Erlotux

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ERLOTOX (ERLOTOX)

Composición:

Principio activo: erlotinib;

1 comprimido recubierto con película contiene erlotinib 25 mg en forma de erlotinib clorhidrato 27,30 mg; erlotinib 100 mg en forma de erlotinib clorhidrato 109,30 mg o erlotinib 150 mg en forma de erlotinib clorhidrato 163,90 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, croscarmelosa sódica (tipo A), laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio; recubrimiento de película Opadry White 20A580000 (hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato sódico).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos de 25 mg: comprimidos recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, redondos, biconvexos, con grabado «E» y «25» en un lado y sin grabado en el otro lado;

Comprimidos de 100 mg: comprimidos recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, redondos, biconvexos, con grabado «E» y «100» en un lado y sin grabado en el otro lado;

Comprimidos de 150 mg: comprimidos recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, redondos, biconvexos, con grabado «E» y «150» en un lado y sin grabado en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Erlotinib. Código ATC L01X E03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib provoca una marcada inhibición de la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie celular tanto de células sanas como tumorales. En modelos preclínicos, la inhibición del fosfotirosina del EGFR conduce a la detención del crecimiento celular y a la muerte celular.

Las mutaciones activadoras del EGFR pueden provocar una activación constante de las vías de señalización antiapoptóticas y proliferativas. La alta eficacia de erlotinib para bloquear la transmisión de señales mediada por EGFR en estos tumores positivos para mutaciones del EGFR se debe a la fuerte unión de erlotinib al sitio de unión de ATP en el dominio quinasa mutado del EGFR. Al bloquear la transmisión descendente de señales, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular mediante apoptosis natural. En modelos murinos con sobreexpresión de estas mutaciones que activan el EGFR, se observa regresión tumoral.

Farmacocinética.

Absorción.

La concentración máxima de erlotinib en plasma se alcanza aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral. En un estudio con voluntarios sanos se estimó la biodisponibilidad absoluta del fármaco, que es del 59 %. La exposición tras la administración oral puede aumentar bajo la influencia de los alimentos.

Disposición.

Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 L y se distribuye en los tejidos tumorales humanos. En un estudio con 4 pacientes (3 con carcinoma no microcítico de pulmón [CNMP] y 1 con cáncer de laringe), que recibieron Erlotox a una dosis de 150 mg/día, las muestras tumorales obtenidas durante la cirugía en el día 9 contenían erlotinib en el tejido con una concentración media de 1185 ng/g. Esto corresponde en general a un 63 % en promedio (rango del 5 al 161 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. Los metabolitos activos primarios estuvieron presentes en el tumor con una concentración media de 160 ng/g de tejido, lo que equivale a un valor medio general del 113 % (rango 88–130 %) de la concentración plasmática máxima estable en estado de equilibrio. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida (AAG).

Metabolismo.

Erlotinib se metaboliza en el hígado por acción de las enzimas del sistema del citocromo P450, principalmente mediante la participación de las isoformas CYP3A4 y, en menor medida, CYP1A2. El metabolismo extrahepático de erlotinib puede ocurrir por acción de CYP3A4 en el intestino delgado, CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral, que también podrían estar implicadas en la depuración metabólica de erlotinib. El metabolismo ocurre por tres vías: 1) O-dimetilación de uno o ambos cadenas laterales, seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la parte acetilénica de la molécula, seguida de hidrólisis a ácidos arilcarboxílicos; 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetilénico. Los metabolitos primarios de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, formados por la desmetilación O de una de las cadenas laterales, muestran una actividad comparable a la de erlotinib en ensayos preclínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Estos metabolitos están presentes en plasma en concentraciones inferiores al 10 % de la concentración de erlotinib, y su farmacocinética es similar a la de erlotinib.

Excreción.

Los metabolitos de erlotinib se excretan principalmente por heces (>90 %), y una pequeña cantidad de la dosis oral ingerida (aproximadamente el 9 %) se elimina por vía renal. Menos del 2 % de la dosis oral administrada se excreta como sustancia original. Un análisis farmacocinético poblacional con 591 pacientes que recibieron Erlotox como monoterapia mostró que la depuración aparente media fue de 4,47 L/h, con una mediana del periodo de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, se espera que el tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio sea de aproximadamente 7–8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes.

Según los datos de un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron dependencias clínicamente relevantes entre la depuración aparente prevista y la edad, el peso corporal, el sexo o la etnia del paciente. La farmacocinética de erlotinib dependió de parámetros como la concentración sérica de bilirrubina total, la alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) y el hábito actual de fumar. Se observó una reducción en la depuración de erlotinib con el aumento de la concentración de bilirrubina total y de AAG. La relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, en fumadores se observa un aclaramiento acelerado de erlotinib, lo que fue confirmado en un estudio farmacocinético con una dosis única de erlotinib de 150 mg administrada a pacientes no fumadores y fumadores actuales. La concentración máxima geométrica media fue de 1056 ng/mL en no fumadores y de 689 ng/mL en fumadores, con una relación media entre no fumadores y fumadores del 65,2 % (IC 95 %: 44,3 – 95,9; p = 0,031). El valor medio geométrico de AUC0-inf fue de 18726 ng·h/mL en no fumadores y de 6718 ng·h/mL en fumadores, con una relación media del 35,9 % (IC 95 %: 23,7 – 54,3; p < 0,0001). La concentración media geométrica a las 24 horas fue de 288 ng/mL en no fumadores y de 34,8 ng/mL en fumadores, con una relación media del 12,1 % (IC 95 %: 4,82 – 30,2; p = 0,0001).

En el estudio basal de fase III, en pacientes fumadores con carcinoma no microcítico de pulmón, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio fue de 0,65 µg/mL (n=16), lo que representa la mitad de la concentración observada en exfumadores y no fumadores (1,28 µg/mL, n=108). Esto se asoció con un aumento del 24 % en la depuración plasmática de erlotinib.

En un estudio de fase I con escalonamiento de dosis en pacientes con CNMP que fumaban durante el estudio, el análisis farmacocinético en estado de equilibrio mostró un aumento dosis-proporcional en la exposición a erlotinib tras incrementar la dosis de Erlotox de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración plasmática mínima en estado de equilibrio tras la dosis de 300 mg en fumadores continuadores en este estudio fue de 1,22 µg/mL (n=17).

Dadas las evidencias de los estudios farmacocinéticos, se recomienda a los fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento con Erlotox, ya que de lo contrario podría producirse una reducción en la concentración plasmática del fármaco.

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en presencia de medicamentos opioides, la exposición a erlotinib aumenta aproximadamente un 11 %.

Un segundo análisis farmacocinético poblacional se realizó con datos de erlotinib obtenidos de 204 pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina. Este análisis mostró que las covariables que afectan la depuración de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas fueron prácticamente las mismas que en los análisis farmacocinéticos previos en monoterapia. No se identificaron nuevos efectos de covariables. La administración concomitante de gemcitabina no afecta la depuración plasmática de erlotinib.

Pacientes pediátricos.

No se han realizado estudios específicos con participación de niños.

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios específicos con participación de pacientes de edad avanzada.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con tumores sólidos y alteración hepática moderada (puntuación de 7–9 puntos según la escala de Child-Pugh), los valores geométricos medios de AUC0-t y Cmax de erlotinib fueron de 27000 ng·h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng·h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con función hepática normal, incluyendo pacientes con carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepáticas. Aunque la Cmax fue estadísticamente significativamente más baja en pacientes con alteración hepática moderada, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No existen datos sobre el impacto de una disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En el análisis farmacocinético poblacional, el aumento de la concentración sérica de bilirrubina total se asoció con una velocidad más lenta de eliminación de erlotinib.

Alteraciones de la función renal.

Erlotinib y sus metabolitos se excretan por vía renal en cantidades insignificantes: menos del 9 % de una dosis única se elimina por orina. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó una asociación clínicamente relevante entre la depuración de erlotinib y la depuración de creatinina. No existen datos en pacientes con depuración de creatinina < 15 mL/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico

Primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.

Erlotek también está indicado como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR que presenten enfermedad estable tras la quimioterapia de primera línea.

Tratamiento del CPNM localmente avanzado o metastásico tras la ineffectividad de uno o más regímenes de quimioterapia.

Al prescribir Erlotek, deben considerarse los factores relacionados con la supervivencia prolongada. No se ha demostrado beneficio en supervivencia ni otros efectos clínicamente significativos del tratamiento en pacientes con tumores que carecen de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) según los resultados del estudio de inmunohistoquímica.

Cáncer de páncreas

Tratamiento del cáncer de páncreas metastásico en combinación con gemcitabina.

Al prescribir Erlotek, deben considerarse los factores relacionados con la supervivencia prolongada.

No se ha demostrado beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al erlotinib o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Erlotinib y otros sustratos del CYP

El erlotinib es un potente inhibidor del CYP1A1 y un inhibidor moderado a potente del CYP3A4 y del CYP2C8, así como un potente inhibidor in vitro de la glucuronidación por UGT1A1.

El significado fisiológico de la potente inhibición del CYP1A1 es desconocido debido a la expresión muy limitada del CYP1A1 en los tejidos humanos.

Cuando se administra erlotinib junto con ciprofloxacino, un inhibidor moderado del CYP1A2, la exposición al erlotinib (AUC) aumenta en un 39 %, mientras que la concentración máxima (Cmax) no cambia estadísticamente de forma significativa. De forma similar, la exposición (AUC) a los metabolitos activos aumenta en un 60 % y un 48 % para AUC y Cmax, respectivamente. No se ha establecido el significado clínico de este aumento de exposición. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar Erlotek junto con ciprofloxacino o con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina). Si se observan reacciones adversas relacionadas con erlotinib, puede considerarse la reducción de la dosis del medicamento.

El tratamiento previo o la administración concomitante de Erlotek no provocó cambios en el aclaramiento de los sustratos prototípicos del CYP3A4 – midazolam y eritromicina. Sin embargo, se observó una reducción de la biodisponibilidad oral del midazolam hasta un 24 %. En otro estudio clínico se demostró que el erlotinib no afecta la farmacocinética del paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, cuando se administra simultáneamente. Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4.

La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de la UGT1A1 y que se eliminan exclusivamente mediante esta vía metabólica. En pacientes con bajo nivel de expresión de UGT1A1 o trastornos genéticamente determinados de la glucuronidación (por ejemplo, síndrome de Gilbert), puede producirse un aumento de la concentración sérica de bilirrubina, por lo que su tratamiento requiere precaución.

El erlotinib se metaboliza en el hígado mediante citocromos hepáticos, principalmente por las enzimas CYP3A4 y, en menor medida, por CYP1A2. El metabolismo extrah hepático mediado por CYP3A4 en el intestino delgado, CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también podría contribuir potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib. Por lo tanto, son posibles interacciones potenciales con sustancias activas que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas o que actúan como inductores o inhibidores de las mismas.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración plasmática. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con ketoconazol (200 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días), un inhibidor potente del CYP3A4, provocó un aumento de la exposición al erlotinib (86 % en AUC y 69 % en Cmax). Debe tenerse precaución al prescribir Erlotek junto con inhibidores potentes del CYP3A4, especialmente antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina y claritromicina. En caso de desarrollarse toxicidad, debe considerarse la reducción de la dosis de Erlotek.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración plasmática. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib y rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente del CYP3A4, provocó una reducción de la mediana de la AUC del erlotinib en un 69 %. Cuando se administra rifampicina simultáneamente con una dosis única de 450 mg de Erlotek, la exposición media al erlotinib (AUC) representa el 57,5 % de la observada tras una dosis única de Erlotek de 150 mg sin tratamiento con rifampicina. Debe evitarse la administración concomitante de Erlotek con inductores del CYP3A4. En pacientes que requieran tratamiento concomitante con Erlotek y un inductor potente del CYP3A4 (como la rifampicina), debe considerarse el aumento de la dosis de Erlotek hasta 300 mg con estrecha vigilancia del paciente (incluyendo función renal, hepática y niveles séricos de electrolitos). Si la tolerancia es buena durante más de 2 semanas, la dosis de Erlotek puede aumentarse hasta 450 mg con control riguroso de la seguridad. Es posible una reducción de la exposición al erlotinib cuando se administra concomitantemente con otros inductores del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, preparaciones que contienen hipérico). La administración combinada de estos fármacos con erlotinib requiere precaución. Siempre que sea posible, deben prescribirse medicamentos alternativos que no sean inductores potentes del CYP3A4.

Erlotinib y anticoagulantes derivados de la cumarina

Se han observado aumentos del tiempo de protrombina y de la razón normalizada internacional (INR) y hemorragias, incluyendo casos aislados con desenlace letal, al administrar Erlotek junto con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluyendo warfarina. En pacientes que reciben anticoagulantes del grupo de los derivados de la cumarina, debe controlarse regularmente el tiempo de protrombina o el INR.

Erlotinib y estatinas

Cuando se administra Erlotek en combinación con estatinas, puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, aunque este evento es raro.

Erlotinib y pacientes fumadores

Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes no fumadores y en fumadores actuales mostraron que el hábito de fumar reduce la AUCinf, la Cmax y la concentración plasmática de erlotinib a las 24 horas en 2,8; 1,5 y 9 veces, respectivamente. Por lo tanto, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con Erlotek, debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de erlotinib si continúan fumando. Las consecuencias clínicas de la reducción de la exposición al erlotinib no se han estudiado formalmente, pero probablemente sean clínicamente relevantes.

Erlotinib y los inhibidores de la glucoproteína P

El erlotinib es sustrato del transportador de sustancias activas glucoproteína P. La administración concomitante de Erlotek con inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina y verapamilo) podría alterar la distribución y/o eliminación del erlotinib. No se han establecido las consecuencias de esta interacción, especialmente en el sistema nervioso central (SNC), como el efecto tóxico. Debe tenerse precaución en tales situaciones.

Erlotinib y medicamentos que afectan el pH

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superiores a 5. Los medicamentos que afectan el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal pueden influir en la solubilidad del erlotinib y su biodisponibilidad. Cuando se administra Erlotek junto con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) disminuyen en un 46 % y un 61 %, respectivamente. El Tmax ni el período de semivida se modificaron. Cuando se administra Erlotek junto con ranitidina (300 mg), un antagonista de los receptores H2, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) disminuyen en un 33 % y un 54 %, respectivamente. Es poco probable que un aumento de la dosis de Erlotek al administrarse simultáneamente con estos medicamentos compense la disminución de su exposición. Sin embargo, cuando Erlotek se administró 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina (150 mg dos veces al día), la AUC y la Cmax del erlotinib disminuyeron solo en un 15 % y un 17 %, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de los antiácidos sobre la absorción del erlotinib, pero es posible que se altere la absorción del erlotinib, lo que podría provocar una reducción de los niveles plasmáticos del fármaco. Por lo tanto, debe evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si es necesaria la terapia con antiácidos durante el tratamiento con Erlotek, estos medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Erlotek. Si se prescribe ranitidina, su administración debe alternarse con la de Erlotek: el medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina.

Erlotinib y gemcitabina

En un estudio de fase Ib no se observó ningún efecto significativo de la gemcitabina sobre la farmacocinética del erlotinib ni del erlotinib sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Erlotinib y carboplatino/paclitaxel

El erlotinib aumenta la concentración de platino en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel provocó un aumento estadísticamente significativo del 10,6 % en la exposición a platino total (AUC0-48), aunque esto no tiene relevancia clínica. En la práctica clínica, pueden existir otros factores concomitantes que aumenten la exposición al carboplatino, como alteraciones de la función renal. No se observó un efecto significativo del carboplatino o del paclitaxel sobre la farmacocinética del erlotinib.

Erlotinib y capecitabina

La capecitabina puede provocar un aumento de las concentraciones de erlotinib. Tras la administración de erlotinib en combinación con capecitabina, se observó un aumento estadísticamente significativo de la AUC del erlotinib y un aumento marginal de la Cmax en comparación con los valores obtenidos en otro estudio en el que el erlotinib se administró como monoterapia. No se observó un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Erlotinib y los inhibidores del proteasoma

Debido al mecanismo de acción, puede esperarse que los inhibidores del proteasoma, incluyendo bortezomib, afecten la acción de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el erlotinib. Datos clínicos limitados y resultados de estudios preclínicos que muestran la degradación del EGFR mediada por proteasomas apoyan esta posibilidad.

Características de uso.

Realización de estudios sobre mutaciones en los receptores del factor de crecimiento epidérmico

Al realizar estudios sobre mutaciones en los receptores del factor de crecimiento epidérmico, es importante utilizar un método bien validado y fiable para evitar resultados falsos negativos y falsos positivos.

Uso en pacientes fumadores

Se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar, ya que la concentración plasmática de erlotinib en fumadores se encuentra reducida en comparación con pacientes no fumadores. El grado de reducción de la concentración plasmática de erlotinib es probablemente clínicamente significativo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han observado raramente casos de eventos similares a enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo EPI con desenlace letal, en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados tratados con Erlotoks. En el estudio fundamental BR.21, en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico que recibieron placebo o Erlotoks, la frecuencia de EPI fue del 0,8 % en cada grupo. La frecuencia de eventos similares a EPI en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron Erlotoks y gemcitabina fue del 2,5 %, frente al 0,4 % en el grupo que recibió gemcitabina y placebo. La frecuencia general de eventos similares a EPI en pacientes tratados con Erlotoks, incluyendo estudios no controlados y estudios con terapia combinada con quimioterapia, es del 0,6 % frente al 0,2 % en pacientes que recibieron placebo. Los eventos similares a EPI incluyen neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por reacciones de hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), infiltración pulmonar y alveolitis, que aparecieron desde varios días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con Erlotoks. A menudo estuvieron presentes factores asociados como tratamiento concomitante o previo con quimioterapia o radioterapia, enfermedad pulmonar parenquimatosa previa, metástasis pulmonares o infección. Se observa una frecuencia elevada de EPI (aproximadamente 5 % con una tasa de letalidad del 1,5 %) entre pacientes de origen japonés.

Ante el desarrollo de nuevos síntomas respiratorios y/o el empeoramiento de los existentes de origen desconocido (disnea, tos y fiebre), el tratamiento con Erlotoks debe suspenderse temporalmente hasta determinar la causa. Los pacientes que reciben tratamiento combinado con erlotinib y gemcitabina deben ser monitorizados cuidadosamente por posible toxicidad similar a EPI. En caso de desarrollarse EPI, se debe suspender definitivamente el tratamiento con Erlotoks y aplicar el tratamiento necesario (véase la sección «Reacciones adversas»).

Diárea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal

La diarrea (incluyendo casos muy raros con desenlace letal) se observó en aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados con Erlotoks. En caso de diarrea grave o moderada, se debe administrar, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento. En los estudios clínicos, la dosis se redujo escalonadamente en pasos de 50 mg. No se han estudiado reducciones de dosis en pasos de 25 mg. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos que cursen con deshidratación, el uso de Erlotoks debe suspenderse y se deben tomar las medidas adecuadas para corregir la deshidratación (véase la sección «Reacciones adversas»). Raramente se han notificado casos de hipocaliemia e insuficiencia renal (incluyendo casos con desenlace letal). En algunos casos, la deshidratación fue causada por diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que en otros casos la interpretación fue complicada por la quimioterapia concomitante. En casos más graves o persistentes de diarrea o en casos que conduzcan a deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo importantes (tratamiento concomitante con otros medicamentos, presencia de síntomas o enfermedades, u otros factores de predisposición, incluyendo edad avanzada), el tratamiento con Erlotoks debe interrumpirse y se deben tomar medidas adecuadas para la hidratación intravenosa intensiva del paciente. En pacientes con riesgo de deshidratación también debe monitorizarse la función renal y los niveles de electrolitos, incluyendo potasio, en suero sanguíneo.

Hepatitis, insuficiencia hepática

Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática (incluyendo desenlaces letales) durante el tratamiento con Erlotoks. Entre los factores que complican la interpretación se incluyen enfermedades hepáticas preexistentes y el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes debe realizarse un control periódico de la función hepática. En caso de alteraciones significativas de la función hepática, el tratamiento con Erlotoks debe suspenderse (véase la sección «Reacciones adversas»). No se recomienda el tratamiento con Erlotoks en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Perforaciones gastrointestinales

Los pacientes que toman Erlotoks pertenecen a un grupo de riesgo elevado de desarrollar perforación gastrointestinal, que se observa raramente (incluyendo casos aislados con desenlace letal). El riesgo aumentado de perforación gastrointestinal se observa en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes antiangiogénicos, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o quimioterapia basada en taxanos, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. En caso de desarrollarse una perforación gastrointestinal, el tratamiento con Erlotoks debe suspenderse definitivamente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas

Durante el tratamiento con Erlotoks se han observado lesiones cutáneas bullosas, ampollares y exfoliativas, incluyendo casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron letales (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de aparición de lesiones cutáneas bullosas, ampollares o exfoliativas, el tratamiento con Erlotoks debe suspenderse temporalmente o interrumpirse definitivamente. A los pacientes con lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas se les debe realizar una evaluación para infecciones cutáneas y tratar según las recomendaciones locales de tratamiento.

Alteraciones oculares

Los pacientes que presenten signos y síntomas compatibles con queratitis, es decir, aparición aguda o empeoramiento de los siguientes: inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deben derivarse inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, el tratamiento con Erlotoks debe suspenderse temporalmente o definitivamente. Debe valorarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo de continuar el tratamiento con Erlotoks si se diagnostica queratitis. Erlotoks debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y úlceras corneales. Se han observado muy raramente casos de perforación o formación de úlceras en la córnea durante el tratamiento con Erlotoks (véase la sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos

Los potentes inductores de las enzimas CYP3A4 pueden reducir la eficacia del erlotinib, mientras que los potentes inhibidores de CYP3A4 pueden provocar un aumento de la toxicidad. Debe evitarse la administración concomitante de Erlotoks con medicamentos de estos tipos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otras formas de interacción

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que modifican el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal (TGI), como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pueden afectar la solubilidad del erlotinib y, por consiguiente, su biodisponibilidad. Es poco probable que un aumento de la dosis de Erlotoks durante la administración concomitante de estos medicamentos compense la reducción de su exposición. Debe evitarse la administración concomitante de Erlotoks con inhibidores de la bomba de protones. No se conocen las consecuencias de la administración concomitante de erlotinib con antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pero es posible una reducción de la biodisponibilidad. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si durante el tratamiento con Erlotoks es necesario usar antiácidos, estos medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Erlotoks.

Las tabletas contienen lactosa, por lo que no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Eliminación del medicamento no utilizado y del medicamento con fecha de caducidad vencida.
La entrada del medicamento al medio ambiente debe minimizarse. No se debe desechar el medicamento por aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han demostrado signos de teratogenicidad ni anomalías en el parto. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos negativos sobre el embarazo, ya que en estudios en animales se observó un aumento de la letalidad embrionofetal. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Se recomienda a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento con Erlotoks y al menos durante 2 semanas después de finalizar el tratamiento. El tratamiento de una mujer embarazada solo debe continuar si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si el erlotinib se excreta en la leche materna humana. Se recomienda a las mujeres que amamantan interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Erlotoks.

Fertilidad

Estudios en animales indican ausencia de alteración de la fertilidad. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos adversos sobre la fertilidad, ya que en estudios en animales se observó un efecto sobre los parámetros reproductivos. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, sin embargo, la acción del erlotinib no sugiere alteraciones de la función cognitiva.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Erlotox debe ser realizado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Cáncer de pulmón no microcítico

Antes de iniciar el tratamiento con Erlotox, a los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente quimioterapia, se debe realizar un análisis para detectar mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

La dosis recomendada del medicamento Erlotox es de 150 mg una vez al día, una hora antes o dos horas después de las comidas.

Cáncer de páncreas

La dosis recomendada del medicamento Erlotox es de 100 mg una vez al día, una hora antes o dos horas después de las comidas, en combinación con gemcitabina (véase también el prospecto de gemcitabina, indicaciones – cáncer de páncreas).

Si durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento no aparecen erupciones cutáneas, se debe considerar la conveniencia de continuar el tratamiento con Erlotox (véase la sección «Farmacodinámica»).

En caso de necesidad de ajuste de dosis, esta debe reducirse progresivamente en 50 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). Cuando se administre simultáneamente con sustratos y moduladores del CYP3A4, puede ser necesaria una modificación de la dosis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática

La eliminación del erlotinib se produce mediante metabolismo hepático y excreción biliar. Aunque la exposición al erlotinib fue aproximadamente similar en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal, debe tenerse precaución al administrar Erlotox a pacientes con insuficiencia hepática. En caso de aparición de reacciones adversas graves, debe reducirse la dosis de Erlotox o interrumpirse el tratamiento. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Erlotox en pacientes con insuficiencia hepática grave (AST/SGOT [transaminasa aspártica/glutámico-oxalacética sérica] y ALT/SGPT [transaminasa alánica/glutámico-pirúvica sérica] > 5 × límite superior normal [LSN]). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Erlotox en estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (concentración sérica de creatinina 1,5 veces superior al límite superior normal [LSN]). De acuerdo con los datos farmacocinéticos, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). No se recomienda el uso de Erlotox en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso en fumadores

El tabaquismo reduce la exposición al erlotinib en un 50-60 %. La dosis máxima tolerada de Erlotox en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que fuman es de 300 mg. No se ha establecido la eficacia ni la seguridad a largo plazo de dosis superiores a la dosis inicial recomendada en pacientes que continúan fumando (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»). Por lo tanto, se recomienda a las personas que continúan fumando que dejen este hábito, ya que la concentración plasmática de erlotinib en fumadores es menor en comparación con la de pacientes no fumadores.

Pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del erlotinib en pacientes menores de 18 años. No se recomienda el uso de Erlotox en niños.

Sobredosificación.

Síntomas

La administración oral única de Erlotox en dosis de hasta 1000 mg en voluntarios sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer fue bien tolerada. La tolerabilidad de la administración múltiple del medicamento dos veces al día a una dosis de 200 mg en voluntarios sanos empeoró solo después de varios días de tratamiento. Según los datos de estos estudios, en caso de superar la dosis recomendada, pueden presentarse reacciones adversas graves: diarrea, erupciones cutáneas y, probablemente, aumento de las transaminasas hepáticas.

Tratamiento

En caso de sospecha de sobredosificación, se debe interrumpir el tratamiento y aplicar terapia sintomática.

Reacciones adversas.

Monoterapia en carcinoma pulmonar no microcítico

En el estudio aleatorizado doble ciego BR.21 (donde el medicamento Erloctos se administró como terapia de segunda línea), las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea (75 %) y diarrea (54 %), la mayoría de grado 1 y 2, que desaparecieron sin intervención. Las erupciones cutáneas y diarrea de grados 3-4 se observaron respectivamente en el 9 % y 6 % de los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico que recibieron Erloctos, y cada una de estas reacciones provocó la retirada del estudio en el 1 % de los pacientes y ajuste de dosis en el 6 % y 1 % respectivamente. En el estudio BR.21, el tiempo medio hasta la aparición de erupciones fue de 8 días y hasta el inicio de la diarrea de 12 días.

En la mayoría de los casos, las erupciones cutáneas se presentaron como lesiones eritematosas y papulopustulosas de intensidad leve o moderada, que aparecían o empeoraban en áreas de la piel expuestas a la radiación solar. Se recomienda a los pacientes que estén al aire libre que usen ropa protectora y/o aplicar protectores solares (por ejemplo, basados en minerales).

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 3 %) en pacientes tratados con el medicamento Erloctos en comparación con los pacientes que recibieron placebo en el estudio fundamental BR.21 y que se presentaron al menos en el 10 % de los pacientes en el grupo de Erloctos se presentan a continuación, clasificadas por grados según los «Criterios Toxológicos Comunes» del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).

Los siguientes criterios se utilizan para definir la frecuencia de las reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000), incluidos informes individuales.

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones graves (con o sin neutropenia, neumonía, sepsis, celulitis).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – anorexia.

Afecciones oculares: muy frecuentes – conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca.

Afecciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: muy frecuentes – disnea, tos.

Afecciones gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea (puede provocar deshidratación, hipocaliemia, insuficiencia renal), náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal.

Afecciones de la piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – erupción cutánea (incluyendo dermatitis tipo acné), prurito, sequedad de la piel.

Trastornos generales: muy frecuentes – fatiga.

En otros dos estudios aleatorizados, dobles ciegos y controlados con placebo de fase III, VO18192 (SATURN) y BO25460 (IUNO), el medicamento Erloctos se utilizó como terapia de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea. Estos estudios incluyeron a un total de 1532 pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, recurrente o metastásico, tras una quimioterapia estándar de primera línea basada en fármacos de platino. No se identificaron nuevas señales de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes tratados con Erloctos en los estudios VO18192 y BO25460 fueron erupción cutánea y diarrea (ver tabla a continuación). No se observaron casos de erupciones cutáneas ni diarrea de grado 4 en ninguno de estos estudios. La erupción cutánea y la diarrea llevaron a la interrupción prematura del tratamiento con Erloctos en el 1 % y < 1 % de los pacientes respectivamente en el estudio VO18192; en el estudio BO25460 no se observó interrupción prematura del tratamiento con Erloctos debido a erupciones cutáneas o diarrea. El ajuste de dosis (interrupción del tratamiento o reducción de dosis) debido a erupción cutánea y diarrea fue necesario en el 8,3 % y 3 % de los pacientes respectivamente en el estudio VO18192, y en el 5,6 % y 2,8 % de los pacientes respectivamente en el estudio BO25460.

Reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios BO18192 (SATURN) y BO25460 (IUNO)

Tabla 1

	BO18192 (SATURN)*		BO25460 (IUNO)*
	Erlotinib n=433	Placebo n=445	Erlotinib n=322	Placebo n=319
	%	%	%	%
Erupción cutánea, todos los grados de gravedad	49,2	5,8	39,4	10,0
Grado 3 de gravedad	6,0	0	5,0	1,6
Diárea, todos los grados de gravedad	20,3	4,5	24,2	4,4
Grado 3 de gravedad	1,8	0	2,5	0,3

*Población de análisis de seguridad

En un estudio abierto, aleatorizado, de Fase III (ML20650) con participación de 154 pacientes, la seguridad del medicamento Erloxt fue evaluada en 75 pacientes tratados con línea terapéutica inicial para carcinoma pulmonar no microcítico con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); no se observaron nuevas señales de seguridad en estos pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea y diarrea (de cualquier grado, 80 % y 57 %, respectivamente), la mayoría de las cuales fueron de grado 1 y 2 y no requirieron intervención. La erupción cutánea y la diarrea de grado 3 se observaron en el 9 % y el 4 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de erupción cutánea ni diarrea de grado 4. La erupción cutánea y la diarrea llevaron a la interrupción del tratamiento en el 1 % de los pacientes. La modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis) debido a erupción cutánea y diarrea fue necesaria en el 11 % y el 7 % de los pacientes, respectivamente.

Cáncer de páncreas (tratamiento combinado de Erloxt con gemcitabina)

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA.3, en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron Erloxt a una dosis de 100 mg en combinación con gemcitabina, fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. En el grupo de Erloxt más gemcitabina, la erupción cutánea y la diarrea de grados 3-4 ocurrieron en el 5 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la aparición de erupción fue de 10 días y hasta el inicio de la diarrea de 15 días; cada una requirió reducción de la dosis en el 2 % de los pacientes y la retirada prematura del estudio en hasta el 1 % de los pacientes.

En el estudio fundamental PA.3, las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 3 %) en pacientes que recibieron tratamiento con Erloxt 100 mg en combinación con gemcitabina en comparación con pacientes que recibieron placebo más gemcitabina, y al menos en el 10 % de los pacientes del grupo de Erloxt 100 mg más gemcitabina. Estas reacciones adversas se presentan a continuación según los grados definidos según los «Criterios Comunes de Toxicidad» del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).

Los siguientes criterios se utilizan para definir la frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000), incluyendo casos aislados.

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones graves (con o sin neutropenia, neumonía, sepsis, celulitis).

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – depresión.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, neuropatía.

Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino: muy frecuentes – tos.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea (puede provocar deshidratación, hipokalemia, insuficiencia renal), estomatitis, dispepsia, flatulencia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – erupción cutánea (incluyendo dermatitis acneiforme), alopecia.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: muy frecuentes – fatiga, escalofríos, fiebre.

Otras observaciones

La seguridad de Erloxt fue evaluada basándose en datos de más de 1200 pacientes que recibieron al menos una dosis de Erloxt 150 mg en monoterapia, y más de 300 pacientes que recibieron Erloxt en combinación con gemcitabina.

En pacientes que recibieron Erloxt como monoterapia y en pacientes que lo recibieron simultáneamente con quimioterapia, se observaron las siguientes reacciones adversas.

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos oculares: frecuentes – queratitis (ver sección «Instrucciones de uso»), conjuntivitis¹; poco frecuentes – alteraciones de los párpados, incluyendo trastornos del crecimiento de pestañas, hipertricosis y engrosamiento de pestañas; muy raras – perforaciones de la córnea, úlceras corneales, uveítis.

Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino: frecuentes – epistaxis; enfermedad pulmonar intersticial grave (EPI), incluyendo casos fatales en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico u otras neoplasias sólidas avanzadas que recibieron Erloxt (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea (incluyendo casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»)); frecuentes – hemorragias gastrointestinales (algunas asociadas al uso concomitante de warfarina y otras con AINEs, incluyendo casos aislados fatales (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Instrucciones de uso»)); poco frecuentes – perforaciones gastrointestinales, incluyendo casos aislados fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos hepáticos y biliares: muy frecuentes – alteraciones de la función hepática (incluyendo elevación de alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina), principalmente de grado leve o moderado, de carácter transitorio o relacionadas con metástasis hepáticas; raras – insuficiencia hepática (incluyendo casos fatales). Factores agravantes incluyen enfermedad hepática de base o tratamiento concomitante con medicamentos hepatotóxicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – alopecia, sequedad de la piel¹, paroniquia, foliculitis, acné/dermatitis acneiforme, fisuras cutáneas; poco frecuentes – hirsutismo, alteraciones en las cejas, fragilidad y pérdida de uñas, reacciones cutáneas leves como hiperpigmentación; raras – síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar); muy raras – síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (incluyendo casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»)).

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – insuficiencia renal¹; poco frecuentes – nefritis¹, proteinuria¹.

¹ En el estudio clínico PA.3.

Período de validez

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. No se requieren condiciones especiales de almacenamiento.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, India

Solicitante.

M.BIOTECH LIMITED

M.BIOTECH LIMITED

Dirección del solicitante.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom