Erlotinib-Mili-100

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ERLONAT-MILI-25 ERLONAT-MILI-100 ERLONAT-MILI-150 (ERLOTINIB-MILI-25 ERLOTINIB-MILI-100 ERLOTINIB-MILI-150)

Composizione:

Principio attivo: erlotinib (erlotinib);

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di erlotinib equivalente a 25 mg o 100 mg o 150 mg di erlotinib;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, sodio laurilsolfato;

rivestimento: «Opatrey» bianco (Y-5-7068).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «S13» su un lato e lisce sull'altro;

compresse da 100 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «S12» su un lato e lisce sull'altro;

compresse da 150 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «S11» su un lato e lisce sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteinkinasi. Inibitori della tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Erlotinib.

Codice ATC L01E B02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Erlotinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico / recettore di tipo 1 del fattore di crescita epidermico umano (EGFR, noto anche come HER1). Erlotinib determina una marcata inibizione della fosforilazione intracellulare di EGFR. EGFR è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule normali che tumorali. Nei modelli preclinici, l'inibizione della fosfotirosina di EGFR porta all'arresto della crescita cellulare e/o alla morte cellulare. Le mutazioni di EGFR possono causare un'attivazione costitutiva di vie di segnalazione antiapoptotiche e proliferative. L'elevata efficacia di erlotinib nel bloccare la trasmissione del segnale mediato da EGFR in queste neoplasie positive per mutazioni di EGFR è spiegata dall'elevata affinità di legame di erlotinib al sito di legame dell'ATP [adenosintrifosfato] nel dominio chinasi mutato. Bloccando la trasmissione del segnale downstream, la proliferazione cellulare viene arrestata e si verifica l'induzione della morte cellulare tramite apoptosi naturale. Nei modelli murini con iperespressione di queste mutazioni attivanti EGFR, si osserva una regressione tumorale.

Farmacocinetica

Assorbimento. La concentrazione massima di erlotinib nel plasma sanguigno viene raggiunta circa 4 ore dopo l'assunzione orale. Uno studio condotto su volontari sani ha permesso di stimare la biodisponibilità assoluta del farmaco, pari al 59%. L'esposizione dopo somministrazione orale può aumentare in presenza di cibo.

Distributione. Erlotinib ha un volume apparente medio di distribuzione di 232 l e si distribuisce nei tessuti tumorali umani. In uno studio condotto su 4 pazienti (3 con carcinoma polmonare non a piccole cellule [CPNPC] e 1 con carcinoma della laringe), che assumevano erlotinib alla dose di 150 mg al giorno, i campioni tumorali ottenuti durante l'intervento chirurgico il 9° giorno di trattamento contenevano erlotinib nel tessuto con una concentrazione media di 1185 ng/g di tessuto. Ciò corrisponde mediamente al 63% (intervallo dal 5 al 161%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. I metaboliti attivi primari erano presenti nel tumore con una concentrazione media di 160 ng/g di tessuto, corrispondente mediamente al 113% (intervallo 88–130%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Erlotinib si lega all'albumina sierica e all'alfa-1-acido glicoproteina (AAG).

Metabolismo. Erlotinib viene metabolizzato nel fegato dagli enzimi del citocromo P450, principalmente tramite CYP3A4 e in misura minore tramite CYP1A2. Il metabolismo extrapatico di erlotinib avviene tramite CYP3A4 nell'intestino tenue; CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale possono anch'essi essere coinvolti nella clearance metabolica di erlotinib. Il metabolismo avviene attraverso tre vie: 1) O-dimetilazione di uno o entrambi i cateni laterali con successiva ossidazione a acidi carbossilici; 2) ossidazione della porzione acetilenica della molecola con successivo idrolisi ad acidi arilcarbossilici; 3) idrossilazione aromatica del gruppo fenil-acetilenico. I metaboliti primari di erlotinib, OSI-420 e OSI-413, formati per O-demetilazione di uno dei cateni laterali, mostrano un'attività comparabile a quella di erlotinib nei test preclinici in vitro e nei modelli tumorali in vivo. Sono presenti nel plasma sanguigno a concentrazioni inferiori al 10% di quella di erlotinib e la loro farmacocinetica è simile a quella di erlotinib.

Eliminazione. I metaboliti di erlotinib vengono eliminati principalmente con le feci (> 90%), mentre una piccola quantità della dose orale assunta viene escreta attraverso i reni (circa il 9%). Meno del 2% della dose orale assunta viene eliminato come sostanza originaria. Un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 591 pazienti trattati con erlotinib come monoterapia ha mostrato che la clearance apparente media è di 4,47 l/ora con una mediana dell'emivita di 36,2 ore. Pertanto, si può prevedere che il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario sia di circa 7–8 giorni.

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti. Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state riscontrate correlazioni clinicamente significative tra la clearance apparente prevista e l'età, il peso corporeo, il sesso o l'etnia del paziente. La farmacocinetica di erlotinib è correlata a determinati parametri nei pazienti, come le concentrazioni sieriche di bilirubina totale, di alfa-1-acido glicoproteina (AAG) e al fumo attuale. L'aumento delle concentrazioni di bilirubina totale nel siero e di AAG è associato a una riduzione della clearance di erlotinib. L'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Tuttavia, nei fumatori si osserva un aumento della clearance di erlotinib, confermato da uno studio farmacocinetico sull'applicazione di una singola dose di 150 mg di erlotinib in pazienti non fumatori e in fumatori attuali. La concentrazione massima media geometrica (Cmax) era di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio tra non fumatori e fumatori del 65,2% (IC 95%: 44,3–95,9; p = 0,031). L'AUC0–∞ media geometrica era di 18726 ng·ora/ml nei non fumatori e di 6718 ng·ora/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 35,9% (IC 95%: 23,7–54,3; p < 0,0001). La concentrazione media geometrica a 24 ore era di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 12,1% (IC 95%: 4,82–30,2; p = 0,0001). Nello studio di base di fase III, nei pazienti fumatori attuali con carcinoma polmonare non a piccole cellule, la concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario era di 0,65 µg/ml (n = 16), valore due volte inferiore rispetto ai pazienti ex fumatori/non fumatori (1,28 µg/ml, n = 108). Ciò è stato accompagnato da un aumento del 24% della clearance plasmatica di erlotinib.

In uno studio di fase I con aumento della dose condotto su pazienti con CPNPC che fumavano durante lo studio, l'analisi farmacocinetica allo stato stazionario ha mostrato un aumento dose-proporzionale dell'esposizione a erlotinib con l'aumento della dose da 150 mg alla dose massima tollerata di 300 mg. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario dopo la dose di 300 mg nei fumatori attuali in questo studio era di 1,22 µg/ml (n = 17) (vedi sezioni «Modalità e posologia», «Avvertenze particolari», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sulla base dei risultati degli studi farmacocinetici, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare durante il trattamento con erlotinib, poiché altrimenti potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco.

Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la co-presenza di oppioidi aumenta l'esposizione a erlotinib di circa l'11%.

Un secondo studio farmacocinetico di popolazione è stato condotto utilizzando dati relativi a erlotinib ottenuti da 204 pazienti con cancro del pancreas che assumevano erlotinib in combinazione con gemcitabina. Questo studio ha mostrato che le covariate che influenzano la clearance di erlotinib nei pazienti con cancro del pancreas sono praticamente le stesse riscontrate negli studi farmacocinetici precedenti con monoterapia. Non sono stati osservati nuovi effetti delle covariate. La somministrazione contemporanea di gemcitabina non influenza la clearance plasmatica di erlotinib.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi specifici su pazienti pediatrici.

Pazienti anziani. Non sono stati condotti studi specifici su pazienti anziani.

Disfunzione epatica. L'eliminazione di erlotinib avviene principalmente attraverso il fegato. In pazienti con tumori solidi e compromissione epatica moderata (7–9 punti secondo la scala Child-Pugh), i valori medi geometrici di AUC0–t e Cmax di erlotinib sono stati rispettivamente di 27000 ng·ora/ml e 805 ng/ml, rispetto a 29300 ng·ora/ml e 1090 ng/ml nei pazienti con funzione epatica normale, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare primitivo o metastasi epatiche. Sebbene la Cmax fosse statisticamente significativamente più bassa nei pazienti con compromissione epatica moderata, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati sull'effetto della disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica di erlotinib. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale è stato associato a una riduzione della velocità di eliminazione di erlotinib.

Disfunzione renale. Erlotinib e i suoi metaboliti sono eliminati in misura minima attraverso i reni: meno del 9% della dose singola viene escreto nelle urine. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non è stata osservata una correlazione clinicamente significativa tra la clearance di erlotinib e la clearance della creatinina. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Prima linea di trattamento in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR.

Il medicinale Erlotinib-Mili è inoltre indicato per il passaggio a un trattamento di mantenimento in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR e malattia stabile dopo chemioterapia di prima linea.

Il medicinale Erlotinib-Mili è inoltre indicato per il trattamento del carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico dopo l’insuccesso di almeno un precedente regime chemioterapico. Nei pazienti con tumori privi di mutazioni attivanti EGFR, Erlotinib-Mili è indicato quando altre opzioni terapeutiche non sono adatte all’uso.

Nella prescrizione del medicinale Erlotinib-Mili, si devono considerare i fattori legati alla sopravvivenza prolungata. Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinici rilevanti nei pazienti con tumori negativi per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) in base ai risultati degli studi di immunohistochimica.

Carcinoma del pancreas

Trattamento del carcinoma del pancreas metastatico, in combinazione con gemcitabina.

Nella prescrizione del medicinale Erlotinib-Mili, si devono considerare i fattori legati alla sopravvivenza prolungata.

Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato.

Controindicazioni. Ipersensibilità all’erlotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Erlotinib e altri substrati CYP

L’erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un inibitore moderato del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un potente inibitore della glucuronidazione UGT1A1 in vitro.

Il significato fisiologico dell’inibizione potente del CYP1A1 è sconosciuto a causa dell’espressione estremamente limitata del CYP1A1 nei tessuti umani.

L’uso concomitante di erlotinib con ciprofloxacina, un inibitore moderato del CYP1A2, ha determinato un aumento significativo dell’esposizione all’erlotinib (AUC) del 39%, mentre la concentrazione massima (Cmax) non è risultata statisticamente modificata. Analogamente, l’esposizione (AUC) del metabolita attivo è aumentata del 60% e la Cmax del 48%. Il significato clinico di questo aumento dell’esposizione non è stato stabilito. Pertanto, si deve procedere con cautela nell’associazione del medicinale Erlotinib-Mili con ciprofloxacina o con potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina). Se si verificano reazioni avverse correlate all’erlotinib, la dose del medicinale può essere ridotta.

Il trattamento precedente o concomitante con erlotinib non ha causato variazioni nel clearance di substrati prototipici del CYP3A4, come midazolam ed eritromicina. Tuttavia, si è osservata una riduzione della biodisponibilità orale del midazolam fino al 24%. In un altro studio clinico è stato dimostrato che l’erlotinib non influenza la farmacocinetica del paclitaxel, substrato del CYP3A4/2C8, quando somministrato concomitantemente. Per questo motivo, interazioni significative con il clearance di altri substrati del CYP3A4 sono improbabili.

L’inibizione della glucuronidazione può causare interazioni con medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 ed eliminati esclusivamente tramite questa via metabolica. In pazienti con bassa espressione dell’UGT1A1 o con disturbi genetici della glucuronidazione (ad esempio, sindrome di Gilbert), è possibile un aumento della concentrazione di bilirubina nel siero; pertanto, il trattamento di questi pazienti richiede cautela.

L’erlotinib è metabolizzato nel fegato tramite citocromi epatici umani, principalmente dagli enzimi CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP1A2. Il metabolismo extrapatico mediato dal CYP3A4 nell’intestino tenue, dal CYP1A1 nei polmoni e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale può inoltre contribuire potenzialmente all’eliminazione metabolica dell’erlotinib. Sono possibili interazioni con principi attivi che sono metabolizzati da questi enzimi o che ne sono induttori o inibitori.

I potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo dell’erlotinib e aumentano la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, l’assunzione concomitante di erlotinib con ketoconazolo (200 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni) – un potente inibitore del CYP3A4 – ha causato un aumento dell’esposizione all’erlotinib (AUC +86% e Cmax +69%). È necessario procedere con cautela nella prescrizione del medicinale Erlotinib-Mili con potenti inibitori del CYP3A4, in particolare antifungini della classe degli azoli (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi, eritromicina, claritromicina. In caso di insorgenza di tossicità, si deve ridurre la dose del medicinale Erlotinib-Mili.

I potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo dell’erlotinib e riducono significativamente la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, l’uso concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg per via orale una volta al giorno per 7 giorni) – un potente induttore del CYP3A4 – ha causato una riduzione mediana dell’AUC dell’erlotinib del 69%. Quando la rifampicina è somministrata con una dose singola di 450 mg di erlotinib, l’esposizione media all’erlotinib (AUC) corrisponde al 57,5% di quella osservata dopo una dose singola di 150 mg di erlotinib in assenza di terapia con rifampicina. Si deve evitare l’uso concomitante del medicinale Erlotinib-Mili con induttori del CYP3A4. Se un paziente necessita di un trattamento concomitante con Erlotinib-Mili e un potente induttore del CYP3A4 (come la rifampicina), è possibile aumentare la dose del medicinale Erlotinib-Mili fino a 300 mg con un attento monitoraggio della sicurezza (inclusa la funzionalità renale ed epatica e i livelli sierici di elettroliti). Se ben tollerato per oltre 2 settimane, la dose del medicinale Erlotinib-Mili può essere aumentata fino a 450 mg con un rigoroso controllo della sicurezza. Una riduzione dell’esposizione all’erlotinib è possibile anche con altri induttori del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, preparati contenenti erba di San Giovanni). L’uso combinato di questi medicinali con erlotinib richiede cautela. Se possibile, si devono prescrivere medicinali alternativi che non siano potenti induttori del CYP3A4.

Erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine

È stato osservato un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di emorragie, inclusi singoli casi con esito fatale, con l’uso concomitante di erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine, compresa la warfarina. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti derivati dalle cumarine, è necessario monitorare regolarmente il tempo di protrombina o l’INR.

Erlotinib e statine

L’uso concomitante del medicinale Erlotinib-Mili con statine aumenta il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa raramente rabdomiolisi.

Uso di erlotinib in pazienti fumatori

Studi di interazione farmacocinetica in pazienti non fumatori e in quelli attualmente fumatori hanno mostrato che il fumo riduce l’AUCinf, la Cmax e la concentrazione plasmatica di erlotinib dopo 24 ore rispettivamente di 2,8, 1,5 e 9 volte. Pertanto, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare il prima possibile prima dell’inizio del trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili, a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di erlotinib in caso di continuazione del fumo. Sulla base dei risultati dello studio CURRENTS, non sono emerse evidenze a favore dell’uso in fumatori attivi di una dose più elevata di erlotinib (300 mg) rispetto alla dose raccomandata di 150 mg. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili tra le dosi di 300 mg e 150 mg; tuttavia, si è osservato un significativo aumento della frequenza di rash cutaneo, malattia polmonare interstiziale e diarrea nei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di erlotinib (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Farmacocinetica»).

Erlotinib e inibitori della glicoproteina P

L’erlotinib è un substrato del trasportatore di principio attivo glicoproteina P. L’uso concomitante del medicinale Erlotinib-Mili con inibitori della glicoproteina P (ad esempio ciclosporina e verapamil) può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione dell’erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, compresi effetti tossici sul sistema nervoso centrale, non sono state stabilite. Si deve procedere con cautela in tali situazioni.

Erlotinib e medicinali che influenzano il pH

L’erlotinib presenta una solubilità ridotta a valori di pH superiori a 5. I medicinali che influenzano il pH delle prime porzioni del tratto gastrointestinale possono influenzare la solubilità dell’erlotinib e la sua biodisponibilità. L’uso concomitante di erlotinib con omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, ha ridotto l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) rispettivamente del 46% e del 61%. Il Tmax e il tempo di emivita non sono risultati modificati. Quando erlotinib è stato somministrato con ranitidina (300 mg), un antagonista dei recettori H2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) sono diminuite rispettivamente del 33% e del 54%. È improbabile che un aumento della dose del medicinale Erlotinib-Mili in concomitanza con tali farmaci possa compensare la riduzione dell’esposizione. Tuttavia, quando erlotinib è stato somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’AUC e la Cmax dell’erlotinib sono diminuite solo del 15% e del 17% rispettivamente. L’impatto degli antiacidi sull’assorbimento dell’erlotinib non è stato studiato, ma è possibile un’alterazione dell’assorbimento che potrebbe portare a una riduzione dei livelli plasmatici di erlotinib. Pertanto, si deve evitare l’uso combinato di erlotinib con inibitori della pompa protonica. Se necessario un trattamento con antiacidi durante l’uso del medicinale Erlotinib-Mili, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l’assunzione della dose giornaliera del medicinale Erlotinib-Mili. Se viene prescritta ranitidina, la sua assunzione deve essere alternata con quella del medicinale Erlotinib-Mili: il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina.

Erlotinib e gemcitabina

In uno studio di fase Ib non è stato osservato alcun effetto significativo della gemcitabina sulla farmacocinetica dell’erlotinib né alcun effetto significativo dell’erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Erlotinib e carboplatino/paclitaxel

L’erlotinib aumenta la concentrazione di platino nel plasma. In uno studio clinico, l’uso concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha causato un aumento statisticamente significativo dell’esposizione alla platina totale AUC0–48 del 10,6%. Nonostante la significatività statistica, si ritiene che l’entità di questa differenza non abbia rilevanza clinica. Nella pratica clinica, altri fattori concomitanti possono contribuire all’aumento dell’esposizione al carboplatino, come il deterioramento della funzionalità renale. Non è stato osservato alcun effetto significativo del carboplatino o del paclitaxel sulla farmacocinetica dell’erlotinib.

Erlotinib e capecitabina

La capecitabina può aumentare la concentrazione di erlotinib. Dopo l’assunzione di erlotinib in combinazione con capecitabina, si è osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC dell’erlotinib e un aumento marginale della Cmax rispetto ai valori ottenuti in un altro studio in cui l’erlotinib era stato somministrato come monoterapia. Non è stato osservato alcun effetto significativo dell’erlotinib sulla farmacocinetica della capecitabina.

Erlotinib e inibitori del proteasoma

Data il meccanismo d’azione, si può prevedere che gli inibitori del proteasoma, in particolare il bortezomib, influenzino l’azione degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), inclusi l’erlotinib. Alcuni dati clinici e risultati di studi preclinici, che hanno mostrato la degradazione dell’EGFR indotta dai proteasomi, supportano tale effetto.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Esecuzione di test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)

Nella decisione di utilizzare il medicinale Erlotinib-Mili come trattamento di prima linea o di mantenimento per il carcinoma non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, è importante determinare lo stato della mutazione EGFR.

Secondo la pratica medica, si dovrebbe utilizzare un test validato, affidabile e sensibile con una soglia di positività definita e dimostrata utilità nella determinazione dello stato della mutazione EGFR, utilizzando il DNA tumorale da un campione di tessuto o il DNA circolante libero (cf-DNA) da un campione di sangue (plasma).

Se viene utilizzato un test cf-DNA basato sul plasma e i risultati per le mutazioni attivanti sono negativi, si raccomanda di effettuare un test sul tessuto, poiché esiste la possibilità di risultati falsamente negativi con il test basato sul plasma.

Uso nei pazienti fumatori

Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib nei fumatori è ridotta rispetto a quella nei pazienti non fumatori. Il grado di riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib è probabilmente clinicamente significativo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Malattia polmonare interstiziale

Fenomeni simili alla malattia polmonare interstiziale (fenomeni tipo MPI), inclusi casi fatali, sono stati osservati raramente in pazienti affetti da carcinoma non a piccole cellule del polmone, carcinoma del pancreas o altre neoplasie solide avanzate trattati con erlotinib. Nello studio di base BR.21 in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone trattati con placebo o erlotinib, l'incidenza di MPI è stata dello 0,8% in ciascun gruppo. Secondo i dati di un'analisi metanell'ambito di studi clinici randomizzati controllati sul carcinoma non a piccole cellule del polmone (esclusi gli studi di fase I e di fase II a gruppo singolo per mancanza di gruppi di controllo), l'incidenza di fenomeni tipo MPI è stata dell'1,0% nei gruppi trattati con erlotinib e dello 0,4% nei gruppi di controllo. Nello studio sul carcinoma del pancreas in combinazione con gemcitabina, l'incidenza di fenomeni tipo MPI nei pazienti con carcinoma del pancreas trattati con erlotinib e gemcitabina è stata del 2,5% rispetto allo 0,4% nel gruppo che ha ricevuto gemcitabina e placebo. Le diagnosi nei pazienti nei quali sono stati sospettati fenomeni tipo MPI includevano polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, pneumonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite oblitterante, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), infiltrazione polmonare e alveolite. I sintomi si sono manifestati dopo alcuni giorni fino a diversi mesi dall'inizio della terapia con erlotinib. Spesso erano presenti fattori scatenanti o predisponenti, come chemioterapia concomitante o precedente, radioterapia, malattia polmonare parenchimatosa preesistente, coinvolgimento metastatico del polmone o infezione polmonare. Un'incidenza più elevata di MPI (circa il 5% con un tasso di mortalità del 1,5%) è stata osservata nei pazienti partecipanti a studi condotti in Giappone.

Nei pazienti con insorgenza acuta di nuovi sintomi e/o sintomi progressivi di origine sconosciuta (dispnea, tosse e febbre) si deve interrompere temporaneamente il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili fino al completamento delle indagini diagnostiche. I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con erlotinib e gemcitabina devono essere attentamente monitorati per il possibile sviluppo di tossicità tipo MPI. In caso di sviluppo di MPI, si deve interrompere definitivamente il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Diarrhea, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale

La diarrea (inclusi casi molto rari con esito fatale) è stata osservata in circa il 50% dei pazienti trattati con erlotinib. In caso di diarrea grave o moderata, si deve prescrivere, ad esempio, la loperamide. In alcuni casi è necessario ridurre la dose del medicinale. Negli studi clinici la dose è stata ridotta gradualmente di 50 mg. Riduzioni di dose di 25 mg non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associati a disidratazione, il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili deve essere sospeso e devono essere adottate misure adeguate per correggere la disidratazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati raramente segnalati casi di ipokaliemia e insufficienza renale (inclusi casi con esito fatale). Alcuni casi erano dovuti a grave disidratazione causata da diarrea, vomito e/o anoressia, mentre in altri casi l'interpretazione era complicata dalla chemioterapia concomitante. Nei casi di diarrea più grave o persistente o nei casi che portano a disidratazione, specialmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio aggravanti (in particolare con terapia concomitante con chemioterapia o altri farmaci, in presenza di sintomi o malattie o altri fattori di predisposizione, inclusa l'età avanzata), il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili deve essere interrotto e devono essere adottate misure adeguate per una intensiva reidratazione endovenosa. Inoltre, nei pazienti a rischio di disidratazione, si deve monitorare la funzionalità renale e i livelli elettrolitici, in particolare del potassio, nel siero.

Epatite, insufficienza epatica

Raramente sono stati segnalati casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) durante il trattamento con erlotinib. Tra i fattori che complicano l'interpretazione vi sono malattie epatiche preesistenti e l'uso concomitante di farmaci epatotossici. Pertanto, in questa categoria di pazienti si deve effettuare un controllo periodico della funzionalità epatica. In caso di alterazioni gravi della funzionalità epatica, il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili deve essere sospeso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del medicinale Erlotinib-Mili non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Perforazioni gastrointestinali

I pazienti che assumono il medicinale Erlotinib-Mili appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare perforazione gastrointestinale, che si verifica raramente (inclusi singoli casi con esito fatale). Il rischio aumentato di perforazione gastrointestinale si osserva nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con agenti antiangiogenici, corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o chemioterapia a base di taxani, nonché nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o malattia diverticolare. In caso di perforazione gastrointestinale, il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili deve essere definitivamente interrotto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Lesioni cutanee bollose ed esfoliative

Sono stati segnalati casi di lesioni cutanee bollose, bollose ed esfoliative, inclusi casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, in alcuni casi con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di lesioni cutanee bollose, bollose ed esfoliative, il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili viene temporaneamente sospeso o interrotto. I pazienti con lesioni cutanee bollose ed esfoliative devono essere valutati per infezioni cutanee e trattati in base alle raccomandazioni locali.

Disturbi degli organi della vista

I pazienti che presentano segni e sintomi tipici di cheratite, come comparsa acuta o peggioramento di condizioni come infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, offuscamento della vista, dolore e/o arrossamento degli occhi, devono essere immediatamente indirizzati a una consulenza oculistica. In caso di diagnosi confermata di cheratite ulcerativa, il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili viene temporaneamente sospeso o interrotto. In caso di diagnosi di cheratite, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili. Il medicinale Erlotinib-Mili deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. L'uso di lenti a contatto rappresenta anch'esso un fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e formazione di ulcere. Sono stati osservati molto raramente casi di perforazione o formazione di ulcere corneali durante il trattamento con erlotinib (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali

Potenti induttori degli enzimi CYP3A4 possono ridurre l'efficacia dell'erlotinib, mentre potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentarne la tossicità. Si deve evitare la somministrazione concomitante del medicinale Erlotinib-Mili con farmaci di questi tipi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Altre forme di interazione

L'erlotinib presenta una solubilità ridotta a valori di pH superiori a 5. I medicinali che alterano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale (TGI), come inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi, possono influenzare la solubilità dell'erlotinib e, di conseguenza, la sua biodisponibilità. È improbabile che un aumento della dose del medicinale Erlotinib-Mili in caso di assunzione concomitante di questi farmaci possa compensare la riduzione dell'esposizione. Si deve evitare l'assunzione concomitante del medicinale Erlotinib-Mili con inibitori della pompa protonica. Le conseguenze dell'uso concomitante di erlotinib con antagonisti dei recettori H2 e antiacidi non sono note, ma è possibile una riduzione della biodisponibilità. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se necessario, durante il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili, gli antiacidi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione della dose giornaliera del medicinale Erlotinib-Mili.

Sostanze ausiliarie con azione nota

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con problemi ereditari rari come intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Erlotinib-Mili.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (meno di 23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto. L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di erlotinib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato segni di teratogenicità o anomalie nel parto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto negativo sulla gravidanza, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un aumento della mortalità embrionale e fetale. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto. Alle donne in età fertile si deve raccomandare di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento di una donna in gravidanza deve essere proseguito solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento al seno

Non è noto se erlotinib sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull'effetto di erlotinib sulla produzione del latte o sulla sua presenza nel latte materno. Poiché il potenziale danno per i neonati allattati al seno è sconosciuto, si deve raccomandare alle madri di evitare l'allattamento al seno durante il trattamento con il medicinale Erlotinib-Mili e per almeno 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alterazioni della fertilità. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto indesiderato sulla fertilità, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sugli indici riproduttivi. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari. Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari, ma l'uso di erlotinib non è associato a disturbi della funzione mentale.

Modalità di somministrazione e posologia

Il trattamento con Erlotinib-Mili-150 deve essere effettuato da un medico esperto nell’uso di terapie antineoplastiche.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

È necessario effettuare un’analisi per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedi sezione «Indicazioni»).

La dose raccomandata di Erlotinib-Mili-150 è di 150 mg una volta al giorno, assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.

Carcinoma del pancreas

La dose raccomandata di Erlotinib-Mili-150 è di 100 mg una volta al giorno, assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto; deve essere somministrato in associazione con gemcitabina (vedi anche il foglio illustrativo della gemcitabina, indicazioni – carcinoma del pancreas).

Se il paziente non sviluppa rash cutaneo entro le prime 4-8 settimane di trattamento, si deve considerare la prosecuzione della terapia con Erlotinib-Mili-150 (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In caso di necessità di aggiustamento della dose, questa deve essere ridotta gradualmente di 50 mg alla volta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Quando si somministrano contemporaneamente substrati e modulatori del CYP3A4, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Compromissione della funzionalità epatica

L’erlotinib viene eliminato attraverso il metabolismo epatico ed escreto con la bile. Sebbene l’esposizione all’erlotinib sia risultata simile nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) e nei pazienti con funzionalità epatica normale, si deve usare cautela nel somministrare Erlotinib-Mili-150 ai pazienti con insufficienza epatica. In caso di insorgenza di reazioni avverse gravi, la dose di Erlotinib-Mili-150 deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto. La sicurezza e l’efficacia di Erlotinib-Mili-150 nei pazienti con grave insufficienza epatica (AST/SGOT [aspartato aminotransferasi / sierica glutammico-ossalacetica transaminasi] e ALT/SGPT [alanina aminotransferasi / sierica glutammico-piruvica transaminasi] > 5 × LSN [limite superiore della norma]) non sono state studiate. L’uso di Erlotinib-Mili-150 non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione della funzionalità renale

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei pazienti con compromissione renale (concentrazione sierica di creatinina 1,5 volte superiore al LSN) non sono state studiate. In base ai dati farmacocinetici, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedi sezione «Farmacocinetia»). L’uso di Erlotinib-Mili-150 non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Uso nei pazienti fumatori

È stato dimostrato che il fumo riduce l’esposizione all’erlotinib del 50-60%. La dose massima tollerata di Erlotinib-Mili-150 nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che fumano attualmente è di 300 mg. La dose di 300 mg non ha mostrato un miglioramento dell’efficacia nel trattamento di seconda linea dopo una chemioterapia inefficace, rispetto alla dose raccomandata di 150 mg nei pazienti che continuano a fumare. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili tra le dosi di 300 e 150 mg; tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di erlotinib si è osservato un aumento significativo della frequenza di rash cutaneo, malattia interstiziale polmonare e diarrea. Ai soggetti che continuano a fumare si raccomanda di smettere (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica. Sicurezza ed efficacia di erlotinib nelle indicazioni registrate nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. L’uso di Erlotinib-Mili-150 nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio

Sintomi

L’assunzione orale singola di erlotinib fino a 1000 mg in volontari sani e fino a 1600 mg in pazienti con cancro è stata ben tollerata. La tollerabilità dell’assunzione ripetuta del farmaco due volte al giorno alla dose di 200 mg in volontari sani peggiorava solo dopo alcuni giorni di trattamento. Secondo i dati di questi studi, in caso di superamento della dose raccomandata possono verificarsi gravi reazioni avverse: diarrea, rash cutaneo e, probabilmente, aumento dei livelli delle aminotransaminasi epatiche.

Trattamento

In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento con Erlotinib-Mili-150 deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati

La valutazione della sicurezza dell’uso di Erlotinib si basa sui dati di oltre 1500 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Erlotinib in monoterapia (150 mg) e di oltre 300 pazienti trattati con Erlotinib alla dose di 100 o 150 mg in combinazione con gemcitabina.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici con Erlotinib in monoterapia o in combinazione con chemioterapia, classificati secondo i gradi definiti dal NCI-CTC [Criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (USA)]. Gli effetti indesiderati riportati sono quelli che si sono verificati con una frequenza di almeno il 10% (nel gruppo trattato con Erlotinib) e più frequentemente (≥ 3%) nei pazienti trattati con Erlotinib rispetto al gruppo di controllo.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici (vedi sotto) sono elencati per sistemi e organi (classificazione MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]). I criteri utilizzati per definire la frequenza degli effetti indesiderati sono: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone (trattamento con Erlotinib-Mili-150 in monoterapia)

Prima linea di trattamento in pazienti con mutazioni EGFR

In uno studio randomizzato in aperto di Fase III (ML20650) su 154 pazienti, la sicurezza di Erlotinib nella prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPC) e mutazioni attivanti di EGFR è stata valutata in 75 pazienti; non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati in questi pazienti.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con Erlotinib nello studio ML20650 sono stati rash cutaneo e diarrea (di qualsiasi grado: 80% e 57% rispettivamente), la maggior parte dei quali di grado 1/2 e non richiedenti intervento. Rash e diarrea di grado 3 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 4% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di rash o diarrea di grado 4. Il rash e la diarrea hanno portato all’interruzione del trattamento nell’1% dei pazienti. La modifica della dose (interruzione o riduzione della dose) a causa di rash e diarrea è stata necessaria rispettivamente nell’11% e nel 7% dei pazienti.

Trattamento di mantenimento

In due altri studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di Fase III, BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO), Erlotinib è stato utilizzato come terapia di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea. Questi studi hanno coinvolto complessivamente 1532 pazienti con CNPC avanzato, ricorrente o metastatico dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino. Non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con Erlotinib negli studi BO18192 e BO25460 sono stati rash cutaneo (BO18192: tutti i gradi – 49,2%, grado 3 – 6%; BO25460: tutti i gradi – 39,4%, grado 3 – 5%) e diarrea (BO18192: tutti i gradi – 20,3%, grado 3 – 1,8%; BO25460: tutti i gradi – 24,2%, grado 3 – 2,5%). Non sono stati osservati casi di rash o diarrea di grado 4 in nessuno di questi studi. Il rash e la diarrea hanno portato all’interruzione prematura del trattamento con Erlotinib rispettivamente nell’1% e in meno dell’1% dei pazienti nello studio BO18192; nello studio BO25460 non sono stati osservati interruzioni precoci del trattamento con Erlotinib a causa di rash o diarrea. La modifica della dose (interruzione o riduzione della dose) a causa di rash e diarrea è stata necessaria rispettivamente nell’8,3% e nel 3% dei pazienti nello studio BO18192 e nel 5,6% e nel 2,8% dei pazienti nello studio BO25460.

Seconda e ulteriori linee di trattamento

In uno studio randomizzato in doppio cieco BR.21 (Erlotinib utilizzato come seconda linea di trattamento), gli effetti indesiderati più comuni sono stati rash cutaneo (75%) e diarrea (54%), la maggior parte dei quali di grado 1 e 2 e risolti senza intervento. Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 6% dei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone trattati con Erlotinib, e ciascuna di queste reazioni ha portato all’uscita dallo studio dell’1% dei pazienti e alla modifica della dose nel 6% e nell’1% dei pazienti rispettivamente. Nello studio BR.21, il tempo mediano all’insorgenza del rash è stato di 8 giorni e all’insorgenza della diarrea di 12 giorni.

Il rash si presentava come eruzioni eritematose e papulopustolose di lieve o moderata gravità, che si manifestavano o peggioravano nelle aree di cute esposta alla radiazione solare. Ai pazienti che si espongono al sole si raccomanda di indossare abbigliamento protettivo e/o di utilizzare prodotti solari protettivi (ad esempio, a base minerale).

Carcinoma del pancreas (trattamento combinato con Erlotinib-Mili-150 e gemcitabina)

Gli effetti indesiderati più comuni nello studio principale PA.3, condotto su pazienti con carcinoma del pancreas trattati con Erlotinib alla dose di 100 mg in combinazione con gemcitabina, sono stati affaticamento, rash cutaneo e diarrea. Nel gruppo Erlotinib più gemcitabina, rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati nel 5% dei pazienti. La mediana del tempo all’insorgenza del rash è stata di 10 giorni e all’insorgenza della diarrea di 15 giorni; ciascuno di questi eventi ha richiesto una riduzione della dose nel 2% dei pazienti e l’interruzione prematura dallo studio in meno dell’1% dei pazienti trattati con Erlotinib in combinazione con gemcitabina.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che si sono verificati in ≥ 10% dei pazienti negli studi BR.21 (trattamento con Erlotinib) e PA.3 (trattamento combinato con Erlotinib e gemcitabina), e gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente (≥ 3%) rispetto al gruppo placebo negli studi BR.21 (trattamento con Erlotinib) e PA.3 (trattamento combinato con Erlotinib e gemcitabina).

* Infezioni gravi, con o senza neutropenia, comprendenti polmonite, sepsi e cellulite.

** Può portare a disidratazione, ipokaliemia e insufficienza renale.

*** Gli eruzioni cutanee comprendono dermatite a forma di acne.

• Corrisponde alla percentuale al di sotto della soglia indicata.

Di seguito sono riportati altri effetti indesiderati, inclusi quelli osservati in altri studi clinici, per categoria di frequenza.

1 In uno studio clinico PA.3.

2 In particolare crescita delle ciglia, ipertricosi ed ispessimento delle ciglia.

3 Compresi casi fatali in pazienti trattati con erlotinib per il trattamento del NSCLC o altre neoplasie solide comuni (vedere il paragrafo «Particolari di impiego»). Si sono verificati più frequentemente nei pazienti del Giappone (vedere il paragrafo «Particolari di impiego»).

4 Negli studi clinici; in alcuni casi associati all’uso concomitante di warfarin e in alcuni casi all’uso concomitante di FANS (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

5 In particolare aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina. Questa evenienza è molto comune nello studio clinico PA.3 e comune nello studio clinico BR.21. Nella maggior parte dei casi erano di grado lieve o moderato, transitorie o correlate a metastasi epatiche.

6 Compresi casi fatali. Tra i fattori che hanno complicato l’interpretazione vi erano patologie epatiche di base o l’uso concomitante di farmaci epatotossici (vedere il paragrafo «Particolari di impiego»).

7 Compresi casi fatali (vedere il paragrafo «Particolari di impiego»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse rivestite con film in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Shilpa Medicare Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Titolarità dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.