Erloktoks

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ERLOTOX (ERLOTOX)

Skład:

substancja czynna: erlotynib;

1 tabletka powlekana zawiera erlotynibu 25 mg w postaci erlotynibu hydrochloridu 27,30 mg; erlotynibu 100 mg w postaci erlotynibu hydrochloridu 109,30 mg lub erlotynibu 150 mg w postaci erlotynibu hydrochloridu 163,90 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza bezwodna, sodowa skrobioglikolan (typ A), sodowy laurylosiarczan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka filmowa Opadry White 20A580000 (hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), sodowy laurylosiarczan).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: tabletki powlekane od białego do prawie białego koloru, okrągłe, dwuwypukłe, z grawerem „E” oraz „25” po jednej stronie, bez graweru po drugiej stronie;

tabletki 100 mg: tabletki powlekane od białego do prawie białego koloru, okrągłe, dwuwypukłe, z grawerem „E” oraz „100” po jednej stronie, bez graweru po drugiej stronie;

tabletki 150 mg: tabletki powlekane od białego do prawie białego koloru, okrągłe, dwuwypukłe, z grawerem „E” oraz „150” po jednej stronie, bez graweru po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Erlotynib. Kod ATX L01X E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Erlotynib – inhibitor tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu nabłonkowego / ludzkiego receptora czynnika wzrostu nabłonkowego typu 1 (EGFR, znany również jako HER1). Erlotynib wywołuje silne wewnątrzkomórkowe fosforylowanie EGFR. EGFR jest obecny na powierzchni komórek zarówno zdrowych, jak i nowotworowych. W modelach przedklinicznych inhibicja fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zahamowania wzrostu komórek i ich śmierci.

Mutacje aktywujące EGFR mogą prowadzić do trwałej aktywacji antyapoptotycznych i proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Wysoka skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału za pośrednictwem EGFR w tych opuchliznach z mutacjami EGFR wynika z silnego wiązania się erlotynibu z miejscem wiązania ATP w zmutowanym domenie kinazy EGFR. Poprzez blokadę przekazywania sygnału w dół strumienia następuje zahamowanie proliferacji komórek oraz indukcja ich śmierci poprzez naturalny proces apoptozy. W modelach mysich z nadekspresją tych mutacji aktywujących EGFR obserwuje się regresję guzów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Maksymalne stężenie erlotynibu w osoczu osiągane jest około 4 godziny po podaniu doustnym. Badania prowadzone na zdrowych ochotnikach pozwoliły oszacować absolutną biodostępność leku na 59%. Eksponowanie po podaniu doustnym może wzrastać pod wpływem pokarmu.

Rozkład.

Erlotynib charakteryzuje się średnią objętością rozkładu wynoszącą 232 l i rozkłada się w tkankach nowotworowych człowieka. W badaniu z udziałem 4 pacjentów (3 z nieziarniczym rakiem płuc [NDRP] i 1 z rakiem krtani), którzy przyjmowali Erloktoks w dawce 150 mg na dobę, próbki guza pobrane podczas operacji w 9. dniu zawierały erlotynib w tkance w średnim stężeniu 1185 ng/g tkanki. Odpowiada to średnio ogólnie 63% (zakres 5–161%) maksymalnego stężenia w osoczu w stanie równowagi. Pierwotne aktywne metabolity występowały w guzie w średnim stężeniu 160 ng/g tkanki, co odpowiada średnio ogólnie 113% (zakres 88–130%) stężenia równowagowego maksymalnego stężenia w osoczu. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy oraz z α1-kwasowym glikoproteiną (AAG).

Metabolizm.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez cytochromy układu cytochromu, głównie za pomocą enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm erlotynibu zachodzi pod wpływem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach oraz CYP1B1 w tkance nowotworowej, które mogą również uczestniczyć w klirensie metabolicznym erlotynibu. Metabolizm zachodzi trzema drogami: 1) O-dimetelowanie jednego lub obu łańcuchów bocznych z późniejszą oksydacją do kwasów karboksylowych; 2) oksydacja części acetylenowej cząsteczki z późniejszym hydrolizą do kwasów arylkarboksylowych; 3) hydroksylacja aromatyczna grupy fenyl-acetylenowej. Powstające w wyniku O-demetylacji jednego z łańcuchów bocznych pierwotne metabolity erlotynibu OSI-420 i OSI-413 wykazują aktywność porównywalną do erlotynibu w badaniach przedklinicznych in vitro oraz na modelach in vivo. Obecne są one w osoczu we stężeniach poniżej 10% stężenia erlotynibu, a ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki erlotynibu.

Eliminacja.

Metabolity erlotynibu wydalane są głównie z kałem (>90%), niewielka ilość podanej doustnie dawki (około 9%) wydala się z moczem. Mniej niż 2% podanej doustnie dawki wydala się w postaci substancji niezmienionej. Analiza populacyjna farmakokinetyki przeprowadzona u 591 pacjentów podczas monoterapii Erloktoksem wykazała średnią objętość klirensu wynoszącą 4,47 l/h oraz medianę okresu półtrwania wynoszącą 36,2 godziny. Można zatem oczekiwać, że czas osiągnięcia stężenia równowagowego w osoczu będzie wynosił około 7–8 dni.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych zależności między przewidywanym kliremsem pozornym a wiekiem, masą ciała, płcią ani pochodzeniem etnicznym pacjenta. Farmakokinetyka erlotynibu zależała od takich parametrów jak stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, stężenie α1-kwasowej glikoproteiny (AAG) oraz od aktualnego palenia tytoniu. Stwierdzono obniżenie klirensu erlotynibu przy wzroście stężenia bilirubiny całkowitej i α1-kwasowej glikoproteiny. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednak u palaczy obserwuje się przyspieszony klirens erlotynibu, co potwierdzono w badaniu farmakokinetycznym z podaniem jednorazowej dawki erlotynibu 150 mg u osób niepalących i aktualnie palących. Średnie geometryczne maksymalne stężenie wynosiło 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u palaczy, a średnie stosunki u osób niepalących do palaczy wyniosły 65,2% (95% CI: 44,3–95,9; p = 0,031). Średnie geometryczne AUC0-inf wyniosło 18726 ng•godz/ml u osób niepalących i 6718 ng•godz/ml u palaczy, przy średnim stosunku 35,9% (95% CI: 23,7–54,3; p < 0,0001). Średnie geometryczne stężenie po 24 godzinach wyniosło 288 ng/ml u osób niepalących i 34,8 ng/ml u palaczy, przy średnim stosunku 12,1% (95% CI: 4,82–30,2; p = 0,0001).

W podstawowym badaniu fazy III u pacjentów palących z nieziarniczym rakiem płuc minimalne stężenie równowagowe w osoczu wynosiło 0,65 μg/ml (n=16), co było dwa razy niższe niż u pacjentów, którzy wcześniej palili, lub u osób niepalących (1,28 μg/ml, n=108). Towarzyszyło temu zwiększenie klirensu plazmatycznego erlotynibu o 24%.

W badaniu fazy I z nasyceniem dawki z udziałem pacjentów z NDRP, którzy palili podczas badania, analiza farmakokinetyczna w stanie równowagi wykazała dawkowo-proporcjonalny wzrost ekspozycji na erlotynib po zwiększeniu dawki Erloktoksu z 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg. Stężenie równowagowe minimalne po dawce 300 mg u osób nadal palących w tym badaniu wyniosło 1,22 μg/ml (n=17).

Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych, osobom palącym zaleca się zaprzestanie palenia podczas przyjmowania Erloktoksu, ponieważ w przeciwnym razie możliwe jest zmniejszenie stężenia leku w osoczu.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki stwierdzono, że w obecności leków opioidowych ekspozycja na erlotynib wzrastała o około 11%.

Drugą analizę populacyjną farmakokinetyki przeprowadzono na podstawie danych dotyczących erlotynibu uzyskanych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy przyjmowali erlotynib w połączeniu z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że kowarianty wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów z rakiem trzustki były praktycznie takie same jak w poprzednich analizach farmakokinetycznych prowadzonych w warunkach monoterapii. Nie stwierdzono nowych efektów kowariantów. Jednoczesne przyjmowanie gemcytabiny nie wpływa na klirens plazmatyczny erlotynibu.

Dzieci.

Nie przeprowadzono specjalnych badań u dzieci.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z guzami litymi i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (ocena 7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) średnie geometryczne wartości AUC0-t i Cmax erlotynibu wyniosły odpowiednio 27000 ng•godz/ml i 805 ng/ml, w porównaniu z 29300 ng•godz/ml i 1090 ng/ml u pacjentów z normalną funkcją wątroby, w tym u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Choć Cmax była statystycznie istotnie niższa u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych dotyczących wpływu ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki wzrost stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy był skojarzony z opóźnioną szybkością eliminacji erlotynibu.

Zaburzenia funkcji nerek.

Erlotynib i jego metabolity wydzielane są nerkami w niewielkich ilościach – mniej niż 9% dawki wydaje się z moczem. W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie zaobserwowano klinicznie istotnego związku między kliremsem erlotynibu a kliremsem kreatyniny. Brak danych dotyczących pacjentów z kliremsem kreatyniny < 15 ml/min.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Niemalokomórkowy rak płuca

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niemalokomórkowym rakiem płuca z aktywującymi mutacjami EGFR.

Erloktoks jest również wskazany w przejściu na leczenie wspomagające pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niemalokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z aktywującymi mutacjami EGFR i stabilnym przebiegiem choroby po chemioterapii pierwszego rzutu.

Leczenie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego niemalokomórkowego raka płuca po nieskutecznej jednej lub więcej linii chemioterapii.

Przy przepisywaniu leku Erloktoks należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem. Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia ani innych klinicznie istotnych efektów leczenia u pacjentów z guzami, które nie posiadają receptorów czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR) w wyniku badania immunohistochemicznego.

Rak trzustki

Leczenie przerzutowego raka trzustki w połączeniu z gemcytabiną.

Przy przepisywaniu leku Erloktoks należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem.

Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem trzustki.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na erlotynib lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych.

Ertotynib i inne substraty CYP

Ertotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 oraz CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji UGT1A1 in vitro.

Znaczenie fizjologiczne silnej inhibicji CYP1A1 jest nieznane ze względu na bardzo ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach człowieka.

W leczeniu erlotynibem w połączeniu z cyprofloksacyną, umiarkowanie silnym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja erlotynibu (AUC) wzrasta o 39%, natomiast stężenie maksymalne (Cmax) nie zmienia się istotnie statystycznie. Podobnie ekspozycja (AUC) aktywnych metabolitów wzrasta o 60% i 48% odpowiednio dla AUC i Cmax. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu ekspozycji nie jest ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Erloktoks w połączeniu z cyprofloksacyną lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksoaminą). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z erlotynibem, dawkę leku można zmniejszyć.

Wcześniejsze leczenie lub jednoczesne stosowanie leku Erloktoks nie prowadziło do zmiany klirensu prototypowych substratów CYP3A4 – midazolamu i erytromycyny. Obserwowano jednak zmniejszenie biodostępności midazolamu po podaniu doustnym do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę substratu CYP3A4/2C8 – paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu. Z tego względu istotne interakcje z klirensem innych substratów CYP3A4 są mało prawdopodobne.

Inhibicja glukuronidacji może powodować interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i wydalanymi wyłącznie poprzez tę drogę metaboliczną. U pacjentów z niskim poziomem ekspresji UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. zespół Gilberta) możliwe jest zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi, dlatego ich leczenie wymaga ostrożności.

Ertotynib jest metabolizowany w wątrobie przy udziale cytochromów wątrobowych, głównie enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance guza również potencjalnie przyczynia się do metabolicznego klirensu erlotynibu. Możliwe są potencjalne interakcje z substancjami czynnymi, które są metabolizowane pod wpływem tych enzymów lub są ich induktorami lub inhibitorami.

Silne inhibitory aktywności CYP3A4 obniżają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie erlotynibu z ketokonazolem (200 mg doustnie dwa razy dziennie przez 5 dni) – silnym inhibitorem CYP3A4 – doprowadziło do wzrostu ekspozycji erlotynibu (o 86% AUC i o 69% Cmax). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Erloktoks w połączeniu ze silnymi inhibitorami CYP3A4, w szczególności lekami przeciwpogrzebicznymi z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteazy, erytromycyną, klaritromycyną. W przypadku rozwoju toksyczności należy zmniejszyć dawkę leku Erloktoks.

Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i znacząco obniżają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz dziennie przez 7 dni) – silnego induktora CYP3A4 – prowadzi do zmniejszenia mediany AUC erlotynibu o 69%. W warunkach jednoczesnego podania ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg leku Erloktoks średnia ekspozycja erlotynibu (AUC) wynosi 57,5% wartości po pojedynczym przyjęciu Erloktoksu w dawce 150 mg bez terapii ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erloktoks i induktorów CYP3A4. Pacjentom, którzy wymagają współbieżnego leczenia lekiem Erloktoks i silnym induktorem CYP3A4 (takim jak ryfampicyna), należy rozważyć zwiększenie dawki leku Erloktoks do 300 mg przy starannym obserwowaniu stanu pacjenta (w tym funkcji nerek, wątroby i poziomu elektrolitów surowicy krwi). Przy dobrej tolerancji przez ponad 2 tygodnie dawkę leku Erloktoks można zwiększyć do 450 mg przy starannym nadzorze bezpieczeństwa. Obniżenie ekspozycji erlotynibu jest możliwe przy jednoczesnym stosowaniu z innymi induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, barbiturany, leki zawierające napar z dziurawca). Stosowanie tych środków w połączeniu z erlotynibem wymaga ostrożności. Jeśli to możliwe, należy przepisać leki alternatywne, które nie są silnymi induktorami CYP3A4.

Ertotynib i leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny

Zauważono wzrost międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) i krwawień, w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiercią, przy stosowaniu leku Erloktoks i leków przeciwkrzepliwych – pochodnych kumaryny, w tym warfaryny. Pacjentom, którzy otrzymują leki przeciwkrzepliwe z grupy pochodnych kumaryny, należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Ertotynib i statyny

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erloktoks i statyn może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii indukowanej statynami, w tym rzadkiego przypadku rabdomiolizy.

Ertotynib i pacjenci palący

Wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów, którzy nie palą, i u obecnych palaczy wykazały, że palenie zmniejsza AUCinf, Cmax i stężenie erlotynibu w osoczu po 24 godzinach odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego palaczom należy zalecić jak najszybsze rzucenie palenia przed rozpoczęciem leczenia lekiem Erloktoks ze względu na obniżone stężenia erlotynibu w osoczu krwi przy kontynuowaniu palenia. Kliniczne konsekwencje obniżenia ekspozycji erlotynibu formalnie nie zostały zbadane, jednak prawdopodobnie są klinicznie istotne.

Ertotynib i inhibitory białka P-glikoproteiny

Ertotynib jest substratem przenośnika czynnych substancji – białka P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie leku Erloktoks i inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. cyklosporyna, werapamil) może prowadzić do zaburzeń rozkładu i/lub wydalania erlotynibu. Skutki takiej interakcji, w szczególności dla OUN, np. wpływ toksyczny, nie są ustalone. Należy zachować ostrożność w takich sytuacjach.

Ertotynib i leki wpływające na pH

Ertotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i jego biodostępność. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erloktoks z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 46% i 61%. W tym czasie Tmax ani okres półtrwania się nie zmieniały. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erloktoks z ranitydyną (300 mg), antagonistą receptora H2, ekspozycja erlotynibu (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 33% i 54%. Mało prawdopodobne, aby zwiększenie dawki Erloktoksu przy jednoczesnym przyjmowaniu takich leków mogło skompensować obniżenie jego ekspozycji. Jednak w przypadkach, gdy Erloktoks podawano 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny (150 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmax erlotynibu zmniejszały się jedynie o 15% i 17% odpowiednio. Nie badano wpływu leków przeciwwskazowych na wchłanianie erlotynibu, jednak możliwe jest zaburzenie wchłaniania erlotynibu, co może prowadzić do obniżenia poziomu erlotynibu w osoczu krwi. Dlatego należy unikać połączeń erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. W przypadku potrzeby terapii lekami przeciwwskazowymi należy przyjmować te leki najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Erloktoks. Jeśli przepisuje się ranitydynę, jej przyjmowanie należy rozdzielić z przyjmowaniem Erloktoksu: lek należy przyjmować najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny.

Ertotynib i gemcytabina

W badaniu fazy Ib nie stwierdzono istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Ertotynib i karboplatyna/paklitaksel

Ertotynib zwiększa stężenie platyny w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem doprowadziło do istotnego statystycznie wzrostu ekspozycji ogólnej platyny AUC0-48 o 10,6%, jednak nie ma to znaczenia klinicznego. W praktyce klinicznej możliwe są inne współistniejące czynniki, które powodują wzrost ekspozycji karboplatyny, takie jak zaburzenia funkcji nerek. Nie obserwowano istotnego wpływu karboplatyny ani paklitakselu na farmakokinetykę erlotynibu.

Ertotynib i kapacytabina

Kapacytabina może powodować zwiększenie stężenia erlotynibu. Po przyjęciu erlotynibu w połączeniu z kapacytabiną zaobserwowano istotne statystycznie zwiększenie AUC erlotynibu i marginalne zwiększenie Cmax w porównaniu z wartościami uzyskanymi w innym badaniu, w którym erlotynib stosowano jako monoterapię. Nie wykazano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapacytabiny.

Ertotynib i inhibitory proteasomów

Ze względu na mechanizm działania można oczekiwać, że inhibitory proteasomów, w tym bor-tezomib, będą wpływać na działanie inhibitorów receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR), w tym erlotynibu. Na korzyść takiego wpływu świadczą ograniczone dane kliniczne i wyniki badań przedklinicznych, które wykazały degradację EGFR pod wpływem proteasomów.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Badania dotyczące mutacji receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego

Przy wykonywaniu badań dotyczących mutacji receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego ważne jest stosowanie dobrze zwalidowanych i niezawodnych metod, aby uniknąć wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych.

Stosowanie u pacjentów palących tytoń

Pacjentom palącym należy zalecać zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi u palaczy jest obniżone w porównaniu z pacjentami niepalącymi. Stopień obniżenia stężenia erlotynibu we krwi jest prawdopodobnie klinicznie istotny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba śródmiążowa płuc

Rzadko obserwowano przypadki objawów przypominających chorobę śródmiążową płuc (objawy typu CŚP), w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, rakiem trzustki lub innymi rozsianymi nowotworami litymi leczonymi lekiem Erloktoks. W badaniu podstawowym BR.21 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy otrzymywali placebo lub lek Erloktoks, częstość występowania CŚP wynosiła 0,8 % w każdej grupie. Częstość występowania objawów typu CŚP u pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali lek Erloktoks i gemcytabinę, wynosiła 2,5 % w porównaniu z 0,4 % w grupie otrzymującej gemcytabinę i placebo. Ogólna częstość występowania przypadków u pacjentów leczonych lekiem Erloktoks, w tym w badaniach niekontrolowanych i badaniach z jednoczesnym stosowaniem chemioterapii, wynosi 0,6 % w porównaniu z 0,2 % u pacjentów otrzymujących placebo. Objawy typu CŚP obejmowały zapalenie płuc, zapalenie radiacyjne płuc, zapalenie płuc spowodowane reakcjami nadwrażliwości, zapalenie śródmiążowe płuc, chorobę śródmiążową płuc, obturacyjny zapalenie oskrzeli, włóknienie płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), infiltrację płuc i alweolit, które pojawiały się po kilku dniach – kilku miesiącach od rozpoczęcia terapii lekiem Erloktoks. Często występowały czynniki sprzyjające, takie jak jednoczesne lub poprzednie leczenie chemioterapią lub radioterapią, choroby miąższu płuc w wywiadzie, przerzuty do płuc lub infekcje. Wysoka częstość występowania CŚP (około 5 % z śmiertelnością 1,5 %) obserwowana jest u pacjentów pochodzenia japońskiego.

W przypadku pojawienia się nowych i/lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego o nieustalonej przyczynie (duszność, kaszel i gorączka) należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku Erloktoks do ustalenia przyczyny. Pacjentów leczonych jednocześnie erlotynibem i gemcytabiną należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego rozwoju toksyczności typu CŚP. W przypadku rozwoju CŚP należy całkowicie odstawić lek Erloktoks i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Diareia, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek

Diareę (w tym bardzo rzadkie przypadki ze śmiertelnym skutkiem) obserwowano u około 50 % pacjentów leczonych lekiem Erloktoks. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub umiarkowanej diarei należy podać np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku. W trakcie badań klinicznych dawkę zmniejszano stopniowo o 50 mg. Zmniejszanie dawki o 25 mg nie było badane. W przypadku ciężkiej lub trwającej diarei, nudności, anoreksji lub wymiotów towarzyszących odwodnieniu należy przerwać stosowanie leku Erloktoks i podjąć odpowiednie działania mające na celu wyeliminowanie odwodnienia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym ze śmiertelnymi skutkami). W niektórych przypadkach odwodnienie było spowodowane diareą, wymiotami i/lub anoreksją, podczas gdy w innych interpretacja była utrudniona przez jednoczesną chemioterapię. W przypadku ciężkich lub trwających przypadków diarei lub przypadków prowadzących do odwodnienia, szczególnie u grup pacjentów z czynnikami ryzyka (jednoczesne stosowanie innych leków, obecność objawów lub chorób lub innych czynników predysponujących, w tym wiek starszy), leczenie lekiem Erloktoks należy przerwać i podjąć odpowiednie działania, w tym intensywne wlewanie dożylne w celu rehydratacji pacjentów. U pacjentów z ryzykiem odwodnienia należy również monitorować funkcję nerek i poziom elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Rzadko zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne skutki) podczas stosowania leku Erloktoks. Do czynników utrudniających interpretację należą istniejące wcześniej choroby wątroby, jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych. Dlatego u tej grupy pacjentów należy okresowo kontrolować funkcję wątroby. W przypadku wystąpienia wyraźnych zmian funkcji wątroby należy przerwać leczenie lekiem Erloktoks (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leczenie lekiem Erloktoks nie jest zalecane pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Perforacje przewodu pokarmowego

Pacjenci przyjmujący lek Erloktoks należą do grupy zwiększonych ryzykiem rozwoju perforacji przewodu pokarmowego, która występuje rzadko (w tym pojedyncze przypadki ze śmiertelnym skutkiem). Zwiększony ryzyko perforacji przewodu pokarmowego obserwuje się u pacjentów otrzymujących towarzyszące leczenie lekami antyangiogennymi, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i/lub chemioterapią opartą na taxanach, a także u pacjentów z wrzodem peptycznym lub chorobą divertikularną w wywiadzie. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego leczenie lekiem Erloktoks należy całkowicie odstawić (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Urazy pęcherzykowe i egzfoliatywne skóry

Podczas stosowania leku Erloktoks obserwowano pęcherzykowe, pęcherzowe i egzfoliatywne uszkodzenia skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona/nekrozy toksycznej nabłonka, które w niektórych przypadkach były śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia pęcherzykowych, pęcherzowych i egzfoliatywnych uszkodzeń skóry należy tymczasowo wstrzymać lub całkowicie odstawić leczenie lekiem Erloktoks. Pacjentom z pęcherzykowymi i egzfoliatywnymi uszkodzeniami skóry należy przeprowadzić badanie w kierunku infekcji skóry i rozpocząć leczenie zgodnie z lokalnymi zaleceniami terapeutycznymi.

Zaburzenia narządu wzroku

Pacjentów, u których występują objawy i sygny charakterystyczne dla zapalenia rogówki, takie jak nagłe pojawienie się lub nasilenie stanów: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, zamglenie widzenia, ból i/lub zaczerwienienie oczu, należy natychmiast skierować na konsultację do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania owrzodzenia rogówki należy tymczasowo lub całkowicie odstawić leczenie lekiem Erloktoks. Po postawieniu rozpoznania zapalenia rogówki należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia lekiem Erloktoks. Lek Erloktoks należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zapaleniem rogówki, owrzodzeniem rogówki lub ciężkim suchym okiem w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych stanowi również czynnik ryzyka rozwoju zapalenia rogówki i powstawania owrzodzeń. Bardzo rzadko obserwowano przypadki perforacji lub powstawania owrzodzeń rogówki podczas stosowania leku Erloktoks (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami

Silne induktory enzymów CYP3A4 mogą obniżać skuteczność erlotynibu, podczas gdy silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erloktoks z lekami tych typów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne formy interakcji

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (ŻKP), takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, środki przeciwwskazowe, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i tym samym na jego biodostępność. Mało prawdopodobne, aby zwiększenie dawki leku Erloktoks podczas jednoczesnego przyjmowania tych środków mogło skompensować obniżenie jego ekspozycji. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania leku Erloktoks i inhibitorów pompy protonowej. Skutki jednoczesnego stosowania erlotynibu z antagonistami receptora H2 i środkami przeciwwskazowymi są nieznane, jednak możliwe jest zmniejszenie biodostępności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W razie potrzeby leczenia środkami przeciwwskazowymi podczas stosowania leku Erloktoks, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dziennej dawki leku Erloktoks.

Tabletki zawierają laktozę, dlatego nie należy ich stosować pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Unieszkodliwianie nieużywanego leku lub leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy zminimalizować wpływanie leku na środowisko. Leku nie należy wyrzucać do kanalizacji ani do śmieci domowych. Do unieszkodliwiania należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały brak objawów działania teratogennego lub anomalii porodowych. Niemniej nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ podczas badań na zwierzętach obserwowano zwiększone stężenie śmiertelności zarodkowo-płodowej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia lekiem Erloktoks co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Leczenie kobiety w ciąży należy kontynuować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przeważa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy erlotynib wydostaje się do mleka matki. Kobietom karmiącym piersią i leczonym lekiem Erloktoks zaleca się zaprzestanie karmienia piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach wskazują na brak zaburzeń płodności. Niemniej nie można wykluczyć możliwości niepożądanego wpływu na płodność, ponieważ badania na zwierzętach wykazały wpływ na wskaźniki rozrodcze. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzano badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów, jednak działanie erlotynibu nie sugeruje zaburzeń funkcji poznawczych.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Erloktoks powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Erloktoks pacjentom z zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, należy przeprowadzić analizę mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR).

Zalecana dawka leku Erloktoks wynosi 150 mg 1 raz dziennie, godzinę przed lub dwie godziny po posiłku.

Rak trzustki

Zalecana dawka leku Erloktoks wynosi 100 mg 1 raz dziennie, godzinę przed lub dwie godziny po posiłku, w połączeniu z gemcytabiną (patrz także instrukcja do gemcytabiny, wskazania – rak trzustki).

Jeśli u pacjenta w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia nie pojawią się wysypki, należy rozważyć kontynuację terapii lekiem Erloktoks (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W razie potrzeby korekty dawki, dawkę leku należy zmniejszać stopniowo o 50 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i modulatorów CYP3A4 może zaistnieć konieczność korekty dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Erlotynib jest eliminowany drogą wątrobowego metabolizmu i wydalany z żółcią. Choć ekspozycja na erlotynib była zbliżona u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Erloktoks u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę leku Erloktoks lub przerwać leczenie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Erloktoks u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (AST/SZOT (aspartaminotransferaza/surowicza glutaminowa oksaloacetatotransaminaza) oraz ALT/SZPT (alaninaminotransferaza/surowicza glutaminowa pirzwinogrzadna transaminaza) > 5 × górna granica normy (GGN)) nie były badane, dlatego nie zaleca się stosowania leku Erloktoks u tych pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie badano (stężenie kreatyniny w surowicy o 1,5 razy wyższe niż górna granica normy (GGN)). Ze względu na dane farmakokinetyczne nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Nie zaleca się stosowania leku Erloktoks pacjentom z ciężką niewydolnością nerek.

Stosowanie u pacjentów palących

Palenie obniża ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna dawka tolerowana leku Erloktoks u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy palą, wynosi 300 mg. Skuteczność i długoterminowe bezpieczeństwo dawek przekraczających zalecaną dawkę początkową nie zostały ustalone u pacjentów, którzy nadal palą (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”). Dlatego osobom, które nadal palą, zaleca się zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi u palaczy jest obniżone w porównaniu z pacjentami, którzy nie palą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania leku Erloktoks dzieciom.

Przedawkowanie

Objawy

Jednorazowe doustne podanie Erloktoksu w dawkach do 1000 mg u zdrowych ochotników oraz do 1600 mg u pacjentów z nowotworem było dobrze tolerowane. Tolerancja wielokrotnego podania leku dwa razy dziennie w dawce 200 mg u zdrowych ochotników pogarszała się dopiero po kilku dniach przyjmowania. Zgodnie z danymi z tych badań, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki możliwe są ciężkie działania niepożądane: biegunka, wysypka oraz prawdopodobnie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych.

Leczenie

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać leczenie i prowadzić terapię objawową.

Reakcje niepożądane

Monoterapia raka niedrobnokomórkowego płuca

W randomizowanym, podwójnym ślepym badaniu BR.21 (lekarstwo Erloktoks stosowano jako terapię drugiej linii) najczęstszymi reakcjami niepożądanymi były wysypka (75%) i biegunka (54%), z których większość miała stopień ciężkości 1 i 2 i ustępowała bez interwencji. Wysypka i biegunka o ciężkości stopnia 3–4 występowały odpowiednio u 9% i 6% pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuca leczonych lekiem Erloktoks oraz każda z tych reakcji powodowała wycofanie z badania u 1% pacjentów oraz dostosowanie dawki u 6% i 1% pacjentów odpowiednio. W badaniu BR.21 średnia czas do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a do początku biegunki – 12 dni.

W większości przypadków wysypka występowała jako wysypka rumieniowa i pęcherzykowo-płaskorozwarstwieniowa o lekkim lub średnim nasileniu, pojawiająca się lub nasilająca się na obszarach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych. Pacjentom przebywającym na otwartym słońcu zaleca się noszenie ochronnego ubrania i/lub stosowanie środków ochrony przed słońcem (np. zawierających minerały).

Reakcje niepożądane, które występowały częściej (≥ 3%) u pacjentów leczonych lekiem Erloktoks niż u pacjentów otrzymujących placebo w podstawowym badaniu BR.21 oraz u których wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów w grupie leku Erloktoks, przedstawiono poniżej według stopni określonych zgodnie z „Ogólnymi kryteriami toksyczności” Narodowego Instytutu Onkologii (NCI-CTC).

Do określenia częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następujące kryteria: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); niezwykle rzadko (<1/10000), w tym pojedyncze doniesienia.

W każdej grupie reakcje niepożądane są wymienione według malejącego nasilenia.

Infekcje i inwazje: bardzo często – ciężkie infekcje (z lub bez neutropenii, zapalenie płuc, sepsa, zapalenie tkanki podskórnej).

Zaburzenia metaboliczne i związane z przemianą materii: bardzo często – anoreksja.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: bardzo często – zapalenie spojówek, suchy zapalenie rogówki i spojówek.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: bardzo często – duszność, kaszel.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka (może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii, niewydolności nerek), nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – wysypka (w tym zapalenie skóry typu trądzikowatego), świąd, suchość skóry.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – zmęczenie.

W dwóch innych podwójnych ślepych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – lek Erloktoks stosowano jako terapię wspomagającą po chemioterapii pierwszej linii. Badania te przeprowadzono u ogółem 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym rakiem niedrobnokomórkowym płuca (NSCLC) po standardowej chemioterapii pierwszej linii opartej na lekach platynowych. Nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów leczonych lekiem Erloktoks w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka (patrz tabela poniżej). W żadnym z tych badań nie zaobserwowano przypadków wysypki ani biegunki o ciężkości stopnia 4. Wysypka i biegunka doprowadziły do przedwczesnego zakończenia terapii lekiem Erloktoks odpowiednio u 1% i < 1% pacjentów w badaniu BO18192; w badaniu BO25460 nie zaobserwowano przedwczesnego zakończenia leczenia lekiem Erloktoks z powodu wysypki lub biegunki. Dostosowanie dawki (przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki) ze względu na wysypkę i biegunkę było konieczne odpowiednio u 8,3% i 3% pacjentów w badaniu BO18192 oraz u 5,6% i 2,8% pacjentów w badaniu BO25460.

Najczęstsze reakcje niepożądane obserwowane w badaniach BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO)

Tabela 1

*Populacja analizy bezpieczeństwa

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (ML20650) z udziałem 154 pacjentów bezpieczeństwo leku Erloktoks stosowanego jako leczenie pierwszej linii u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i obecnością mutacji aktywujących receptor czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR) oceniano u 75 pacjentów; u tych pacjentów nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi były wysypka i biegunka (dowolnego stopnia – odpowiednio 80% i 57%), z których większość miała charakter łagodny lub umiarkowany (stopień 1 i 2) i nie wymagała interwencji. Wysypka i biegunka stopnia 3 wystąpiły odpowiednio u 9% i 4% pacjentów. Wysypka i biegunka stopnia 4 nie wystąpiły. Wysypka i biegunka doprowadziły do przerwania terapii u 1% chorych. Korekta dawki (przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna u odpowiednio 11% i 7% pacjentów.

Rak trzustki (stosowanie leku Erloktoks w połączeniu z gemcytabiną)

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi w podstawowym badaniu PA.3 z udziałem pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali lek Erloktoks w dawce 100 mg w połączeniu z gemcytabiną, były zmęczenie, wysypka i biegunka. W grupie leku Erloktoks w połączeniu z gemcytabiną wysypka i biegunka o ciężkości stopnia 3-4 wystąpiły u 5% pacjentów. Średni czas wystąpienia wysypki wynosił 10 dni, a biegunki – 15 dni; każda z tych reakcji wymagała zmniejszenia dawki u 2% pacjentów, a wcześniejszego wycofania z badania – u do 1% pacjentów.

W podstawowym badaniu PA.3 reakcje niepożądane występowały częściej (≥ 3%) u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Erloktoks 100 mg w połączeniu z gemcytabiną niż u pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z gemcytabiną oraz co najmniej u 10% pacjentów w grupie stosowania leku Erloktoks 100 mg plus gemcytabina. Te reakcje niepożądane przedstawiono poniżej według stopni określonych zgodnie z „Ogólnymi kryteriami toksyczności” Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTC).

Następujące kryteria stosuje się do określenia częstości występowania reakcji niepożądanych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); nieczęsto (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), w tym pojedyncze doniesienia.

W każdej grupie reakcje niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

Infekcje i inwazje: bardzo często – ciężkie infekcje (z lub bez neutropenii, zapalenie płuc, sepsa, zapalenie tkanki podskórnej).

Zaburzenia metaboliczne i związane z przemianą materii: bardzo często – zmniejszenie masy ciała.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – depresja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, neuropatia.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka (może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii, niewydolności nerek), stomatyt, wzdęcia, niestrawność.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – wysypka (w tym odmiana trądzikowa), alopecia.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – zmęczenie, dreszcze, gorączka.

Inne obserwacje

Bezpieczeństwo leku Erloktoks oceniano na podstawie danych uzyskanych od ponad 1200 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku Erloktoks 150 mg w monoterapii, oraz ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali lek Erloktoks w połączeniu z gemcytabiną.

U pacjentów przyjmujących lek Erloktoks w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących lek równocześnie z chemioterapią zaobserwowano poniższe reakcje niepożądane.

W każdej grupie reakcje niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: często – zapalenie rogówki (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”), zapalenie spojówek1; nieczęsto – zmiany rzęs, w tym rzęsy rosnące wewnętrznie, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs; bardzo rzadko – perforacje rogówki, powstawanie owrzodzeń rogówki, zapalenie tunic ocznych (uveitis).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – krwawienia z nosa; ciężkie choroby interpoczynek płuca (ILC), w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub innymi rozsianymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali lek Erloktoks (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka (w tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”)); często – krwawienia z przewodu pokarmowego (niektóre związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, inne – z przyjmowaniem leków przeciwwątrobowych, w tym pojedyncze przypadki śmiertelne (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”)); nieczęsto – perforacje przewodu pokarmowego, w tym pojedyncze przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: bardzo często – zaburzenia funkcji wątroby (w tym podwyższenie alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), bilirubiny), głównie łagodne lub umiarkowane, przejściowe lub związane z przerzutami do wątroby; rzadko – niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne). Czynnikami nasilającymi były choroby współistniejące wątroby lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: często – alopecia, suchość skóry1, paronichia, folikulity, trądzik/odmiana trądzikowa, pęknięcia skóry; nieczęsto – hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wypadające paznokcie, łagodne reakcje skórne, takie jak hiperpigmentacja; rzadko – zespół czerwonej dłoni i stóp (zespół dłoniowo-podeszwowy); bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona/nekroliza epidermalna toksyczna (w tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”)).

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: często – niewydolność nerek1, nieczęsto – nefryt1, białkomocz1.

1 W badaniu klinicznym PA.3.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania leku.

Opakowanie.

10 tabletek w blistrze, 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

RELAJNS LAYF SAJENSIS PRAYWIT LIMITEID (PLANT 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, Indie

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, India

Wnioskodawca.

M.BIOTECH LIMITEID

M.BIOTECH LIMITED

Siedziba wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Wielka Brytania

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom