt, zaciemnienie wzroku, ból i/lub zaczerwienienie oczu, należy natychmiast skierować na konsultację okulistyczną. Po potwierdzeniu diagnozy owrzodzenia rogówki leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 tymczasowo wstrzymuje się lub ostatecznie odstawia. Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia lekiem Erlotynib-Mili-100, jeśli postawiono diagnozę zapalenia rogówki. Lek Erlotynib-Mili-100 należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zapaleniem rogówki, owrzodzeniem rogówki lub ciężkim suchym okiem w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia rogówki i powstawania owrzodzeń. Przypadki perforacji lub powstawania owrzodzeń rogówki podczas stosowania erlotynibu obserwowano bardzo rzadko (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami

Silne induktory enzymów CYP3A4 mogą obniżać skuteczność erlotynibu, podczas gdy silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększenia jego toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erlotynib-Mili-100 z lekami tych typów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne formy interakcji

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH wyższym niż 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (ŻKP), takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2, antacida, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i tym samym na jego biodostępność. Mało prawdopodobne jest, że zwiększenie dawki leku Erlotynib-Mili-100 w przypadku jednoczesnego przyjmowania tych leków może skompensować obniżenie jego ekspozycji. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania leku Erlotynib-Mili-100 i inhibitorów pompy protonowej. Skutki jednoczesnego stosowania erlotynibu z antagonistami receptorów H2 i antacydami są nieznane, ale możliwe jest zmniejszenie biodostępności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W razie potrzeby leczenia lekami antacydowymi podczas stosowania leku Erlotynib-Mili-100, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Erlotynib-Mili-100.

Składniki pomocnicze o znanej aktywności

Tabletki zawierają laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity deficyt laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować Erlotynib-Mili-100.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (mniej niż 23 mg) sodu w jednej tabletce, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Utylizacja nieużywanego lub przedawnionego leku. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Nie należy wyrzucać leku do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały oznak działania teratogennego lub anomalii porodowych. Jednak nie można wykluczyć ryzyka negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ w badaniach na zwierzętach obserwowano zwiększoną częstość śmiertelności zarodków i płodów. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia lekiem Erlotynib-Mili-100 i co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Leczenie kobiety w ciąży należy kontynuować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy erlotynib wydzielany jest w mleku matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu erlotynibu na produkcję mleka ani jego obecności w mleku matki. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, matkom należy poradzić unikanie karmienia piersią podczas leczenia lekiem Erlotynib-Mili-100 i co najmniej przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności. Jednak nie można wykluczyć możliwości niepożądanych skutków na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na wskaźniki rozrodcze. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń. Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami, jednak stosowanie erlotynibu nie jest związane z zaburzeniami czynności poznawczych.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w terapii przeciwnowotworowej.

Rak niedrobnokomórkowy płuca

Należy przeprowadzić analizę mutacji receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR) (patrz sekcja „Wskazania”).

Zalecana dawka leku Erlotynib-Mili-100 wynosi 150 mg raz dziennie, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

Rak trzustki

Zalecana dawka leku Erlotynib-Mili-100 wynosi 100 mg raz dziennie, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku; stosować w kombinacji z gemcytabiną (patrz także instrukcja do gemcytabiny, wskazania — rak trzustki).

Jeśli u pacjenta w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia nie pojawią się wysypki, należy rozważyć kontynuację terapii lekiem Erlotynib-Mili-100 (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W razie potrzeby korekty dawki należy ją zmniejszać stopniowo o 50 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Podczas jednoczesnego stosowania substratów i modulatorów CYP3A4 może być konieczna korekta dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Erlotynib jest eliminowany drogą wątrobowego metabolizmu i wydalany z żółcią. Choć ekspozycja na erlotynib była podobna u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) i u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, należy zachować ostrożność stosując lek Erlotynib-Mili-100 u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę leku Erlotynib-Mili-100 lub przerwać leczenie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Erlotynib-Mili-100 u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (AST/SGOT [aspartaminotransferaza / glutaminowa oksaloacetotransaminaza osocza] i ALT/SGPT [alaninaminotransferaza / glutaminowa piruwianotransaminaza osocza] > 5 × GGN [górna granica normy]) nie były badane. Nie zaleca się stosowania Erlotynib-Mili-100 pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (stężenie kreatyniny osocza 1,5 razy wyższe niż GGN) nie były badane. Ze względu na dane farmakokinetyczne korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu nie jest konieczna (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Stosowanie leku Erlotynib-Mili-100 pacjentom z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Stosowanie u pacjentów palących

Wykazano, że palenie zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna dawka tolerowana leku Erlotynib-Mili-100 u chorych na raka niedrobnokomórkowego płuca, którzy aktualnie palą, wynosi 300 mg. Dawka 300 mg nie wykazała poprawy skuteczności w leczeniu drugiej linii po nieskutecznej chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u pacjentów, którzy nadal palą. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 i 150 mg; jednak u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę erlotynibu obserwowano istotny wzrost częstości występowania wysypki, choroby interpacjentalnej płuc i biegunki. Osobom, które nadal palą, zaleca się zaprzestanie palenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania leku Erlotynib-Mili-100 dzieciom.

Przedawkowanie

Objawy

Jednorazowe doustne podanie erlotynibu w dawkach do 1000 mg przez zdrowych ochotników oraz do 1600 mg przez pacjentów z rakiem było dobrze tolerowane. Tolerancja wielokrotnego podawania leku dwa razy dziennie w dawce 200 mg u zdrowych ochotników pogarszała się dopiero po kilku dniach stosowania. Według danych z tych badań, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki możliwe są ciężkie działania niepożądane: biegunka, wysypka oraz prawdopodobnie podwyższenie stężenia aminotransferaz wątrobowych.

Leczenie

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać leczenie lekiem Erlotynib-Mili-100 i rozpocząć terapię objawową.

Reakcje niepożądane

Ocenę bezpieczeństwa stosowania erlotynibu oparto na danych dotyczących ponad 1500 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę erlotynibu w monoterapii (150 mg), oraz ponad 300 pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 lub 150 mg w połączeniu z gemcytabiną.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane zarejestrowane podczas badań klinicznych stosowania erlotynibu jako monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią, sklasyfikowane według stopni określonych zgodnie z NCI-CTC [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (USA)]. Zarejestrowane reakcje niepożądane to takie, które występowały z częstością co najmniej 10 % (w grupie otrzymującej erlotynib) oraz częściej (≥ 3 %) u pacjentów leczonych erlotynibem niż w grupie porównawczej.

Reakcje niepożądane, które występowały w badaniach klinicznych (patrz niżej), przedstawiono według układów narządów (klasyfikacja MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]). Kryteria stosowane do określenia częstości występowania reakcji niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); nieznane (brak danych). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Nowotwór niedrobnokomórkowy płuca (stosowanie erlotynibu w monoterapii)

Leczenie pierwszej linii u pacjentów z mutacjami EGFR

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (ML20650) z udziałem 154 pacjentów oceniano bezpieczeństwo erlotynibu w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z NDRPL i obecnością aktywujących mutacji EGFR; bezpieczeństwo oceniono u 75 pacjentów. Nie zaobserwowano nowych zdarzeń niepożądanych u tych pacjentów.

Najczęstsze reakcje niepożądane u pacjentów leczonych erlotynibem w badaniu ML20650 to wysypka i biegunka (wszystkich stopni – odpowiednio 80 % i 57 %), z których większość stanowiły objawy stopnia 1/2, nie wymagające interwencji. Wysypka i biegunka stopnia 3 występowały odpowiednio u 9 % i 4 % pacjentów. Wysypki i biegunki stopnia 4 nie zaobserwowano. Wysypka i biegunka były przyczyną przerwania terapii u 1 % pacjentów. Korekta dawki (przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna u odpowiednio 11 % i 7 % pacjentów.

Leczenie wspomagające

W dwóch innych podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – erlotynib stosowano jako leczenie wspomagające po chemioterapii pierwszej linii. Badania te przeprowadzono u ogółem 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutującym NDRPL po standardowej chemioterapii pierwszej linii opartej na preparatach platyny. Nie zidentyfikowano nowych zdarzeń niepożądanych.

Najczęstsze reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych erlotynibem w badaniach BO18192 i BO25460 to wysypki (BO18192: wszystkich stopni – 49,2 %, stopnia 3 – 6 %; BO25460: wszystkich stopni – 39,4 %, stopnia 3 – 5 %) oraz biegunka (BO18192: wszystkich stopni – 20,3 %, stopnia 3 – 1,8 %; BO25460: wszystkich stopni – 24,2 %, stopnia 3 – 2,5 %). W żadnym z tych badań nie zaobserwowano przypadków wysypki ani biegunki stopnia 4. Wysypka i biegunka były przyczyną przedwczesnego przerwania terapii erlotynibem odpowiednio u 1 % i < 1 % pacjentów w badaniu BO18192; w badaniu BO25460 nie zaobserwowano przedwczesnego przerwania leczenia erlotynibem z powodu wysypki lub biegunki. Korekta dawki (przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna odpowiednio u 8,3 % i 3 % pacjentów w badaniu BO18192 oraz u 5,6 % i 2,8 % pacjentów w badaniu BO25460.

Leczenie drugiej i kolejnych linii

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu BR.21 (erlotynib stosowany jako leczenie drugiej linii) najczęstsze reakcje niepożądane to wysypka (75 %) i biegunka (54 %), z których większość stanowiła objawy stopnia 1 i 2, ustępujące bez interwencji. Wysypka i biegunka stopnia 3/4 występowały odpowiednio u 9 % i 6 % pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca leczonych erlotynibem, a każda z tych reakcji była przyczyną wycofania z badania 1 % pacjentów oraz korekty dawki u odpowiednio 6 % i 1 % pacjentów. W badaniu BR.21 średnia czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, do początku biegunki – 12 dni.

Wysypka występowała jako wysypka rumieniowa i grudkowo-pęcherzykowa lekkiego lub średniego nasilenia, pojawiająca się lub nasilająca się w obszarach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych. Pacjentom przebywającym na słońcu zaleca się noszenie ochronnego ubrania i/lub stosowanie filtrów przeciwsłonecznych (np. zawierających minerały).

Rak trzustki (jednoczesne stosowanie erlotynibu z gemcytabiną)

Najczęstsze reakcje niepożądane w podstawowym badaniu PA.3 wśród pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg w połączeniu z gemcytabiną, to zmęczenie, wysypka i biegunka. W grupie erlotynibu z gemcytabiną wysypka i biegunka stopni 3/4 występowały u 5 % pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni, do początku biegunki – 15 dni; każde z tych zjawisk wymagało zmniejszenia dawki u 2 % pacjentów oraz przedwczesnego wycofania z badania – do 1 % pacjentów leczonych erlotynibem w połączeniu z gemcytabiną.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane, które występowały u ≥ 10 % pacjentów w badaniach BR.21 (leczenie erlotynibem) i PA.3 (leczenie kombinowane erlotynibem i gemcytabiną), oraz reakcje niepożądane, które występowały częściej (≥ 3 %) niż w grupie placebo w badaniach BR.21 (leczenie erlotynibem) i PA.3 (leczenie kombinowane erlotynibem i gemcytabiną).

* Ciężkie infekcje, z towarzyszącą neutropenią lub bez, obejmują zapalenie płuc, sepsę i zapalenie tkanki podskórnej.

** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek.

*** Wysypki obejmują odmianę zapalenia skóry typu trądzikowatego.

• Odpowiada wartości procentowej poniżej określonego progu.

Poniżej wymieniono inne działania niepożądane, w tym obserwowane w innych badaniach klinicznych, pogrupowane według kategorii częstości.

1 W badaniu klinicznym PA.3.

2 W szczególności wzrost rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.

3 W tym przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących erlotynib w leczeniu raka płuc typu niepłaskokomórkowego lub innych powszechnych nowotworów litych (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Częściej obserwowano u pacjentów w Japonii (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

4 W badaniach klinicznych; w niektórych przypadkach kojarzono z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, a w niektórych przypadkach – z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy oddziaływań”).

5 W szczególności podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) oraz bilirubiny. To zaburzenie było bardzo częste w badaniu klinicznym PA.3 i częste w badaniu klinicznym BR.21. Przypadki były głównie łagodne lub umiarkowane, miały charakter przejściowy lub były związane z przerzutami do wątroby.

6 W tym przypadki śmiertelne. Czynniki, które utrudniały interpretację, to choroby wątroby współistniejące lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

7 W tym przypadki śmiertelne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzanego działania niepożądanego po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Lekarze, farmaceuci, pacjenci oraz ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanego działania niepożądanego oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów powlekanych powłoką, w blisterze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Shilpa Medikea Limited / Shilpa Medicare Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Jednostka 4, Strefa Ekonomiczna Formułowania Farmaceutycznego, Działki od S-20 do S-26, Strefa Ekonomiczna Farmaceutyczna, TSIIC, Zielony Park Przemysłowy, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Wniosek składający.

Mili Helskere Limited / Mili Healthcare Limited.

Miejsce położenia wniosku składającego.

Piętro drugie, pomieszczenie biurowe, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania /
Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.