Erlerer

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku ERLERO (ERLERER)

Skład:

substancja czynna: erlotynib;

1 tabletka pokryta otoczka filmowana zawiera 25 mg lub 100 mg, lub 150 mg erlotynibu w postaci chlorku erlotynibu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształyczna; sodowa skrobioglikolan (typ A); stearyna magnezu; sodowy laurylosiarczan;

otoczka filmowa: Opadry White 20B580000 (hipromeloza, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol).

Postać leku. Tabletki, pokryte otoczką filmowana.

Główne cechy fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki pokryte otoczką filmowana, z oznaczeniem „H” z jednej strony i „28” z drugiej strony;

tabletki 100 mg: białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki pokryte otoczką filmowana, z oznaczeniem „H” z jednej strony i „21” z drugiej strony;

tabletki 150 mg: białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki pokryte otoczką filmowana, z oznaczeniem „H” z jednej strony i „22” z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyki. Łeki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory tyrozynokinazy receptora dla czynnika wzrostu naskórka. Erlotynib.

Kod ATC L01E B02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Erlotynib – inhibitor tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu nabłonka/1 typu receptora ludzkiego czynnika wzrostu nabłonka (EGFR, znany również jako HER1). Erlotynib powoduje wyraźne wewnątrzkomórkowe fosforylowanie EGFR. EGFR jest obecny na powierzchni komórek zarówno normalnych, jak i nowotworowych. W modelach przedklinicznych inhibicja fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zahamowania wzrostu i/lub śmierci komórek. Mutacje EGFR mogą prowadzić do trwałej aktywacji antyapoptotycznych i proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Wysoka skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału za pośrednictwem EGFR w tych opornych na mutacje EGFR guzach wynika z silnego wiązania się erlotynibu z miejscem wiązania ATP w zmutowanym domenie kinazy EGFR. Poprzez blokadę przekazywania sygnału w dół łańcucha dochodzi do zahamowania proliferacji komórek i indukcji ich śmierci poprzez naturalny proces apoptozy. W modelach mysich z nadmierną ekspresją tych mutacji aktywujących EGFR obserwuje się regresję guzów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie erlotynibu w osoczu (Cmax) osiągane jest około 4 godziny po doustnym przyjęciu. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliły oszacować absolutną biodostępność erlotynibu, która wynosi 59%. Eksposycja po doustnym przyjęciu może wzrastać pod wpływem pokarmu.

Rozkład

Erlotynib charakteryzuje się średnią pozorną objętością rozkładu wynoszącą 232 l i rozkłada się w ludzkich tkankach nowotworowych. W badaniu z udziałem 4 pacjentów (3 pacjenci z niemałorakowym rakiem płuc [NSCLC] i 1 pacjent z rakiem krtani), którzy przyjmowali erlotynib w dawce 150 mg na dobę, próbki guza pobrane podczas operacji w 9. dniu leczenia zawierały erlotynib w tkance w średnim stężeniu 1185 ng/g tkanki. Odpowiada to średnio ogólnie 63% (zakres 5–161%) maksymalnego stężenia osoczowego w stanie równowagi. Pierwotne aktywne metabolity były obecne w guzie w średnim stężeniu 160 ng/g tkanki, co odpowiada średnio ogólnie 113% (zakres 88–130%) maksymalnego stężenia osoczowego w stanie równowagi. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy oraz z alfa-1-kwasowym glikoproteiną (AAG).

Metabolizm

Erlotynib metabolizowany jest w wątrobie przez cytochromy układu cytochromu, głównie za pośrednictwem enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy erlotynibu zachodzi pod wpływem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach oraz CYP1B1 w tkance nowotworowej, które mogą również uczestniczyć w klirensie metabolicznym erlotynibu. Metabolizm zachodzi trzema drogami: 1) O-demetylacja jednego lub obu łańcuchów bocznych z dalszym utlenieniem do kwasów karboksylowych; 2) utlenienie części acetylenowej cząsteczki z dalszym hydrolizą do kwasów arylkarboksylowych; 3) aromatyczne hydroksylowanie grupy fenylo-acetylenowej. Powstające w wyniku O-demetylacji jednego z łańcuchów bocznych pierwotne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, są porównywalne pod względem aktywności z erlotynibem w badaniach przedklinicznych in vitro oraz na modelach in vivo. Obecne są w osoczu w stężeniach poniżej 10% stężenia erlotynibu, a ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki erlotynibu.

Eliminacja

Metabolity erlotynibu wydalane są głównie z kałem (>90%), z niewielką ilością dawki doustnej wydalanej przez nerki (około 9%). Mniej niż 2% dawki doustnej wydala się w postaci substancji pierwotnej. Analiza populacyjna farmakokinetyki przeprowadzona u 591 pacjentów podczas stosowania erlotynibu w monoterapii wykazała średnią pozorną wartość klirensu wynoszącą 4,47 l/godz. oraz medianę okresu półtrwania wynoszącą 36,2 godziny. Można zatem oczekiwać, że czas osiągnięcia stężenia osoczowego w stanie równowagi będzie wynosił około 7–8 dni.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych

Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych zależności między przewidywanym pozornym klirensem a wiekiem, masą ciała, płcią czy przynależnością etniczną pacjenta. Farmakokinetyka erlotynibu koreluje z takimi parametrami u pacjentów, jak stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, alfa-1-kwasowej glikoproteiny (AAG) oraz aktualne palenie tytoniu. Wzrost stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy i AAG wiąże się ze zmniejszeniem klirensu erlotynibu. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednak u palaczy obserwuje się przyspieszony klirens erlotynibu, co potwierdzono w trakcie badań farmakokinetycznych z jednorazową dawką erlotynibu 150 mg u osób niepalących i aktualnie palących. Średnie geometryczne Cmax wynosiło 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, a średnie stosunki u osób niepalących i palaczy wynosiły 65,2% (95% CI: 44,3 – 95,9; p=0,031). Średnie geometryczne AUC0-inf wynosiło 18726 ng•godz/ml u osób niepalących i 6718 ng•godz/ml u osób palących, ze średnim stosunkiem 35,9% (95% CI: 23,7 – 54,3; p<0,0001). Średnie geometryczne stężenie po 24 godzinach wynosiło 288 ng/ml u osób niepalących i 34,8 ng/ml u palaczy, ze średnim stosunkiem 12,1% (95% CI: 4,82 – 30,2; p=0,0001). W podstawowym badaniu fazy III u aktualnie palących pacjentów z NSCLC minimalne stężenie osoczowe w stanie równowagi wynosiło 0,65 μg/ml (n=16), co jest dwa razy niższe niż u pacjentów, którzy palili wcześniej/osób niepalących (1,28 μg/ml, n=108). Towarzyszyło temu zwiększenie klirensu osoczowego erlotynibu o 24%.

W badaniu fazy I z zwiększaniem dawki u pacjentów z NSCLC, którzy palili podczas badania, analiza farmakokinetyczna w stanie równowagi wykazała proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji na erlotynib po zwiększeniu dawki erlotynibu z 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej wynoszącej 300 mg. Stężenie osoczowe w stanie równowagi po dawce 300 mg u osób nadal palących w tym badaniu wynosiło 1,22 μg/ml (n=17) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Sposób podania i dawki”).

Uwzględniając wyniki badań farmakokinetycznych, pacjentom, którzy palą tytoń, zaleca się zaprzestanie palenia podczas przyjmowania leku Erlerer, ponieważ w przeciwnym przypadku możliwe jest zmniejszenie stężenia osoczowego erlotynibu.

Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki, w obecności opioidów ekspozycja na erlotynib wzrastała o około 11%.

Druga analiza populacyjna farmakokinetyki przeprowadzona została z wykorzystaniem danych dotyczących erlotynibu uzyskanych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy przyjmowali erlotynib w połączeniu z gemcytabinem. Analiza ta wykazała, że kowariancje wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów z rakiem trzustki były praktycznie takie same jak w poprzednich analizach farmakokinetycznych w warunkach monoterapii. Nie stwierdzono nowych efektów kowariancji. Jednoczesne przyjmowanie gemcytabinu nie wpływa na klirens osoczowy erlotynibu.

Dzieci

Specjalnych badań u dzieci nie przeprowadzano.

Pacjenci w wieku podeszłym

Specjalnych badań u pacjentów w wieku podeszłym nie przeprowadzano.

Naruszenia funkcji wątroby

Klirens erlotynibu zachodzi głównie przez wątrobę. U pacjentów z guzami stałąmi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (ocena 7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) średnie geometryczne wartości AUC0-t i Cmax erlotynibu wynosiły odpowiednio 27000 ng•godz/ml i 805 ng/ml w porównaniu z 29300 ng•godz/ml i 1090 ng/ml u pacjentów z normalną funkcją wątroby, w tym u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Choć Cmax była statystycznie istotnie niższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych dotyczących wpływu ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki wzrost stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy wiązał się z opóźnioną szybkością eliminacji erlotynibu.

Naruszenia funkcji nerek

Erlotynib i jego metabolity wydalane są przez nerki w niewielkich ilościach – mniej niż 9% jednorazowej dawki wydala się z moczem. W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie obserwowano klinicznie istotnego związku między klirensiem erlotynibu a klirensiem kreatyniny. Brak danych dotyczących pacjentów z klirensiem kreatyniny <15 ml/min.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Nie małokomórkowy rak płuca (NSCLC)

Leczenie pierwszoliniowe pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z aktywującymi mutacjami EGFR.

Preparat Erlerer jest również wskazany w leczeniu podtrzymującym pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z aktywującymi mutacjami EGFR, u których choroba rozwijała się stabilnie po chemioterapii pierwszej linii.

Preparat Erlerer jest również wskazany w leczeniu lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC po nieskutecznej terapii co najmniej jednym poprzednim schematem chemioterapii. Pacjentom z guzami bez aktywujących mutacji EGFR preparat Erlerer wskazany jest wtedy, gdy inne opcje leczenia nie nadają się do zastosowania.

Przy przepisywaniu preparatu Erlerer należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużeniem przeżycia. Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia ani innych klinicznie istotnych efektów leczenia u pacjentów z guzami nie posiadającymi receptorów czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) w wyniku badania immunohistochemicznego.

Rak trzustki

Leczenie przerzutowego raka trzustki w połączeniu z gemcytabiną.

Przy przepisywaniu preparatu Erlerer należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużeniem przeżycia.

Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem trzustki.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na erlotynib lub którykolwiek składnik pomocniczy leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych.

Erlotynib i inne substraty CYP

Erlotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 oraz CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji UGT1A1 in vitro.

Fizjologiczne znaczenie silnego hamowania CYP1A1 jest nieznane ze względu na bardzo ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach człowieka.

W trakcie stosowania erlotynibu z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja erlotynibu (AUC) istotnie wzrastała (o 39%), natomiast Cmax nie zmieniała się istotnie statystycznie. Podobnie AUC aktywnego metabolitu wzrastała o 60% i 48% dla AUC i Cmax odpowiednio. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu ekspozycji nie zostało ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu preparatu Erlerer z cyprofloksacyną lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. z flawoksaminy). Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z erlotynibem, dawkę leku można zmniejszyć.

Wcześniejsze leczenie lub jednoczesne stosowanie erlotynibu nie prowadziło do zmiany klirensu prototypowych substratów CYP3A4 – midazolamu i erytromycyny. Jednakże zaobserwowano obniżenie biodostępności midazolamu po doustnym przyjęciu do 24%. W trakcie innego badania klinicznego wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę substratu CYP3A4/2C8 – paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu. W związku z tym istotne interakcje z klirensami innych substratów CYP3A4 są małoprawdopodobne.

Hamowanie glukuronidacji może powodować interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i wydalane wyłącznie poprzez tę drogę metaboliczną. U pacjentów z niskim poziomem ekspresji UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. z zespołem Gilberta) możliwe jest zwiększenie stężenia bilirubiny w osoczu, dlatego ich leczenie wymaga ostrożności.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromów wątrobowych u człowieka, głównie enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance guza również potencjalnie przyczynia się do metabolicznego klirensu erlotynibu. Możliwe są potencjalne interakcje z substancjami czynnymi, które są metabolizowane pod wpływem tych enzymów lub są ich induktorami lub inhibitorami.

Silne inhibitory aktywności CYP3A4 obniżają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne przyjmowanie erlotynibu z ketokonazolem (200 mg doustnie 2 razy dziennie przez 5 dni) – silnym inhibitorem CYP3A4 – prowadziło do wzrostu ekspozycji erlotynibu (o 86% AUC i o 69% Cmax). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu preparatu Erlerer z silnymi inhibitorami CYP3A4, w szczególności z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteazy, erytromycyną, klaritromycyną. W przypadku rozwoju toksyczności należy zmniejszyć dawkę preparatu Erlerer.

Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i istotnie obniżają jego stężenie w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie 1 raz dziennie przez 7 dni) – silnego induktora CYP3A4 – prowadziło do obniżenia mediany AUC erlotynibu o 69%. W warunkach jednoczesnego stosowania ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg preparatu Erlerer średnie AUC erlotynibu wynosiło 57,5% wartości po pojedynczym przyjęciu erlotynibu w dawce 150 mg bez terapii ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu Erlerer i induktorów CYP3A4. Pacjentom, którzy wymagają współistniejącego leczenia preparatem Erlerer i silnym induktorem CYP3A4 (takim jak ryfampycyna), należy rozważyć zwiększenie dawki preparatu Erlerer do 300 mg przy starannym monitorowaniu stanu pacjenta pod kątem bezpieczeństwa (w tym funkcji nerek, wątroby i poziomu elektrolitów osocza). Przy dobrej tolerancji przez ponad 2 tygodnie dawkę preparatu Erlerer można zwiększyć do 450 mg przy starannym monitorowaniu bezpieczeństwa. Obniżenie ekspozycji erlotynibu możliwe jest przy jednoczesnym stosowaniu z innymi induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, barbiturany, leki zawierające ziele świętojańskie). Stosowanie tych leków w połączeniu z erlotynibem wymaga ostrożności. Jeśli to możliwe, należy przepisać leki alternatywne, które nie są silnymi induktorami CYP3A4.

Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe, pochodne kumaryny

Zauważono wzrost międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) i krwawień, w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiertelnie, przy stosowaniu erlotynibu i leków przeciwzakrzepowych – pochodnych kumaryny, w tym warfaryny. Pacjentom, którzy otrzymują leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny, należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Erlotynib i statyny

Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu i statyn może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej statynami, w tym rzadkiego przypadku rabdomiolizy.

Erlotynib i pacjenci palący

Wyniki farmakokinetycznej interakcji u pacjentów, którzy nie palą, i tych, którzy aktualnie palą, wykazały, że palenie zmniejsza AUCinf, Cmax i stężenie erlotynibu w osoczu po 24 godzinach odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego palaczom należy zalecić jak najszybsze rzucenie palenia przed rozpoczęciem leczenia preparatem Erlerer ze względu na obniżenie stężenia erlotynibu w osoczu krwi przy kontynuowaniu palenia. Ze względu na wyniki badania CURRENTS nie uzyskano danych na korzyść stosowania aktywnym palaczom wyższej dawki erlotynibu 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 mg i 150 mg, jednak zaobserwowano istotne zwiększenie częstości występowania wysypek, choroby interpaczkowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących wyższe dawki erlotynibu (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Erlotynib i inhibitory białka P-glikoproteiny

Erlotynib jest substratem transportera czynnej substancji – białka P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie preparatu Erlerer i inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. cyklosporyny i werapamilu) może prowadzić do zaburzeń rozprzędu i/lub wydalenia erlotynibu. Skutki takiej interakcji, w tym toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, nie zostały ustalone. Należy zachować ostrożność w takich sytuacjach.

Erlotynib i leki wpływające na pH

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i jego biodostępność. Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, AUC erlotynibu i jego Cmax zmniejszały się odpowiednio o 46% i 61%. Przy tym Tmax i okres półtrwania nie zmieniały się. Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu z ranitydyną (300 mg), antagonistą receptora H2, AUC erlotynibu i jego Cmax zmniejszały się odpowiednio o 33% i 54%. Mało prawdopodobne jest, że zwiększenie dawki preparatu Erlerer przy jednoczesnym przyjmowaniu z takimi lekami może skompensować obniżenie jego ekspozycji. Jednak w przypadkach, gdy erlotynib był podawany 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny (150 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmax erlotynibu zmniejszały się jedynie o 15% i 17% odpowiednio. Wpływ leków przeciwwskazowych na wchłanianie erlotynibu nie był badany, jednak możliwe jest zaburzenie wchłaniania erlotynibu, co może prowadzić do obniżenia poziomu erlotynibu w osoczu krwi. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. W razie potrzeby terapii lekami przeciwwskazowymi podczas stosowania preparatu Erlerer należy przyjmować te leki co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki preparatu Erlerer. Jeśli przepisuje się ranitydynę, jej przyjmowanie należy rozdzielić z przyjmowaniem preparatu Erlerer: lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny.

Erlotynib i gemcytabina

W trakcie badania fazy Ib nie wykazano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel

Erlotynib zwiększa stężenie platyny w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do istotnego statystycznie wzrostu ekspozycji ogólnej platyny AUC0-48 o 10,6%. Pomimo istotności statystycznej uważa się, że wielkość tej różnicy nie ma znaczenia klinicznego. W praktyce klinicznej możliwe są inne współistniejące czynniki, które powodują wzrost ekspozycji karboplatyny, takie jak zaburzenia funkcji nerek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu karboplatyny ani paklitakselu na farmakokinetykę erlotynibu.

Erlotynib i kapacytabina

Kapacytabina może zwiększać stężenie erlotynibu. Po przyjęciu erlotynibu w połączeniu z kapacytabiną zaobserwowano istotny statystycznie wzrost AUC erlotynibu i marginalny wzrost Cmax w porównaniu z wartościami uzyskanymi w innym badaniu, w którym erlotynib stosowano jako monoterapię. Nie wykazano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapacytabiny.

Erlotynib i inhibitory proteasomów

Ze względu na mechanizm działania można oczekiwać, że inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, będą wpływać na działanie inhibitorów receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR), w tym na działanie erlotynibu. Na korzyść takiego wpływu świadczą ograniczone dane kliniczne i wyniki badań przedklinicznych, które wykazały degradację EGFR pod wpływem proteasomów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Badanie mutacji receptorów czynnika wzrostu nabłonka (EGFR)

Przed zastosowaniem leku Erlerer jako terapii pierwszej linii lub leczenia wspomagającego w przypadku raka nieoskrzelowo-płucnego (NSCLC) lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego należy określić status mutacji EGFR.

Zgodnie z lokalną praktyką medyczną należy stosować zwalidowane, niezawodne i czułe testy z ustaloną granicą pozytywności oraz wykazanej przydatności w określaniu statusu mutacji EGFR, wykorzystujące DNA guza z próbki tkanki lub wolne krążące DNA (cf-DNA) z próbki krwi (osocza).

Jeśli stosuje się test cf-DNA oparty na osoczu i wyniki dotyczące aktywujących mutacji są negatywne, należy, jeśli to możliwe, przeprowadzić test na tkance, ponieważ istnieje ryzyko fałszywie negatywnych wyników testu opartego na osoczu.

Zastosowanie u pacjentów palących

Pacjentom palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi u palaczy jest obniżone w porównaniu do pacjentów niepalących. Stopień obniżenia stężenia erlotynibu w osoczu krwi jest prawdopodobnie klinicznie istotny (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Choroba płuc międzybłoniowa

Z rzadka obserwowano przypadki objawów przypominających chorobę płuc międzybłoniową (ILD), w tym zakończone śmiercią, u pacjentów z NSCLC, rakiem trzustki lub innymi zaawansowanymi nowotworami litymi leczonymi erlotynibem. W badaniu podstawowym BR.21 u pacjentów z NSCLC otrzymujących placebo lub erlotynib częstość występowania ILD wynosiła 0,8% w każdej grupie. Według danych metaanalizy randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych NSCLC (z wyłączeniem badań fazy I i II z pojedynczą grupą, ze względu na brak grup kontrolnych) częstość objawów przypominających ILD wynosiła 0,9% w grupach leczonych erlotynibem i 0,4% w grupach kontrolnych. W badaniu raka trzustki, w którym lek stosowano w połączeniu z gemcytabiną, częstość występowania objawów przypominających ILD u pacjentów z rakiem trzustki otrzymujących erlotynib i gemcytabinę wynosiła 2,5% w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej gemcytabinę i placebo. Zgłaszane diagnozy u pacjentów, u których podejrzewano objawy przypominające ILD, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie płuc popromienne, zapalenie płuc spowodowane reakcjami nadwrażliwości, zapalenie międzybłoniowe płuc, ILD, obturacyjny oskrzeliśc, włóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), infiltrację płuc i alweolit. Objawy pojawiały się kilka dni – kilka miesięcy po rozpoczęciu terapii erlotynibem. Często występowały czynniki współistniejące lub sprzyjające rozwojowi tych zaburzeń, takie jak współistniejąca lub poprzednia chemioterapia, radioterapia, choroba płuc z udziałem miąższu, przerzuty do płuc lub infekcja płuc. Wyższa częstość ILD (około 5% ze śmiertelnością 1,5%) obserwowana była u uczestników badań przeprowadzonych w Japonii.

U pacjentów z ostrym wystąpieniem nowych i/lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego nieznanego pochodzenia (duszność, kaszel, gorączka) leczenie lekiem Erlerer należy tymczasowo przerwać do czasu wykonania badań diagnostycznych. Pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie erlotynibem i gemcytabiną należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego rozwoju toksyczności przypominającej ILD. W przypadku rozwoju ILD należy całkowicie odstawić lek Erlerer i, jeśli konieczne, rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek

Biegunkę (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone śmiercią) obserwowano u około 50% pacjentów leczonych lekiem erlotynib. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub umiarkowanej biegunki należy podać np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku. W trakcie badań klinicznych dawkę zmniejszano etapowo o 50 mg. Zmniejszanie dawki o 25 mg nie było badane. W przypadku ciężkiej lub trwającej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów towarzyszących odwodnieniu leczenie lekiem Erlerer należy przerwać i podjąć odpowiednie działania mające na celu wyeliminowanie odwodnienia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym zakończone śmiercią). Niektóre przypadki były spowodowane ciężkim odwodnieniem w wyniku biegunki, wymiotów i/lub anoreksji, podczas gdy w innych przypadkach interpretacja była utrudniona przez współistniejącą chemioterapię. W przypadku cięższych lub trwających przypadków biegunki lub przypadków prowadzących do odwodnienia, szczególnie u grup pacjentów z czynnikami ryzyka (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu chemioterapii lub innych leków, obecności objawów lub chorób, lub innych czynników predysponujących, w tym wieku starszym), leczenie lekiem Erlerer należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnej wlewu dożylnej nawadniania pacjentów. Ponadto u pacjentów z ryzykiem rozwoju odwodnienia należy monitorować funkcję nerek i poziom elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Rzadko zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone śmiercią) podczas stosowania erlotynibu. Do czynników utrudniających interpretację należą wcześniejsze choroby wątroby, współistniejące stosowanie leków hepatotoksycznych. Dlatego u tej grupy pacjentów należy okresowo kontrolować funkcję wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń funkcji wątroby leczenie lekiem Erlerer należy przerwać (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Lek Erlerer nie jest zalecany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Przebicia przewodu pokarmowego

Pacjenci przyjmujący lek Erlerer należą do grupy z podwyższonym ryzykiem rozwoju przebicia przewodu pokarmowego, które występuje rzadko (w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiercią). Podwyższone ryzyko przebicia przewodu pokarmowego obserwuje się u pacjentów otrzymujących współistniejące leczenie lekami antyangiogennymi, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) i/lub chemioterapią opartą na taxanach, a także u pacjentów z chorobą wrzodową lub chorobą divertikularną w wywiadzie. W przypadku wystąpienia przebicia przewodu pokarmowego leczenie lekiem Erlerer należy całkowicie odstawić (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Urazy pęcherzykowe i eksfoliatywne skóry

Zgłaszano przypadki ucieczek pęcherzykowych, pęcherzy i eksfoliacji skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona/ toksycznego nekrozy epidermy (TEN), które w niektórych przypadkach były śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia ucieczek pęcherzykowych, pęcherzy i eksfoliatywnych uszkodzeń skóry leczenie lekiem Erlerer tymczasowo wstrzymuje się lub całkowicie odstaje. Pacjentom z pęcherzykowymi i eksfoliatywnymi uszkodzeniami skóry należy przeprowadzić badanie w kierunku infekcji skóry i zastosować leczenie zgodnie z lokalnymi zaleceniami terapeutycznymi.

Zaburzenia narządu wzroku

Pacjentów, u których występują objawy i dolegliwości charakterystyczne dla zapalenia rogówki, takie jak nagłe pojawienie się lub nasilenie następujących stanów: zapalenie oka, nadmierne łzawienie, światłowstręt, zaciemnienie widzenia, ból i/lub zaczerwienienie oczu, należy natychmiast skierować na konsultację okulistyczną. W przypadku potwierdzenia diagnozy owrzodzenia rogówki leczenie lekiem Erlerer należy tymczasowo lub całkowicie odstawić. W przypadku postawienia diagnozy zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia lekiem Erlerer. Lek Erlerer należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zapaleniem rogówki, owrzodzeniem rogówki lub ciężkim suchym okiem w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia rogówki i powstawania owrzodzeń. Bardzo rzadko obserwowano przypadki przebicia lub powstawania owrzodzeń rogówki podczas stosowania leku Erlerer (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami

Silne induktory enzymów CYP3A4 mogą obniżać skuteczność erlotynibu, podczas gdy silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erlerer z lekami tych typów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inne formy interakcji

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (GI), takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki przeciwwstrząsowe, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i tym samym na jego biodostępność. Mało prawdopodobne, że zwiększenie dawki leku Erlerer podczas jednoczesnego przyjmowania tych leków może skompensować obniżenie jego ekspozycji. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania leku Erlerer i inhibitorów pompy protonowej. Skutki jednoczesnego stosowania erlotynibu z antagonistami receptora H2 i lekami przeciwwstrząsowymi są nieznane, jednak możliwe jest zmniejszenie biodostępności, dlatego należy unikać jednoczesnego ich stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W razie potrzeby leczenia lekami przeciwwstrząsowymi podczas stosowania leku Erlerer, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Erlerer.

Składniki pomocnicze

Laktoza. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym deficytem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Sód. Jedna tabletka tego leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), dlatego lek jest uznawany za „bezsodowy”.

Unieszkodliwienie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do kanalizacji ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. system zbioru odpadów, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania erlotynibu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały brak objawów działania teratogennego lub porodowych nieprawidłowości. Jednak nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ podczas badań na zwierzętach obserwowano zwiększoną częstość śmiertelności embrionalnej i płodowej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia lekiem Erlerer i co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Leczenie ciężarnej kobiety należy kontynuować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy erlotynib wydzielany jest w mleku matki. Badania wpływu leku Erlerer na produkcję mleka lub obecność leku w mleku matki nie były prowadzone. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, matkom należy zalecić unikanie karmienia piersią podczas leczenia lekiem Erlerer i przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Plodność

Badania na zwierzętach wskazują na brak zaburzeń płodności. Jednak nie można wykluczyć możliwości niepożądanego wpływu na płodność, ponieważ badania na zwierzętach wykazały wpływ na wskaźniki rozrodcze. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Badania wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami nie były prowadzone, jednak stosowanie erlotynibu nie wiąże się z zaburzeniami czynności poznawczych.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Erlerer powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Konieczne jest przeprowadzenie analizy mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) (patrz punkt «Wskazania»).

Zalecana dawka leku Erlerer wynosi 150 mg 1 razy na dobę, przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu pokarmu.

Rak trzustki

Zalecana dawka leku Erlerer wynosi 100 mg 1 razy na dobę, przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu pokarmu, w połączeniu z gemcytabiną (patrz także instrukcja do stosowania medycznego gemcytabiny, wskazania – rak trzustki).

Jeśli u pacjenta w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia nie pojawią się wysypki, należy rozważyć kontynuację terapii lekiem Erlerer (patrz punkt «Farmakodynamika»).

W razie potrzeby korekty dawki, dawkę leku należy zmniejszać stopniowo o 50 mg (patrz punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»). Lek Erlerer jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i modulatorów CYP3A4 może zaistnieć konieczność korekty dawki (patrz punkt «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Upośledzenie funkcji wątroby

Erlotynib jest eliminowany drogą metabolizmu wątrobowego i wydalany z żółcią. Choć ekspozycja na erlotynib była podobna u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) oraz u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Erlerer u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę leku Erlerer lub przerwać leczenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Erlerer u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (AST/SZOT (asparaginianaminotransferaza/surowicowa glutaminowa oksaloacetatotransaminaza) oraz ALT/SZPT (alaninianaminotransferaza/surowicowa glutaminowa piruwianotransaminaza) > 5 × górna granica normy (GGN)). Nie zaleca się stosowania leku Erlerer pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Upośledzenie funkcji nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie były badane (stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 razy wyższe niż GGN). Ze względu na dane farmakokinetyczne, korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia nie jest konieczna (patrz punkt «Farmakokinetyka»). Nie zaleca się stosowania leku Erlerer pacjentom z ciężką niewydolnością nerek.

Stosowanie u pacjentów palących

Wykazano, że palenie zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna dawka tolerowana leku Erlerer u pacjentów z NDRL palących wynosi 300 mg. Dla dawki 300 mg nie wykazano poprawy skuteczności w leczeniu drugiej linii po nieskutecznej chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u pacjentów, którzy nadal palą. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 mg i 150 mg, jednak u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę erlotynibu zaobserwowano istotny wzrost częstości występowania wysypek, choroby płuc typu międzykomórkowego oraz biegunki. Osobom, które nadal palą, zaleca się zaprzestanie palenia (patrz punkty «Farmakokinetyka», «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji» oraz «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania leku Erlerer dzieciom.

Przedawkowanie.

Objawy

Jednorazowe doustne przyjęcie leku erlotynib w dawkach do 1000 mg przez zdrowych ochotników oraz do 1600 mg przez pacjentów z rakiem było dobrze tolerowane. Tolerancja wielokrotnego przyjmowania leku 2 razy na dobę w dawce 200 mg u zdrowych ochotników pogarszała się dopiero po kilku dniach przyjmowania. Zgodnie z danymi tych badań, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki możliwe są ciężkie działania niepożądane: biegunka, wysypka oraz prawdopodobnie podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych.

Leczenie

W przypadku podejrzenia przedawkowania leczenie lekiem Erlerer należy przerwać i zastosować terapię objawową.

Efekty uboczne

Ocenę bezpieczeństwa stosowania erlotynibu oparto na danych uzyskanych od ponad 1500 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę erlotynibu w monoterapii (150 mg), oraz od ponad 300 pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg lub 150 mg w połączeniu z gemcytabiną.

Efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych (patrz niżej) podano według klas systemów narządów (klasyfikacja MedDRA). Kryteria stosowane do określenia częstości występowania efektów ubocznych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezbyt często (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

W każdej grupie według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

NSCLC (stosowanie erlotynibu w monoterapii)

Leczenie pierwszej linii u pacjentów z mutacjami EGFR

W otwartym randomizowanym badaniu fazy III (ML20650) z udziałem 154 pacjentów bezpieczeństwo erlotynibu w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z NSCLC i obecnością aktywujących mutacji EGFR oceniano u 75 pacjentów; u tych pacjentów nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Najczęstszymi efektami ubocznymi u pacjentów otrzymujących leczenie erlotynibem w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka (stopnia dowolnego: odpowiednio 80% i 57%), z których większość była stopnia 1/2 i nie wymagała interwencji. Wysypka i biegunka stopnia 3 wystąpiły odpowiednio u 9% i 4% pacjentów. Wysypki i biegunki stopnia 4 nie zaobserwowano. Wysypka i biegunka były przyczyną przerwania terapii u 1% pacjentów. Korekta dawki (przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna u odpowiednio 11% i 7% pacjentów.

Leczenie wspierające

W dwóch innych podwójnie ślepych, randomizowanych, placebo-kontrolowanych badaniach fazy III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – erlotynib stosowano jako leczenie wspierające po chemioterapii pierwszej linii. Badania te przeprowadzono u ogółem 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym NSCLC po standardowej chemioterapii pierwszej linii opartej na lekach platynowych. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Najczęstszymi efektami ubocznymi obserwowanymi u pacjentów otrzymujących leczenie erlotynibem w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka (BO18192: wszystkich stopni – 49,2%, stopnia 3 – 6%; BO25460: wszystkich stopni – 39,4%, stopnia 3 – 5%) oraz biegunka (BO18192: wszystkich stopni – 20,3%, stopnia 3 – 1,8%; BO25460: wszystkich stopni – 24,2%, stopnia 3 – 2,5%). W żadnym z tych badań nie zaobserwowano przypadków wysypki ani biegunki stopnia 4. Wysypka i biegunka były przyczyną przedwczesnego przerwania terapii erlotynibem odpowiednio u 1% i <1% pacjentów w badaniu BO18192; w badaniu BO25460 nie zaobserwowano przedwczesnego przerwania leczenia erlotynibem z powodu wysypki ani biegunki. Korekta dawki (przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna odpowiednio u 8,3% i 3% pacjentów w badaniu BO18192 oraz u 5,6% i 2,8% pacjentów w badaniu BO25460.

Leczenie drugiej i kolejnych linii

W randomizowanym podwójnie ślepych badaniu BR.21 (erlotynib stosowany w leczeniu drugiej linii) najczęstszymi efektami ubocznymi były wysypka (75%) i biegunka (54%), z których większość była stopnia 1 i 2 i ustępowała bez interwencji. Wysypka i biegunka stopnia 3/4 wystąpiły odpowiednio u 9% i 6% pacjentów z NSCLC otrzymujących erlotynib, a każda z tych reakcji była przyczyną wycofania z badania 1% pacjentów oraz korekty dawki u 6% i 1% pacjentów odpowiednio. W badaniu BR.21 średnia długość okresu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, do początku biegunki – 12 dni.

Wysypka występowała w postaci wysypek rumieniowych i grudkowo-żylastych o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, które pojawiały się lub nasilały się na obszarach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych. Pacjentom przebywającym na słońcu zaleca się noszenie ochronnego ubrania i/lub stosowanie środków ochronnych przed słońcem (np. zawierających minerały).

Rak trzustki (jednoczesne stosowanie erlotynibu z gemcytabiną)

Najczęstszymi efektami ubocznymi w podstawowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg w połączeniu z gemcytabiną, były zmęczenie, wysypka i biegunka. W grupie erlotynibu z gemcytabiną wysypka i biegunka stopnia 3/4 występowały u 5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni, do początku biegunki – 15 dni; każda z tych reakcji wymagała zmniejszenia dawki u 2% pacjentów oraz przedwczesnego wycofania z badania – do 1% pacjentów otrzymujących erlotynib w połączeniu z gemcytabiną.

Poniżej wymieniono efekty uboczne występujące u ≥10% pacjentów w badaniach BR.21 (leczenie erlotynibem) i PA.3 (leczenie kombinowane: erlotynib plus gemcytabina), oraz efekty uboczne występujące częściej (≥3%) niż w grupie placebo w badaniach BR.21 (leczenie erlotynibem) i PA.3 (leczenie kombinowane: erlotynib plus gemcytabina).

* Ciężkie infekcje, z lub bez neutropenii, obejmują zapalenie płuc, sepsę i zapalenie tkanki podskórnej.

** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek.

*** Wysypka obejmuje odmianę trądziku.

• Odpowiada wartości poniżej podanego progu procentowego.

Poniżej przedstawiono inne działania niepożądane, w tym te obserwowane w innych badaniach klinicznych, pogrupowane według kategorii częstości.

1 W badaniu klinicznym PA.3.

2 W tym wzrost rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.

3 W tym przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących erlotynib w leczeniu NSCLC lub innych powszechnych nowotworach litych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Obserwowano częściej u pacjentów w Japonii (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

4 W badaniach klinicznych w niektórych przypadkach związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, a w niektórych przypadkach – z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”).

5 W tym podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) oraz bilirubiny. Było bardzo często w badaniu klinicznym PA.3 oraz często w badaniu klinicznym BR.21. Przeważnie przypadki były łagodne lub umiarkowane, miały charakter przejściowy lub były związane z przerzutami do wątroby.

6 W tym przypadki śmiertelne. Czynniki utrudniające interpretację obejmowały choroby wątroby w wywiadzie lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

7 W tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.
Po 10 tabletek w blisterze; 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.
Na receptę.

Producent.
Hetero Labs Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.
Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Indie / Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.