Эрлеро: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭРЛЕРО (ERLERO)

Состав:

действующее вещество: эрлотиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг, или 150 мг эрлотиниба в форме эрлотиниба гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; натрия лаурилсульфат;

пленочная оболочка: Opadry White 20B580000 (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), макрогол).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «28» с другой стороны;

таблетки 100 мг: белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «21» с другой стороны;

таблетки 150 мг: белого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «22» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Эрлотиниб.

Код АТХ L01E B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1-го типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на поверхности клеток как нормальных, так и опухолевых. В доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и/или гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба в блокировке EGFR-опосредованной передачи сигнала в таких опухолях, положительных по мутации EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутантном домене киназы EGFR. Благодаря блокировке нисходящей передачи сигнала пролиферация клеток останавливается, и происходит индукция гибели клеток путем естественного апоптоза. В мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдалась регрессия опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 4 часа после перорального приёма. Исследования с участием здоровых добровольцев позволили оценить абсолютную биодоступность эрлотиниба, которая составляет 59 %. Экспозиция после перорального приёма может повышаться под влиянием пищи.

Распределение

Эрлотиниб имеет средний объём распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 пациента с неделённоклеточным раком лёгких [НДКРЛ] и 1 пациент с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотиниб в средней концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63 % (диапазон 5–161 %) от максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в средней концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует в среднем 113 % (диапазон 88–130 %) от максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с альбумином сыворотки и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, в основном с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени — CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в лёгких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут участвовать в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит по трём путям: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба, OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических in vitro тестах и in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях менее 10 % от концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90 %), с мочой выводится небольшое количество перорально принятой дозы (около 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в неизменённом виде. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний объёмный клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной плазменной концентрации составит приблизительно 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым объёмным клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрация общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и текущее курение. Повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, которые не курят, и курильщикам, которые курят в настоящее время. Среднее геометрическое Cmax составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и курильщиков — 65,2 % (95 % ДИ: 44,3 – 95,9; р=0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составило 18726 нг•ч/мл у некурящих и 6718 нг•ч/мл у курящих, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7 – 54,3; р<0,0001). Средняя геометрическая концентрация через 24 часа составила 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82 – 30,2; р=0,0001). В базовом исследовании III фазы у курящих пациентов с НДКРЛ минимальная равновесная плазменная концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые ранее курили/некурящих (1,28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %.

В исследовании фазы I с титрованием дозы с участием пациентов с НДКРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба при увеличении дозы эрлотиниба с 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приёма дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n=17) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

С учётом результатов фармакокинетических исследований пациентам, которые курят, рекомендуется прекратить курение во время приёма препарата Эрлеро, поскольку в противном случае возможно снижение плазменной концентрации эрлотиниба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, при наличии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11 %.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с использованием данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах при монотерапии. Новых эффектов ковариат выявлено не было. Одновременный приём гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Дети

Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пожилые пациенты

Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились.

Нарушения функции печени

Клиренс эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренными нарушениями функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составили 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг•ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, включая пациентов с первичным раком печени или печёночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, это различие не считается клинически значимым. Данные о влиянии тяжёлой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба отсутствуют. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушения функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимой связи между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина не наблюдалось. Данные о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями EGFR.

Препарат Эрлеро также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Препарат Эрлеро также показан для лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ после неэффективного проведения по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без активирующих мутаций EGFR препарат Эрлеро показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении препарата Эрлеро следует учитывать факторы, связанные с продлением выживания. Преимуществ в отношении выживания или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата Эрлеро следует учитывать факторы, связанные с продлением выживания.

Преимуществ в отношении выживания не было продемонстрировано у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любой вспомогательной субстанции лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронидации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно увеличивалась (на 39 %), а Cmax статистически достоверно не изменялась. Аналогичным образом AUC активного метаболита увеличивалась на 60 % и 48 % для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлеро с ципрофлоксацином или с мощными ингибиторами CYP1A2 (например, с флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предшествующее лечение или одновременное применение эрлотиниба не приводило к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 — паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронидации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронидации (например, при синдроме Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможна потенциальная взаимодействие с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлеро с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности с противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Эрлеро.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата Эрлеро средняя AUC эрлотиниба составляет 57,5 % от таковой после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлеро и индукторов CYP3А4. Пациентам, которые нуждаются в сопутствующем лечении препаратом Эрлеро и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), необходимо рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата Эрлеро до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Эрлеро можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих лекарственных средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, включая отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении эрлотиниба и статинов может повышаться риск возникновения статининдуцированной миопатии, включая редкие случаи рабдомиолиза.

Эрлотиниб и пациенты, которые курят

Результаты фармакокинетического взаимодействия у пациентов, которые не курят, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курение как можно раньше до начала лечения препаратом Эрлеро в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. С учетом результатов исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг. Данные о безопасности были сопоставимыми для доз 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Эрлеро и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, включая токсическое воздействие на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC эрлотиниба и его Cmax уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом Tmax и период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, AUC эрлотиниба и его Cmax уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлеро при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался за 2 часа до или через 0 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучался, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлеро эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Эрлеро. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом препарата Эрлеро: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6 %. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этого различия не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обуславливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли как монотерапию. Не выявлено значимого влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

С учетом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), включая действие эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавшие деградацию EGFR под воздействием протеасом.

Особенности применения.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При принятии решения о применении препарата Эрлери в качестве терапии первой линии или поддерживающей терапии при местнораспространённом или метастатическом НМРЛ важно определить статус мутации EGFR.

В соответствии с местной медицинской практикой следует применять валидированный, надёжный и чувствительный тест с установленным порогом положительности и продемонстрированной полезностью для определения статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (сц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если используется тест сц-ДНК на основе плазмы и результаты по активирующим мутациям отрицательные, при возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложноположительных результатов теста на основе плазмы.

Применение у пациентов, которые курят

Курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Интерстициальное заболевание лёгких

Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию лёгких (ИЗЛ), включая случаи со смертельным исходом, редко наблюдались у пациентов с НМРЛ, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получавших лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НМРЛ, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8 % в каждой группе. По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НМРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой из-за отсутствия контрольных групп) частота явлений, подобных ИЗЛ, составляла 0,9 % в группах применения эрлотиниба и 0,4 % в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев явлений, подобных ИЗЛ, у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составляла 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо. Диагнозы, сообщённые у пациентов, у которых подозревали явления, подобные ИЗЛ, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций повышенной чувствительности, интерстициальную пневмонию, ИЗЛ, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию лёгких и альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней — несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто присутствовали сопутствующие факторы или факторы, способствующие появлению этих расстройств, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание лёгких, метастатическое поражение лёгких или инфекция лёгких. Более высокая частота ИЗЛ (приблизительно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдалась у пациентов — участников исследований, проводившихся в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны лёгких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение препаратом Эрлери необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторить на вероятное развитие токсичности, подобной ИЗЛ. При развитии ИЗЛ необходимо отменить применение препарата Эрлери и, при необходимости, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи со смертельным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниб. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу снижали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, лечение препаратом Эрлери следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Редко сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе со смертельным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. При более тяжёлых или стойких случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно у групп пациентов с обременяющими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, наличии симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлери следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба редко сообщалось о случаях печеночной недостаточности (включая летальные исходы). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжёлых изменений со стороны печеночной функции лечение препаратом Эрлери следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эрлери не рекомендуется пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие препарат Эрлери, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается редко (включая отдельные случаи со смертельным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с язвенной болезнью или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эрлери следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллёзных, пузырьковых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллёзных, пузырьковых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлери временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллёзным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на наличие кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Нарушения со стороны органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, потемнение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эрлери временно отменяют или отменяют окончательно. При установлении диагноза кератит необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эрлери. Препарат Эрлери следует применять с осторожностью у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Очень редко наблюдались случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Эрлери (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлери с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлери при одновременном приёме этих лекарственных средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приёма препарата Эрлери и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности, поэтому следует избегать одновременного их применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлери эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы препарата Эрлери.

Вспомогательные вещества

Лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Натрий. Одна таблетка этого лекарственного препарата содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), следовательно, препарат считается «безнатриевым».

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом Эрлери по крайней мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования влияния препарата Эрлери на выработку молока или наличие препарата в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, матерям следует порекомендовать избегать грудного вскармливания во время лечения препаратом Эрлери и в течение по крайней мере 2 недель после получения последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных был показан эффект на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Эрлеро должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Немелкоклеточный рак легкого

Необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»).

Рекомендуемая доза препарата Эрлеро составляет 150 мг 1 раз в сутки, принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза препарата Эрлеро составляет 100 мг 1 раз в сутки, принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Эрлеро (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозы дозу препарата следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). Препарат Эрлеро выпускается в дозировках 25 мг, 100 мг и 150 мг. При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

Эрлотиниб элиминируется через печеночный метаболизм и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была схожей у пациентов со средней степенью тяжести нарушений функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) и у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Эрлеро у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Эрлеро необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Эрлеро у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пируватная трансаминаза) > 5 × верхней границы нормы (ВГН)) не изучались. Применение препарата Эрлеро пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушениями функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза выше ВГН). С учетом фармакокинетических данных коррекция дозы пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Эрлеро не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у пациентов, которые курят

Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимальная переносимая доза препарата Эрлеро для пациентов с НМРЛ, которые курят, составляет 300 мг. Для дозы 300 мг не было продемонстрировано улучшения эффективности во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 мг и 150 мг, однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось значительное увеличение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Эрлеро детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Однократный пероральный прием препарата эрлотиниб в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата 2 раза в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приема. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендованной дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печеночных аминотрансфераз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение препаратом Эрлеро прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Оценка безопасности применения эрлотиниба основана на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, получавших лечение по меньшей мере одной дозой эрлотиниба в режиме монотерапии (150 мг), и от более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по классам систем органов (классификация MedDRA). Критерии, используемые для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

НДРКЛ (применение эрлотиниба в режиме монотерапии)

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба в первой линии лечения пациентов с НДРКЛ и наличием активирующих мутаций EGFR была оценена у 75 пациентов; новых сигналов о безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследовании ML20650, были сыпь и диарея (любой степени — 80 % и 57 % соответственно), большинство из которых имели степень тяжести 1/2 и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея 3-й степени тяжести наблюдались у 9 % и 4 % пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4-й степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1 % пациентов. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи со сыпью и диареей была необходима у 11 % и 7 % пациентов соответственно.

Поддерживающее лечение

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применялся в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НДРКЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов о безопасности выявлено не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпь (BO18192: всех степеней — 49,2 %, 3-й степени — 6 %; BO25460: всех степеней — 39,4 %, 3-й степени — 5 %) и диарея (BO18192: всех степеней — 20,3 %, 3-й степени — 1,8 %; BO25460: всех степеней — 24,2 %, 3-й степени — 2,5 %). Случаев сыпи и диареи 4-й степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии эрлотинибом у 1 % и <1 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдалось преждевременного прекращения лечения эрлотинибом в связи со сыпью или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи со сыпью и диареей была необходима у 8,3 % и 3 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и у 5,6 % и 2,8 % пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Вторая и другие линии лечения

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб применялся во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь (75 %) и диарея (54 %), большинство из которых имели 1-ю и 2-ю степень тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4-й степени тяжести наблюдались соответственно у 9 % и 6 % пациентов с НДРКЛ, получавших эрлотиниб, и каждая из этих реакций привела к выбыванию из исследования 1 % пациентов и потребовала коррекции дозы у 6 % и 1 % пациентов соответственно. В исследовании BR.21 средний срок до возникновения сыпи составил 8 дней, до начала диареи — 12 дней.

Сыпь возникала в виде эритематозных и папулопустулезных высыпаний легкой или средней степени тяжести, которые возникали или усиливались на участках кожи, подвергающихся солнечному облучению. Пациентам, находящимся на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или использовать солнцезащитные средства (например, содержащие минералы).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе эрлотиниба с гемцитабином сыпь и диарея 3/4-й степени тяжести возникали у 5 % пациентов. Медиана времени до возникновения сыпи составила 10 дней, до начала диареи — 15 дней; каждая из этих реакций требовала снижения дозы у 2 % пациентов и досрочного выбывания из исследования — до 1 % пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие у ≥10 % пациентов в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниб плюс гемцитабин), а также побочные реакции, возникавшие чаще (≥3 %), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниб плюс гемцитабин).

Степень по критериям NCI-CTC

Эрлотиниб (BR.21)

n=485

Эрлотиниб (PA.3)

n=259

Категория частоты с наибольшей распространённостью

любая степень

Термин MedDRA, которому отдавался предпочтение

Инфекции и инвазии

Инфекции*

очень часто

Со стороны обмена веществ, метаболизма

Анорексия

Снижение массы тела

очень часто

Со стороны органов зрения

Сухой кератоконъюнктивит

Конъюнктивит

очень часто

Психические расстройства

Депрессия

очень часто

Со стороны нервной системы

Нейропатия

Головная боль

очень часто

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Одышка

Кашель

очень часто

Со стороны ЖКТ

Диарея**

Тошнота

Рвота

Стоматит

Боль в животе

Диспепсия

Метеоризм

очень часто

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Высыпания***

Зуд

Сухость кожи

Алопеция

очень часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость

Лихорадка

Озноб

очень часто

*Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

** Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

*** Сыпь включает акнеформный дерматит.

Соответствует проценту ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, включая те, которые наблюдались в других клинических исследованиях, по категории частоты

Система органа	Очень часто (≥1/10)	Часто (от ≥1/100 до <1/10)	Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)	Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000)	Очень редко (<1/10 000)
Со стороны органов зрения		кератит конъюнктивит1	изменения со стороны ресниц2		перфорация роговицы, язвение роговицы, увеит
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		носовое кровотечение	интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)3
Со стороны ЖКТ	диарея7	желудочно-кишечное кровотечение4,7	перфорация ЖКТ7
Со стороны печени и желчевыводящих путей	отклонения в результатах функциональных печеночных проб5			печеночная недостаточность6
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь	алопеция, сухость кожи1, паронихия, фолликулит, угревая болезнь/ акнеформный дерматит, трещины кожи	гирсутизм, изменения со стороны бровей, хрупкость и потеря ногтей; реакции со стороны кожи лёгкой степени тяжести, такие как гиперпигментация	синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	синдром Стивенса–Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз7
Со стороны почек и мочевыводящих путей		почечная недостаточность1	нефрит1, протеинурия1

1 В клиническом исследовании PA.3.

2 В том числе рост ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

3 В том числе летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМКРЛ или других распространённых солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались чаще у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

4 В клинических исследованиях в некоторых случаях ассоциировалось с одновременным применением варфарина и в некоторых случаях — с одновременным применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

5 В том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Очень часто наблюдалось в клиническом исследовании PA.3 и часто — в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были лёгкой или умеренной степени тяжести, носили транзиторный характер или были связаны с метастазами в печень.

6 В том числе летальные случаи. Факторы, осложнявшие интерпретацию, включали сопутствующие заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

7 В том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок-VB, ТСИИК Формулейшн СЭЗ, Си. № 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия / Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.