Equoral®

INSTRUKCJA stosowania leku Equoral®

Skład:

substancja czynna: cyklosporyna;

1 kapsułka zawiera cyklosporyny 25 mg lub 50 mg, lub 100 mg;

substancje pomocnicze: etanol bezwodny, makrogolglicerylu hydroksystearian, poliglicerylu (3) monooleinian, poliglicerylu (10) monooleinian, alfa-tokoferol, żelatyna, glikol (85 %), glicyna, roztwór sorbitolu niekrystalizujący się (E 420), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172) – dla kapsułek 25 mg i 50 mg, tlenek żelaza brązowy (E 172) – dla kapsułek 100 mg.

Postać leku. Kapsułki miękkie.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 25 mg: miękkie żelatynowe kapsułki żółte (Oval 5) zawierające oleistą ciecz o barwie od żółtawej do żółtawo-brązowej. Każda kapsułka posiada oznaczenie w postaci logo w kształcie klepsydry oraz napisu „25 mg”;

kapsułki 50 mg: miękkie żelatynowe kapsułki barwy ochry (Oblong 11) zawierające oleistą ciecz o barwie od żółtawej do żółtawo-brązowej. Każda kapsułka posiada oznaczenie w postaci logo w kształcie klepsydry oraz napisu „50 mg”;

kapsułki 100 mg: miękkie żelatynowe kapsułki brązowe (Oblong 20) zawierające oleistą ciecz o barwie od żółtawej do żółtawo-brązowej. Każda kapsułka posiada oznaczenie w postaci logo w kształcie klepsydry oraz napisu „100 mg”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresory. Kod ATC L04A D01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Cyklosporyna (znana jako cyklosporyna A) to cykliczny polipeptyd składający się z 11 aminokwasów. Cyklosporyna jest silnym lekiem immunosupresyjnym, który przedłuża przeżycie allogenicznych przeszczepów skóry, serca, nerek, trzustki, szpiku kostnego, jelita cienkiego i płuc u zwierząt. Cyklosporyna hamuje rozwój reakcji typu komórkowego, w tym odporność na aloprzeszczep, opóźnioną reakcję nadwrażliwości skórnej, doświadczalne alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia, artretyzm wywołany adiuwantem Freund’a, chorobę „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) oraz zależne od limfocytów T wytwarzanie przeciwciał. Na poziomie komórkowym hamuje ona powstawanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 (czynnik wzrostu limfocytów T). Cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego i hamuje antygenozależne uwalnianie limfokin przez aktywowane limfocyty T. Wszystkie dostępne dane wskazują, że cyklosporyna działa na limfocyty w sposób specyficzny i odwracalny. W przeciwieństwie do leków cytotoksycznych, nie hamuje hematopoezy i nie wpływa na funkcję fagocytów. Pacjenci leczeni cyklosporyną są mniej narażeni na infekcje niż pacjenci otrzymujący inne leki immunosupresyjne.

Pomyślne przeszczepienia szpiku kostnego i narządów stałych u ludzi przeprowadzono z wykorzystaniem cyklosporyny w celu zapobiegania i leczenia odrzucania przeszczepu oraz choroby GvHD. Cyklosporynę stosowano zarówno u pozytywnych na wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), jak i u negatywnych odbiorców przeszczepów wątroby. Pozytywne efekty cyklosporyny wykazano również w leczeniu różnych stanów o charakterze autoimmunologicznym lub stanów, które można tak traktować.

Cyklosporyna wykazała skuteczność w leczeniu steroidozależnego zespołu nerczycowego u dzieci.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym podaniu maksymalne stężenie cyklosporyny we krwi (Cmax) obserwuje się po 1–2 godzinach. Bezpośrednia biodostępność doustna cyklosporyny wynosi 20–50%. Stosowanie cyklosporyny w połączeniu z dietą o wysokiej zawartości tłuszczu powoduje obniżenie pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i Cmax o odpowiednio 13% i 33%. Stosunek między dawką a ekspozycją na cyklosporynę ma charakter liniowy w zakresie dawek terapeutycznych. Indywidualna i międzypacjentowa zmienność parametrów AUC i Cmax wynosi około 10–20%. Roztwór cyklosporyny i miękkie kapsułki są bioekwiwalentne.

Stosowanie Equoral® prowadzi do wzrostu Cmax o 59%, a biodostępności – o około 29% w porównaniu z oryginalną formą leku cyklosporyny. Dostępne dane wskazują, że przy przejściu z oryginalnej formy leku cyklosporyny w postaci miękkich kapsułek żelatynowych na Equoral®, miękkie kapsułki żelatynowe, stężenia cyklosporyny we krwi są porównywalne i odpowiadają pożądanemu zakresowi terapeutycznemu. Stosowanie Equoral® poprawia liniowość dawki w stosunku do ekspozycji na cyklosporynę (AUCB). Zapewnia to bardziej stabilny profil wchłaniania z mniejszą zależnością od jednoczesnego przyjmowania pokarmu lub rytmów dobowych w porównaniu z oryginalną formą leku cyklosporyny.

Rozkład

Cyklosporyna rozkłada się głównie poza krwią, a średni objętość rozkładu wynosi 3,5 l/kg. We krwi około 33–47% leku znajduje się w osoczu, 4–9% – w limfocytach, 5–12% – w granulocytach i 41–58% – w erytrocytach. W osoczu około 90% cyklosporyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z lipoproteinami.

Biotransformacja

Cyklosporyna ulega metabolizmowi z powstaniem około 15 metabolitów. Metabolizm cyklosporyny zachodzi głównie w wątrobie poprzez układ cytochromów P450 3A4 (CYP3A4), a główną drogą metabolizmu jest mono- i dihydroksylacja oraz N-demetylacja. Wszystkie znane metabolity zawierają nietkniętą strukturę peptydową związku pierwotnego; niektóre metabolity wykazują niewielką aktywność immunosupresyjną, która wynosi do 1/10 aktywności substancji pierwotnej.

Wydalanie

Cyklosporyna wydzielana jest głównie z żółcią. Niewielka ilość cyklosporyny po doustnym przyjęciu wydzielana jest z moczem (6% dawki), tylko 0,1% wydzielane jest z moczem w formie niezmienionej.

Istnieją istotne różnice w danych dotyczących okresu półtrwania cyklosporyny w zależności od zastosowanej metody analizy i badanej grupy populacyjnej. Okres półtrwania waha się od 6,3 godziny u zdrowych ochotników do 20,4 godziny u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.

Okres półtrwania u pacjentów z przeszczepionymi nerkami wynosi około 11 godzin, w zakresie od 4 do 25 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek ogólny klirens leku wynosił około dwóch trzecich średniego klirensu u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Mniej niż 1% przyjętej dawki wydala się podczas dializy.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby może występować dwu- lub trzykrotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. U pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby i potwierdzonym biopsją marskością wątroby okres półtrwania wynosił 20,4 godziny (zakres od 10,8 do 48 godzin) w porównaniu z 7,4–11 godzinami u zdrowych ochotników.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące cyklosporyny stosowanej dzieciom są bardzo ograniczone.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wskazania w przeszczepach

Przeszczepienie narządów stałych:

• profilaktyka odrzucania przeszczepionych narządów stałych;
• leczenie odrzucania przeszczepu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi.

Przeszczepienie szpiku kostnego:

• profilaktyka odrzucania allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego i przeszczepu komórek macierzystych;
• profilaktyka i leczenie choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Wskazania niezwiązane z przeszczepieniem

Uveit endogeniczny:

• aktywne zapalenie środkowe lub tylne, zagrażające utratą wzroku, niezakaźnej etiologii, gdy inne leczenie okazało się nieskuteczne lub nieakceptowalne ze względu na działania niepożądane;
• uveit w chorobie Behceta z nawracającymi zaostrzeniami zapalenia z zaangażowaniem siatkówki bez objawów neurologicznych.

Zespół nerczny:

• zespół nerczny zależny od steroidów lub oporny na sterydy, spowodowany minimalnymi zmianami w pierwotnym kłębuszkowym zapaleniu nerek, ogniskowym segmentarnym stwardnieniem kłębuszków lub błoniastym kłębuszkowym zapaleniem nerek;
• indukcja lub utrzymanie remisji;
• utrzymanie remisji wywołanej przez kortykosteroidy, umożliwiające ich odstawienie.

Reumatoidalne zapalenie stawów:

• leczenie ciężkich postaci aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów.

Łuszczycę:

• ciężkie postacie łuszczycy, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne lub nieakceptowalne.

Zapalenie atopowe:

• leczenie ciężkich postaci zapalenia atopowego, gdy konieczne jest leczenie systemowe.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na cyklosporynę lub inne składniki leku.

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi ziele św. Jana (Hypericum perforatum).

Jednoczesne stosowanie z lekami, które są substratami wielolekowego białka transportowego P-glikoproteiny (Pgp) lub organicznych białek transportujących aniony (OATB), w przypadku których wzrost stężenia w osoczu krwi wiąże się z rozwojem poważnych działań niepożądanych i/lub działań niepożądanych zagrażających życiu, np. bosentanem, dabigatranu etexilatem i aliskirenem.

Niewydolność nerek, z wyjątkiem chorych z zespołem nercznym i umiarkowanie podwyższonymi wyjściowymi stężeniami kreatyniny do maksymalnie 200 µmol/l u dorosłych i 140 µmol/l u dzieci. W przypadku zespołu nercznego dopuszcza się ostrożne stosowanie w dawkach nie przekraczających 2,5 mg/kg/dobę, jedynie wtedy, gdy stosowanie cyklosporyny sprzyja normalizacji stężenia kreatyniny podwyższonego w wyniku choroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje pokarmowe

W przypadku jednoczesnego spożycia grejpfrutów lub soku grejpfrutowego stwierdzono wzrost biodostępności cyklosporyny.

Interakcje lekowe

Poniżej wymienione są leki, których interakcje są dobrze udokumentowane i uznawane za klinicznie istotne.

Wiadomo, że wiele leków zwiększa lub zmniejsza stężenie cyklosporyny w osoczu lub całkowitej krwi poprzez hamowanie lub indukcję działania enzymów, szczególnie CYP3A4, biorących udział w metabolizmie cyklosporyny. Cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4, wielolekowego białka transportowego P-glikoproteiny lub organicznych białek transportujących aniony. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu współadministracyjnych leków będących substratami CYP3A4 i/lub tych białek transportujących.

Leki obniżające lub zwiększające biodostępność cyklosporyny

U pacjentów po przeszczepieniu należy często oznaczać stężenie cyklosporyny i w razie potrzeby korygować jej dawkę, szczególnie przy przepisywaniu lub odstawianiu leków współadministracyjnych. U pacjentów leczonych z powodów nie związanych z przeszczepieniem związek między stężeniem we krwi a efektami klinicznymi jest mniej poznany. W przypadku jednoczesnego stosowania leków zwiększających stężenie cyklosporyny, częste oceny czynności nerek i staranne monitorowanie działań niepożądanych związanych z cyklosporyną mogą być bardziej wskazane niż oznaczanie poziomu we krwi.

Leki obniżające stężenie cyklosporyny

Oczekuje się, że wszystkie induktory CYP3A4 i/lub P-glikoproteiny obniżą stężenie cyklosporyny.

Przykłady leków obniżających stężenie cyklosporyny: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadimidyna (dożylne), orlistat, probukol, leki zawierające ziele św. Jana, tiklopidyna, sulfineprazon, terbinafina, bosentan, ryfampicyna, oktreotyd, trimetoprym (dożylne).

Nie należy jednoczesnie stosować leków zawierających Hypericum perforatum (ziele św. Jana) z lekiem Equoral® ze względu na ryzyko obniżenia stężenia cyklosporyny we krwi i tym samym obniżenia efektu terapeutycznego.

Ryfampicyna jest induktorem metabolizmu cyklosporyny w jelitach i wątrobie. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu może być konieczne zwiększenie dawki cyklosporyny nawet do 3–5 razy.

Oktreotyd obniża wchłanianie doustne cyklosporyny, w wyniku czego może być konieczne zwiększenie dawki cyklosporyny o 50% lub przejście na formę do wstrzykiwań dożylnych.

Leki zwiększające stężenie cyklosporyny

Wszystkie inhibitory CYP3A4 i/lub P-glikoproteiny mogą zwiększać stężenie cyklosporyny. Przykłady takich leków: chlorochina, nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metylprednizolon (wysokie dawki), allopurinol, kwas choliczny i jego pochodne, inhibitory proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon.

Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna może zwiększać ekspozycję na cyklosporynę nawet do 4–7 razy, co czasem powoduje nefrotoksyczność. Klaritromycyna podwaja ekspozycję na cyklosporynę. Azitromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20%.

Antybiotyki azolowe: ketokonazol, ftrakonazol, itrakonazol i worykonazol mogą zwiększać ekspozycję na cyklosporynę ponad dwukrotnie.

Kanabidiol (inhibitor P-gp): zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia innego inhibitora kalkineuryny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z kanabidiolem. Ta interakcja może wynikać z hamowania odpływu jelitowego P-glikoproteiny, prowadząc do zwiększenia biodostępności inhibitora kalkineuryny. W związku z tym cyklosporynę i kanabidiol należy stosować ostrożnie, starannie monitorując działania niepożądane. U biorców przeszczepu należy kontrolować minimalne stężenie cyklosporyny we krwi całkowitej i w razie potrzeby korygować dawkę cyklosporyny. Należy również rozważyć potrzebę monitorowania poziomu cyklosporyny we krwi z odpowiednią korektą dawki u pacjentów bez przeszczepienia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi od 2 do 3 razy.

Jednoczesne stosowanie z telaprewirem prowadziło do wzrostu znormalizowanej wartości ekspozycji (AUC) cyklosporyny o około 4,64 razy.

Amiodaron znacząco zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu krwi, jednocześnie zwiększając stężenie kreatyniny w surowicy. Ta interakcja może wystąpić po długim czasie od odstawienia amiodaronu z powodu bardzo długiego okresu półtrwania tego leku (około 50 dni).

Stwierdzono, że danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około 50%.

Diltiazem (w dawce 90 mg na dobę) może prowadzić do wzrostu stężenia plazmatycznego cyklosporyny o 50%.

Imatynib może nasilać ekspozycję na cyklosporynę i zwiększać Cmax tego leku o około 20%.

Kombinacje z zwiększonego ryzykiem nefrotoksyczności

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z innymi lekami wykazującymi nefrotoksyczne działanie synergiczne, np. z aminoglikozydami (w tym z gentamycyną i tobramycyną), amfoterycyną B, ciprofloksacyną, wancomycyną, trimetoprymem (+sulfametoksazolem), pochodnymi kwasu fibrowego (np. bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (w tym diklofenakiem, indometacyną, naproksenem i sulindakiem), melflanem, antagonistami receptora H2 histaminy (np. cyklotydyna, ranitydyna), metotreksatem, takrolimusem.

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które mogą wykazywać nefrotoksyczne działanie synergiczne, należy przeprowadzać staranne monitorowanie czynności nerek. W przypadku wystąpienia wyraźnego zaburzenia czynności nerek należy zmniejszyć dawkę współadministracyjnego leku lub rozważyć możliwość terapii alternatywnej.

Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu, ponieważ zwiększa to ryzyko rozwoju nefrotoksyczności oraz z powodu interakcji farmakokinetycznej z udziałem CYP3A4 i/lub P-gp.

Wpływ leków bezpośredniego działania przeciwwirusowego

Zmiany czynności wątroby podczas leczenia lekami bezpośredniego działania przeciwwirusowego, związane z eliminacją wirusa zapalenia wątroby typu C, mogą wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny. Aby zapewnić stałą skuteczność, konieczne są staranne monitorowanie i korekta dawki cyklosporyny w razie potrzeby.

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna może obniżać klirens digoksyny, kolchicyny, prednizolonu, inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i etopozydu. Przy jednoczesnym stosowaniu któregokolwiek z tych leków z cyklosporyną wymagany jest staranny nadzór kliniczny w celu wczesnego wykrycia objawów toksycznych, z możliwością późniejszego zmniejszenia dawki i odstawienia leku. W publikacjach medycznych i badaniach po wprowadzeniu na rynek opisano przypadki miotoksyczności, w tym bóle mięśni, osłabienie, mięśniowe zapalenie i rabdomiolizę u pacjentów przyjmujących cyklosporynę jednocześnie z wankowastatyną, symwastatyną, atorwastatyną, prawastatyną, a także fluwastatyną (rzadko). Przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną należy zmniejszyć dawkę statyn; stosowanie niektórych statyn jednocześnie z cyklosporyną należy unikać zgodnie z zaleceniami podanymi w informacji do lekarzy. Zmiany wartości ekspozycji szeroko stosowanych statyn przy jednoczesnym przepisywaniu z cyklosporyną ujęto w tabeli. Leczenie statynami należy tymczasowo odstawić lub wstrzymać u pacjentów z objawami miopatii lub u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym niewydolności nerek wtórnej rozwiniętej w wyniku rabdomiolizy.

Tabela

Podsumowanie zmian wartości ekspozycji szeroko stosowanych statyn przy jednoczesnym przepisywaniu z cyklosporyną

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z lerkadypinem.

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i aliskirenenu obserwowano wzrost Cmax aliskirenenu, substratu P-gp, o około 2,5 razy oraz wzrost AUC o około 5 razy. Jednak profil farmakokinetyczny cyklosporyny nie ulegał istotnym zmianom. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i aliskirenenu.

Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania dabigatranu etexilatu ze względu na działanie inhibitorowe cyklosporyny wobec białka P-gp.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie diklofenaku i cyklosporyny prowadzi do istotnego wzrostu biodostępności diklofenaku, co może powodować odwracalną niewydolność nerek. Najprawdopodobniej ten wzrost jest spowodowany obniżeniem wysokiego efektu pierwszego przejścia diklofenaku. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) o niskim efekcie pierwszego przejścia (takich jak kwas acetylosalicylowy) zazwyczaj nie wiąże się ze wzrostem ich biodostępności.

Podczas badań obserwowano wzrost stężenia kreatyniny w surowicy podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub sirolimusu oraz pełnych dawek cyklosporyny w postaci mikroemulsji. Ten efekt często ma charakter odwracalny po zmniejszeniu dawek cyklosporyny. Ewerolimus i sirolimus jedynie nieznacznie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny istotnie zwiększa stężenie ewerolimusu i sirolimusu we krwi.

Należy ostrożnie przepisywać cyklosporynę i leki z zachowaniem potasu (np. diuretyki z zachowaniem potasu, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II) lub leki zawierające potas, ponieważ może to prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi.

Cyklosporyna może również zwiększać stężenia repaglinidu w osoczu, zwiększając tym samym ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Jednoczesne stosowanie buzetanu z cyklosporyną u zdrowych ochotników kilkukrotnie nasila ekspozycję buzetanu i obniża ekspozycję cyklosporyny o 35%, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny z buzetanem.

Stosowanie powtarzanych dawek ambrizentanu i cyklosporyny u zdrowych ochotników prowadziło do podwojenia ekspozycji ambrizentanu, podczas gdy ekspozycja cyklosporyny wzrastała nieznacznie (około 10%).

U chorych onkologicznych przy jednoczesnym stosowaniu dożylnej formy antybiotyków antracyklinowych (np. doksorubicyny, mitoksantonu, daunorubicyny) i bardzo wysokich dawek cyklosporyny obserwowano istotny wzrost ekspozycji antybiotyków antracyklinowych.

Podczas terapii cyklosporyną skuteczność szczepień może być obniżona. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Lek Equoral® należy przepisywać wyłącznie lekarzom posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej, którzy mogą zapewnić wykonanie niezbędnych badań dodatkowych (regularne badania ogólne, kontrola ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne). Pacjenci po przeszczepie przyjmujący Equoral® powinni przebywać wyłącznie w takich placówkach medycznych, które posiadają niezbędną aparaturę laboratoryjną i medyczną. Lekarzowi odpowiedzialnemu za prowadzenie terapii utrzymującej należy dostarczyć wszystkie informacje niezbędne do właściwej opieki nad pacjentem.

Wchłanianie inhibitorów kalcyneryny może być zaburzone u pacjentów z mukowiscydozą.

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

Podobnie jak inne środki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w tym nowotworów skóry. U pacjentów długoterminowo przyjmujących cyklosporynę należy przeprowadzać regularne badania w celu wczesnego wykrycia nowotworów. Leczenie należy odstawić, jeśli zdiagnozowano stan przednowotworowy lub nowotwór. Istnieją podstawy, by sądzić, że zwiększony ryzyko jest związane ze stopniem i długością trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnych leków.

Dlatego leczenie według schematu obejmującego kilka środków immunosupresyjnych (w tym cyklosporynę) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów stałych, czasem zakończonych śmiercią.

Z uwagi na potencjalne ryzyko nowotworów skóry, pacjentom przyjmującym Equoral®, w szczególności tym leczonym z powodu łuszczycy lub atopowego zapalenia skóry, należy zalecać unikanie nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne oraz jednoczesnego leczenia promieniowaniem UVB lub terapią fotouchemiczną PUVA.

Zakażenia

Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków immunosupresyjnych, zastosowanie cyklosporyny może prowadzić do rozwoju różnych infekcji bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych, często wywołanych przez patogeny oportunisticzne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano aktywację utajonej infekcji wirusem poliomawirusu, co może prowadzić do nefropatii związanej z poliomawirusem (PVAN), w tym nefropatii związanej z wirusem BK (BKVN) lub postępującej multifokalnej leukoencefalopatii związanej z wirusem JC (PML). Te problemy są często wtórne wobec silnej immunosupresji i należy je uwzględniać w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których stwierdza się pogorszenie funkcji nerek lub objawy neurologiczne. Opisywano poważne i/lub śmiertelne skutki. Należy stosować skuteczne strategie zapobiegania i leczenia, szczególnie u pacjentów wymagających wielokrotnego, długotrwałego leczenia immunosupresyjnego.

Toksykologia nerek

Podczas leczenia lekiem Equoral® częstym i potencjalnie poważnym powikłaniem jest wzrost stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy. Te zmiany funkcjonalne zależą od dawki i są odwracalne – zwykle wartości wracają do normy po zmniejszeniu dawki. U niektórych pacjentów długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do pojawienia się zmian strukturalnych w nerkach (np. włóknienia śródmiąższowego), które należy odróżnić od objawów przewlekłego odrzucenia przeszczepu u pacjentów z przeszczepioną nerką. Dlatego konieczne jest częste monitorowanie funkcji nerek zgodnie z lokalnymi zaleceniami, uwzględniając konkretne wskazania do stosowania leku.

Hepatotoksyczność

Cyklosporyna może również powodować zależne od dawki, odwracalne podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy, a czasem – wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Istnieją doniesienia spontaniczne i zapytania dotyczące hepatotoksyczności i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazy, żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość doniesień dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, podstawowymi stanami patologicznymi i innymi współistniejącymi czynnikami, w tym powikłaniami infekcyjnymi i współistniejącym leczeniem farmakologicznym o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów z przeszczepionymi narządami, opisywano skutki śmiertelne.

Należy przeprowadzać regularną kontrolę odpowiednich wskaźników funkcji wątroby i, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkę w przypadku odchyleń od normy.

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej)

U pacjentów w wieku podeszłym należy szczególnie starannie monitorować funkcję nerek.

Monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi

Podczas stosowania leku Equoral® pacjentom po przeszczepie istotnym środkiem bezpieczeństwa jest systematyczne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Stężenie cyklosporyny we krwi najlepiej oznaczać przy użyciu specyficznych przeciwciał monoklonalnych (pomiar ilości niezmienionego leku). Można również stosować wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) (również do oznaczenia ilości niezmienionego leku). Podczas ilościowego oznaczania w osoczu lub surowicy należy stosować standardową metodę separacji (czas i temperatura).

U biorców przeszczepionego wątroby kontrolę stężenia we krwi na początku leczenia należy przeprowadzać albo wyłącznie przy użyciu specyficznych przeciwciał monoklonalnych, albo przy użyciu równoległych oznaczeń z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych specyficznych i niespecyficznych, aby zapewnić odpowiedni stopień immunosupresji.

Należy również wziąć pod uwagę, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy to tylko jeden z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Wyniki należy zatem interpretować wyłącznie jako wskazówki do leczenia w kontekście szeregu innych wskaźników klinicznych i biochemicznych.

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania leku Equoral® należy regularnie kontrolować wartości ciśnienia tętniczego. W przypadku stwierdzenia nadciśnienia tętniczego należy podjąć odpowiednie leczenie w celu obniżenia ciśnienia tętniczego. Priorytet należy przyznać lekom przeciwnadciśnieniowym, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny (np. izradypin).

Podwyższenie stężenia lipidów we krwi

Były pojedyncze doniesienia o leczeniu lekiem Equoral® związane z nieznacznym, odwracalnym wzrostem stężenia lipidów we krwi; stężenie lipidów należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia oraz miesiąc po jego rozpoczęciu. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia lipidów należy zmniejszyć udział tłuszczów w diecie i, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkę leku.

Hiperkaliemia

Przyjmowanie cyklosporyny zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Ostrożnie należy przepisywać cyklosporynę w połączeniu z lekami zatrzymującymi potas (np. diuretykami zatrzymującymi potas, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami receptora angiotensyny II) lub lekami zawierającymi potas, lub pacjentom przebywającym na diecie bogatej w potas. W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu.

Hipomagnezemia

Przyjmowanie cyklosporyny zwiększa wydalenie magnezu, co może prowadzić do rozwoju objawowej hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołoprzeszczepowym. W okresie okołoprzeszczepowym zaleca się kontrolę stężenia magnezu w surowicy krwi, szczególnie przy występowaniu objawów neurologicznych. W razie potrzeby należy podać dodatkowo leki zawierające magnez.

Hyperurykemia

Podczas leczenia pacjentów z hiperurykemią należy zachować ostrożność.

Żywe atenuowane szczepionki

Podczas leczenia cyklosporyną szczepionki mogą być mniej skuteczne. Należy również unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek.

Interakcje

Należy ostrożnie przepisywać cyklosporynę jednocześnie z lekami, które znacznie zwiększają lub zmniejszają stężenie cyklosporyny w osoczu poprzez hamowanie lub indukcję CYP3A4 i/lub białka P-glikoproteiny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy monitorować występowanie nefrotoksyczności podczas stosowania cyklosporyny razem z substancjami czynnymi, które zwiększają stężenie cyklosporyny lub wykazują działanie synergistyczne w rozwoju efektu nefrotoksycznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy starannie monitorować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi i dostosowanie dawki cyklosporyny.

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, białka transportującego P-glikoproteinę oraz białek transportujących organiczne aniony (OATP) i może zwiększać stężenia w osoczu jednoczesnie stosowanych leków będących substratami tego enzymu i/lub przenośnika. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z tymi lekami lub unikać takiego współstosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Cyklosporyna zwiększa ekspozycję inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkę statyn należy zmniejszyć; współstosowanie z niektórymi statynami należy unikać zgodnie z zaleceniami podanymi w instrukcjach do stosowania tych leków. Leczenie statynami należy tymczasowo lub trwale odstawić u pacjentów z objawami i objawami miopatii lub w obecności czynników ryzyka rozwoju ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Po jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny i lerkanidydypiny wartość AUC tej ostatniej zwiększała się trzykrotnie, a wartość AUC cyklosporyny wzrastała o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny z lerkanidydyną. Przyjmowanie cyklosporyny 3 godziny po lerkanidydynie nie prowadziło do zmian AUC tej ostatniej, ale wartość AUC cyklosporyny wzrastała o 27%. Dlatego tę kombinację należy stosować ostrożnie z odstępem co najmniej 3 godziny między podaniem leków.

Pacjenci z łuszczycą powinni unikać jednoczesnego stosowania beta-blokerów lub diuretyków.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku wskazań niezwiązanych z przeszczepieniem

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym i przyjętym stopniem niewydolności nerek), niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowanymi infekcjami lub nowotworami złośliwymi dowolnego typu nie należy podawać cyklosporyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić wiarygodną ocenę początkowej funkcji nerek poprzez co najmniej dwa oznaczenia oszacowanej szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR). Częste ocenianie funkcji nerek podczas terapii jest konieczne do odpowiedniego dostosowania dawki.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku uveitis endogennej

Equoral® należy przepisywać ostrożnie pacjentom z zespołem Behceta w przypadku występowania objawów neurologicznych. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu neurologicznego tych osób. Doświadczenie stosowania leku u dzieci z uveitis endogeną jest ograniczone.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku zespołu nerczycowego

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek na poziomie wyjściowym należy początkowo przepisać dawkę 2,5 mg/kg na dobę i przeprowadzać bardzo staranne monitorowanie.

U niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności z ustaleniem nerkowej dysfunkcji wywołanej przez Equoral® z powodu zmian funkcji nerek spowodowanych samym zespołem nerczycowym. Dlatego rzadko obserwuje się związane z Equoral® zmiany strukturalne w nerkach bez wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Należy rozważyć możliwość wykonania biopsji nerek u pacjentów z zespołem nerczycowym zależnym od sterydów z minimalnymi zmianami, u których terapia lekiem Equoral® trwała dłużej niż rok.

Od czasu do czasu pojawiają się doniesienia o rozwoju nowotworów złośliwych (w tym chłoniaka Hodgkina) u pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną).

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów

Po 6 miesiącach terapii funkcję nerek należy oznaczać co 4–8 tygodni w zależności od stabilności choroby, współistniejącego leczenia farmakologicznego i chorób współistniejących. Częstsze badania są konieczne przy zwiększeniu dawki leku Equoral® lub po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub po zwiększeniu ich dawek.

Odstawienie leku może być również konieczne, jeśli nadciśnienie tętnicze, które wystąpiło na tle terapii lekiem Equoral®, nie poddaje się kontroli za pomocą odpowiedniego leczenia przeciwnadciśnieniowego.

Podobnie jak przy długotrwałym stosowaniu innych leków immunosupresyjnych, należy uwzględnić zwiększone ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych. Szczególną ostrożność wymaga stosowanie leku Equoral® w połączeniu z metotreksatem ze względu na synergistyczne działanie nefrotoksyczne.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku łuszczycy

Zaleca się przerwanie terapii lekiem Equoral®, jeśli nadciśnienie tętnicze, które wystąpiło na tle leczenia lekiem Equoral®, nie poddaje się kontroli za pomocą odpowiedniego leczenia.

Leczenie pacjentów w wieku podeszłym należy prowadzić wyłącznie w przypadku inwalidyzujących form łuszczycy i przy warunku szczególnie starannego monitorowania funkcji nerek.

Doświadczenie stosowania leku Equoral® u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.

Opisywano rozwój nowotworów złośliwych (w tym skóry) u pacjentów z łuszczycą, którzy przyjmowali cyklosporynę jako standardowy środek terapii immunosupresyjnej. Niecharakterystyczne dla łuszycy zmiany skórne podejrzane o zmiany nowotworowe lub przednowotworowe należy poddać biopsji przed rozpoczęciem leczenia lekiem Equoral®. Pacjenci z nowotworowymi lub przednowotworowymi zmianami skóry powinni stosować lek wyłącznie po odpowiednim leczeniu zmian skórnych i wtedy, gdy inne opcje skutecznego leczenia są niedostępne.

U niektórych pacjentów z łuszczycą, którzy przyjmowali lek Equoral®, wystąpiły zaburzenia limfoproliferacyjne. Zmiany te ustępowały po szybkim odstawieniu leku.

Pacjenci przyjmujący lek Equoral® nie powinni jednocześnie otrzymywać napromieniania promieniowaniem UVB ani terapii fotouchemicznej PUVA.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku atopowego zapalenia skóry

Zaleca się przerwanie terapii lekiem Equoral®, jeśli nadciśnienie tętnicze, które wystąpiło na tle stosowania leku Equoral®, nie poddaje się kontroli za pomocą odpowiedniego leczenia.

Doświadczenie stosowania leku Equoral® u dzieci z atopowym zapaleniem skóry jest ograniczone.

Leczenie pacjentów w wieku podeszłym należy prowadzić wyłącznie w przypadku inwalidyzujących form atopowego zapalenia skóry i przy warunku szczególnie starannego monitorowania funkcji nerek.

Łagodna limfadenopatia często towarzyszy zaostrzeniom atopowego zapalenia skóry i zawsze ustępuje spontanicznie lub po ogólnym złagodzeniu choroby.

Limfadenopatia obserwowana na tle leczenia cyklosporyną wymaga regularnego monitorowania.

Jeśli limfadenopatia utrzymuje się pomimo zmniejszenia aktywności choroby, należy przeprowadzić biopsję jako środek zapobiegawczy w celu potwierdzenia braku chłoniaka.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Equoral® należy poczekać, aż pacjent wyzdrowieje z aktywnej infekcji spowodowanej wirusem opryszczki pospolitej, ale taka infekcja niekoniecznie wymaga odstawienia leku, jeśli wystąpi na tle leczenia (z wyjątkiem ciężkich infekcji).

Infekcje skóry spowodowane przez Staphylococcus aureus nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do terapii lekiem Equoral®, ale wymagają leczenia odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi. Należy unikać doustnego stosowania erytromycyny, która jak wiadomo zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi, lub, jeśli nie ma alternatywy, zaleca się staranne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, funkcji nerek i działań niepożądanych cyklosporyny.

Pacjentom przyjmującym lek Equoral® nie należy jednoczesnie przepisywać napromieniania promieniowaniem UVB ani terapii fotouchemicznej PUVA.

Stosowanie leku w pediatrii w przypadku wskazań niezwiązanych z przeszczepieniem

Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego, brakuje odpowiedniego doświadczenia w stosowaniu leku Equoral®; jego stosowanie u dzieci poniżej 16. roku życia w przypadku wskazań niezwiązanych z przeszczepieniem, z wyjątkiem zespołu nerczycowego, nie może być zalecane.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Substancje pomocnicze

Kapsułki Equoral® zawierają 18,8 % obj. etanolu. Dawkę 500 mg kapsułek Equoral® zawiera 798 mg etanolu, co odpowiada w przybliżeniu 20 ml piwa (5 %) lub 8,3 ml wina (12 %). Należy to wziąć pod uwagę przy stosowaniu leku u pacjentów skłonnych do alkoholizmu, u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką, u kobiet w ciąży, karmiących piersią i u dzieci.

Lek zawiera makrogolglicerylowy ester kwasu hydroksystearinowego, który może powodować zaburzenia żołądkowe i biegunkę.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji fruktozy powinni unikać stosowania tego leku ze względu na zawartość sorbitolu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną u szczurów i królików.

Doświadczenie stosowania cyklosporyny u ciężarnych kobiet jest ograniczone. U ciężarnych kobiet przyjmujących leki immunosupresyjne po przeszczepie, w tym cyklosporynę, lub którym przepisano schematy leczenia zawierające cyklosporynę, istnieje zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego (< 37 tygodni).

Zebrano bardzo ograniczoną liczbę danych o wpływie in utero cyklosporyny na dzieci, a dalszy nadzór medyczny prowadzono u dzieci do 7 roku życia. Funkcje nerek i ciśnienie tętnicze u tych dzieci były w normie.

Jednak nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet, dlatego Equoral® stosuje się w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. Podczas stosowania w czasie ciąży należy również wziąć pod uwagę obecność etanolu w postaciach leku Equoral®.

Cyklosporyna przenika do mleka matki. Należy wziąć pod uwagę obecność etanolu w postaciach leku Equoral® u kobiet w okresie karmienia piersią. Kobiety otrzymujące terapię cyklosporyną powinny powstrzymać się od karmienia piersią ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję o powstrzymaniu się od karmienia piersią lub przyjmowania leku, ważąc znaczenie leku dla matki.

Dane dotyczące wpływu cyklosporyny na płodność człowieka są ograniczone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Brak danych dotyczących wpływu cyklosporyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Equoral® może być przepisywany wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i/lub przeszczepach narządów, albo pod jego kontrolą.

Zastosowanie

Podane zakresy dawek do stosowania doustnego należy traktować wyłącznie jako zalecane. Dawkę dzienną leku Equoral® należy zawsze podzielić na 2 dawki przyjmowane w równych odstępach czasu. Zaleca się stosowanie Equoral® według ścisłego harmonogramu uwzględniającego porę dnia i tryb życia. Kapсуłki należy przyjmować z niewielką ilością wody i połykać całe, nie żując. W razie potrzeby przepisania cyklosporyny w dawce mniejszej niż 10 mg należy stosować lek w odpowiednim dawkowaniu lub formie leku.

Wskazania w przeszczepach

Wymagany jest regularny monitoring stężenia cyklosporyny we krwi metodą radioimmunologiczną z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych. Uzyskane wyniki stanowią podstawę do ustalenia dawki koniecznej do osiągnięcia docelowych stężeń.

Przeszczep narządów stałych

Dawka początkowa wynosi 10–15 mg/kg masy ciała, podzielona na 2 dawki i podana maksymalnie 12 godzin przed przeszczepem. W ciągu 1–2 tygodni po operacji lek stosuje się codziennie w tej samej dawce, po czym dawkę stopniowo zmniejsza się pod kontrolą stężenia cyklosporyny we krwi i funkcji nerek do dawki utrzymania
2–6 mg/kg/dobę (w 2 dawkach).

Equoral® może być stosowany w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi – kortykosteroidami, a także w ramach kombinowanej terapii trzy- lub czteroskładnikowej. Na początku leczenia można stosować niższe dawki (np. dawkę 3–6 mg/kg/dzień doustnie, podzieloną na 2 dawki).

Przeszczep szpiku kostnego / zapobieganie i leczenie choroby „przeszczep – przeciwko gospodarzowi”

Na początku terapii zalecaną dawkę stosuje się dzień przed przeszczepem.

Cyklosporynę w postaci roztworu do wlewu dożylnego zazwyczaj preferuje się na początku terapii, choć mogą być stosowane również Equoral®, kapsułki miękkie.

Zalecana dawka do wlewu dożylnego wynosi 3–5 mg/kg/dzień. Wlewy w tej dawce należy kontynuować w okresie wczesnym po przeszczepie przez okres do 2 tygodni, po czym przejść na doustną terapię utrzymania lekiem Equoral® w dawce dziennej około 12,5 mg/kg, podzielonej na 2 dawki.

Dawkę utrzymania stosuje się przez 3–6 (zwykle 6) miesięcy. Dawkę należy stopniowo zmniejszać do zera w ciągu roku po przeszczepie. Jeśli Equoral® stosuje się na początku terapii, zalecana dawka wynosi 12,5–15 mg/kg/dzień w 2 dawkach, rozpoczynając od dnia poprzedzającego przeszczep.

U pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego prowadzącymi do obniżonego wchłaniania mogą być potrzebne wyższe dawki kapsułek lub stężenia do wlewu dożylnego.

U niektórych pacjentów po odstawieniu leku Equoral® może wystąpić reakcja „przeszczep – przeciwko gospodarzowi” (GvHD), która zazwyczaj ustępuje po wznowieniu terapii. W takich przypadkach należy przepisać początkową doustną dawkę nasycającą 10–12,5 mg/kg, a następnie kontynuować doustną terapię utrzymania w dawce skutecznej w poprzednim leczeniu. W przypadku przewlekłego, łagodnego przebiegu tego stanu do leczenia należy stosować Equoral® w niskich dawkach.

Wskazania niezwiązane z przeszczepami

W przypadku stosowania leku Equoral® w dowolnych zatwierdzonych wskazaniach niezwiązanych z przeszczepem należy przestrzegać poniższych ogólnych zasad.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić obiektywny początkowy poziom funkcji nerek na podstawie wyników co najmniej dwóch pomiarów. Obliczona szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR), wyznaczona według wzoru MDRD, może być używana do oceny funkcji nerek u dorosłych. Do oceny eGFR u dzieci należy stosować odpowiedni wzór. Ponieważ Equoral® może zaburzać funkcję nerek, konieczna jest częsta ocena jej stanu. Jeśli eGFR spadnie o więcej niż 25% w porównaniu z poziomem początkowym przy więcej niż jednym pomiarze, dawkę leku Equoral® należy zmniejszyć o 25–50%. Jeśli spadek eGFR w porównaniu z poziomem początkowym przekracza 35%, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki leku Equoral®. Te zalecenia są aktualne nawet wtedy, gdy wartości u pacjenta mieszczą się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie prowadzi do odzyskania eGFR w ciągu 1 miesiąca, należy przerwać terapię lekiem Equoral®.

Konieczny jest stały monitoring ciśnienia tętniczego.

Przed rozpoczęciem terapii należy określić stężenie bilirubiny oraz inne parametry oceny funkcji wątroby. W trakcie leczenia zaleca się dokładny monitoring tych parametrów.

Oznaczenie stężenia lipidów osocza, potasu, magnezu i kwasu moczowego zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w trakcie leczenia.

Okresowy monitoring stężenia cyklosporyny we krwi może być wskazany przy stosowaniu w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepem, np. w przypadkach, gdy lek Equoral® jest przepisywany w połączeniu z lekami wpływającymi na farmakokinetykę cyklosporyny, lub w przypadkach nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. niewystarczająca skuteczność lub zwiększona wrażliwość na lek, wyrażona zaburzeniem funkcji nerek).

Standardowym sposobem podania leku jest droga doustna. Przy stosowaniu stężenia do roztworu do wlewu dożylnego należy dokładnie obliczyć odpowiednią dawkę dożylną odpowiadającą dawce doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem posiadającym doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny.

Całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 5 mg/kg, z wyjątkiem stosowania u pacjentów z uweitem wewnętrznym stanowiącym zagrożenie dla wzroku oraz u dzieci z zespołem nerczycowym.

Do terapii utrzymania należy stosować indywidualnie dobraną najniższą skuteczną i tolerowaną dawkę.

Terapię lekiem Equoral® należy przerwać u pacjentów, u których w ustalonym okresie czasu (w celu uzyskania szczegółowych informacji patrz niżej) nie osiąga się odpowiedniej odpowiedzi na leczenie, lub gdy skuteczna dawka nie odpowiada ustalonym zaleceniom bezpieczeństwa.

Uweit wewnętrzny

W celu wspomagania remisji zalecaną dawką początkową jest 5 mg/kg/dzień doustnie w 2 dawkach do remisji aktywnego zapalenia uwealnego i poprawy ostrości wzroku. W przypadkach opornych dawkę można krótkotrwale zwiększyć do 7 mg/kg/dzień.

W celu osiągnięcia początkowej remisji lub zapobiegania nasileniu się zapalenia oka, w przypadku niemożności wystarczającego kontrolowania stanu przy monoterapii lekiem Equoral® możliwe jest stosowanie łącznie z kortykosteroidem systemowym, np. prednizonem w dawce
0,2–0,6 mg/kg lub lekiem równoważnym. Po 3 miesiącach leczenia dawkę kortykosteroidu można zmniejszyć do najniższej skutecznej dawki.

Należy odstawić lek Equoral®, jeśli po 3 miesiącach leczenia nie obserwuje się poprawy.

W trakcie terapii utrzymania dawkę należy powoli zmniejszać do osiągnięcia najniższej skutecznej dawki, która w okresie remisji nie powinna przekraczać 5 mg/kg/dzień.

Przed zastosowaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć infekcyjną przyczynę uweitu.

Dawkę dzienną należy zmniejszyć o 25–50%, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu przekracza poziom wyjściowy o więcej niż 30% przy więcej niż jednym pomiarze, nawet jeśli to stężenie mieści się w normie.

Zespół nerczycowy

W celu wspomagania remisji zalecana dawka dzienna wynosi 5 mg/kg dla dorosłych i 6 mg/kg dla dzieci, podzielona na 2 dawki, pod warunkiem że oprócz proteinurii funkcja nerek jest prawidłowa. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek dawka początkowa leku nie powinna przekraczać 2,5 mg/kg/dzień doustnie.

W przypadku niewystarczającej monoterapii lekiem Equoral®, szczególnie u pacjentów opornych na sterydy, może być korzystne połączenie leku Equoral® z niskimi dawkami kortykosteroidów doustnych.

Czas do poprawy wynosi od 3 do 6 miesięcy, w zależności od typu glomerulopatii. Jeśli w tym okresie nie obserwuje się poprawy, terapię lekiem Equoral® należy przerwać.

Dawkę należy dobierać indywidualnie, biorąc pod uwagę skuteczność (proteinuria) i bezpieczeństwo, i nie powinna ona przekraczać 5 mg/kg/dzień dla dorosłych oraz 6 mg/kg/dzień dla dzieci.

Do terapii utrzymania dawki należy stopniowo zmniejszać indywidualnie do najniższego skutecznego poziomu.

Reumatoidalne zapalenie stawów

W pierwszych 6 tygodniach leczenia zalecana dawka wynosi 3 mg/kg/dzień doustnie, podzielona na 2 dawki. W przypadku niewystarczającego efektu dawkę dzienną można stopniowo zwiększać, jeśli pozwala na to tolerancja, ale nie przekraczając 5 mg/kg/dzień. Aby osiągnąć maksymalną skuteczność leczenia lekiem Equoral® można kontynuować do 12 tygodni.

Do terapii utrzymania dawkę należy indywidualnie dobrać do osiągnięcia najniższej skutecznej dawki, w zależności od tolerancji.

Equoral® można przepisywać w połączeniu z niskimi dawkami kortykosteroidów i/lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID). Equoral® można również stosować w połączeniu z niskimi dawkami metotreksatu raz w tygodniu w przypadku nieskuteczności monoterapii tym lekiem. W takim przypadku Equoral® przepisuje się w dawce początkowej 2,5 mg/kg, podzielonej na 2 dawki na dobę, z możliwością zwiększenia dawki w granicach tolerancji.

Łuszczycy

Leczenie lekiem Equoral® powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu łuszczycy. Ze względu na zmienną naturę tej choroby leczenie powinno być indywidualizowane. Do indukcji remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg/dzień, podzielona na 2 dawki; jeśli po 1 miesiącu leczenia nie obserwuje się poprawy, dawkę można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 5 mg/kg/dzień. Leczenie należy odstawić, jeśli po 6 tygodniach codziennego przyjmowania dawki 5 mg/kg/dzień nie osiągnie się wystarczającej odpowiedzi lub jeśli skuteczna dawka nie jest zgodna z ustalonymi zaleceniami bezpieczeństwa.

U pacjentów, których stan wymaga szczególnie szybkiej poprawy, uzasadniona jest dawka początkowa 5 mg/kg/dzień. Istnieje możliwość odstawienia leczenia lekiem Equoral® po osiągnięciu satysfakcjonującej odpowiedzi i jego wznowienia z zastosowaniem poprzednio skutecznej dawki leku Equoral® w przypadku nawrotu. Niektórym pacjentom może być potrzebna stała terapia utrzymania.

Do terapii utrzymania dawkę należy dobierać indywidualnie, na najniższym skutecznym poziomie, i nie powinna ona przekraczać 5 mg/kg/dzień.

Stosowanie leku Equoral® należy stopniowo odstawić, jeśli okres remisji utrzymuje się dłużej niż 6 miesięcy. Jednak ryzyko nawrotu po odstawieniu leku jest bardzo wysokie.

Atopowe zapalenie skóry

Leczenie lekiem Equoral® powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Ze względu na zmienną naturę tej choroby leczenie powinno być indywidualnie dobrane. Dla dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat zalecana dawka wynosi 2,5–5 mg/kg/dzień, podzielona na 2 dawki.

Jeśli po 2 tygodniach odpowiedź na leczenie przy dawce początkowej 2,5 mg/kg/dzień nie jest satysfakcjonująca, dawkę dzienną można szybko zwiększyć do maksymalnej dawki 5 mg/kg. W bardzo ciężkich przypadkach szybkiego i odpowiedniego kontrolowania choroby można osiągnąć, stosując dawkę początkową 5 mg/kg/dzień. Po osiągnięciu satysfakcjonującego efektu dawkę należy stopniowo zmniejszać i, jeśli to możliwe, odstawić Equoral®. Kolejne nawroty można leczyć ponownym przepisaniem leku Equoral®.

Leczenie należy przerwać, jeśli u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry nie obserwuje się wystarczającej poprawy po jednym miesiącu stosowania leku w dawce 5 mg/kg/dzień.

Dane dostępne obecnie dotyczące stosowania leku w długotrwałym leczeniu atopowego zapalenia skóry są ograniczone, dlatego zalecana długość pojedynczych cykli leczenia to nie więcej niż 8 tygodni.

Przejście z oryginalnej formy leku cyklosporyny na Equoral®

Dostępne dane potwierdzają, że po przejściu z oryginalnej formy leku cyklosporyny na Equoral® w stosunku 1:1 osiąga się porównywalne minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej. U wielu pacjentów mogą występować wyższe maksymalne (szczytowe) stężenia (Cmax) i zwiększone narażenie na lek (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów te zmiany mogą być bardziej wyraźne i mieć znaczenie kliniczne. Ponadto wchłanianie cyklosporyny z leku Equoral® charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a korelacja między najniższymi stężeniami cyklosporyny a jej narażeniem (wyrażonym jako AUC) jest silniejsza niż w oryginalnej formie leku cyklosporyny.

Ze względu na to, że przejście z oryginalnej formy leku cyklosporyny na Equoral® może prowadzić do zwiększenia narażenia na cyklosporynę, należy przestrzegać poniższych zasad.

U pacjentów po przeszczepie leczenie lekiem Equoral® należy rozpocząć w tej samej dawce dziennej, co przy poprzednim stosowaniu oryginalnej formy leku cyklosporyny. Początkowy monitoring najniższych stężeń cyklosporyny we krwi należy przeprowadzić
4–7 dni po przejściu na Equoral®. Ponadto w pierwszych 2 miesiącach po przejściu należy prowadzić monitoring klinicznych parametrów bezpieczeństwa, takich jak funkcja nerek i ciśnienie tętnicze. Jeśli najniższe stężenia cyklosporyny we krwi wykraczają poza zakres wartości terapeutycznych i/lub obserwuje się pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy odpowiednio skorygować dawkę.

W przypadku leczenia w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepem, Equoral® należy przepisać w tej samej dawce dziennej, co oryginalną formę leku cyklosporyny.

Po 2, 4 i 8 tygodniach po przejściu należy przeprowadzić monitoring funkcji nerek i pomiar ciśnienia tętniczego. Jeśli wynik pomiaru ciśnienia tętniczego przekracza znacznie poziom przed przejściem, lub eGFR spada o więcej niż 25% w porównaniu z wartością zmierzoną przed rozpoczęciem terapii oryginalną formą leku cyklosporyny, dawkę należy zmniejszyć. W przypadku wystąpienia nieprzewidywalnych efektów toksycznych lub nieskuteczności cyklosporyny należy również prowadzić monitoring najniższych stężeń cyklosporyny we krwi.

Przejście z jednej formy leku cyklosporyny doustnej na inną

Przejście z jednej formy leku cyklosporyny doustnej na inną należy przeprowadzać ostrożnie i pod nadzorem specjalisty. Wprowadzenie nowej formy leku powinno być towarzyszone monitoringiem stężeń cyklosporyny we krwi u pacjentów po przeszczepie.

Osobliwe populacje

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek

Wszystkie wskazania

Cyklosporyna jest prawie nie wydalana przez nerki, farmakokinetyka tego leku nie zależy w znaczący sposób od zaburzeń funkcji nerek. Jednak ze względu na potencjał nefrotoksyczny zaleca się dokładny monitoring funkcji nerek.

Wskazania niezwiązane z przeszczepem

Pacjentom z zaburzoną funkcją nerek nie należy przepisywać cyklosporyny. Wyjątek stanowią osoby leczone z powodu zespołu nerczycowego. Pacjentom z zespołem nerczycowym i zaburzoną funkcją nerek dawka początkowa nie powinna przekraczać 2,5 mg/kg/dzień.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby może obserwowany być około dwu- lub trzykrotny wzrost narażenia na cyklosporynę. W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie docelowym. W takim przypadku zaleca się monitoring stężenia cyklosporyny we krwi do osiągnięcia stabilnych wartości.

Stosowanie w leczeniu dzieci

Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem dzieci w wieku od 1 roku. W kilku badaniach pacjenci z populacji pediatrycznej wymagali przepisania i dobrze tolerowali wyższe dawki cyklosporyny na jednostkę masy ciała niż dawki stosowane u dorosłych.

Nie zaleca się stosowania Equoral® dzieciom w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepem, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Dzieci”).

Stosowanie w leczeniu pacjentów w podeszłym wieku

Doświadczenie w stosowaniu leku Equoral® u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone.

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania cyklosporyny w reumatoidalnym zapaleniu stawów pacjenci w wieku od 65 lat po 3–4 miesiącach terapii byli bardziej skłonni do rozwoju nadciśnienia tętniczego skurczowego i wykazali wzrost stężenia kreatyniny w surowicy przekraczający wartość wyjściową o 50% lub więcej.

Ogólnie wybór dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać ostrożnie, biorąc pod uwagę wyższe częstości występowania obniżonej funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących lub współistniejącej terapii, które zwiększają wrażliwość na rozwój infekcji. Leczenie zazwyczaj należy rozpoczynać od dawki znajdującej się na dolnym końcu zakresu dawkowania.

Dzieci.

Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem dzieci w wieku od 1 roku. W kilku badaniach pacjenci z populacji pediatrycznej wymagali przepisania i dobrze tolerowali wyższe dawki cyklosporyny na jednostkę masy ciała niż dawki stosowane u dorosłych.

Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego, brakuje wystarczającego doświadczenia w stosowaniu cyklosporyny; jej stosowanie dzieciom w wieku do 16 lat w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepem, z wyjątkiem zespołu nerczycowego, nie może być zalecane.

Przedawkowanie.

Objawy

Dane dotyczące ostrego przedawkowania cyklosporyny są ograniczone. Przyjmowanie doustne dawek do 10 g (około 150 mg/kg) prowadziło do stosunkowo niewielkich następstw klinicznych, takich jak wymioty, senność, ból głowy, tachykardia, a u niektórych pacjentów – do stosunkowo znacznych odwracalnych zaburzeń funkcji nerek. Jednak przypadkowe przedawkowanie drogą pozajelitową u wcześniaków prowadziło do ciężkiej zatrucia.

Leczenie

We wszystkich przypadkach przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe i ogólne środki wspomagające. W pierwszych godzinach po przedawkowaniu może być pomocne wywołanie wymiotów i przepłukanie żołądka. Lek praktycznie nie jest usuwany podczas hemodializy i niedostatecznie usuwany podczas hemoperfuzji z zastosowaniem węgla aktywnego.

Efekty uboczne.

Do głównych niepożądanych reakcji związanych z zastosowaniem cyklosporyny należą zaburzenia funkcji nerek, drżenie, hirsutyzm, nadciśnienie tętnicze, biegunka, anoreksja, nudności i wymioty.

Liczne efekty uboczne związane z zastosowaniem cyklosporyny zależą od schematu dawkowania i mają charakter odwracalny po zmniejszeniu dawki.

U pacjentów po przeszczepie, ze względu na konieczność zastosowania wyższej dawki początkowej oraz dłuższego okresu terapii podtrzymującej, efekty uboczne występują częściej i są bardziej nasilone niż u pacjentów z innymi wskazaniami do stosowania.

Po wstrzyknięciu dożylnej obserwowano reakcje anafilaktyczne.

Infekcje i inwazje. U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym cyklosporynę lub leki zawierające cyklosporynę, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju różnych infekcji (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych). Mogą występować zarówno infekcje lokalne, jak i infekcje o charakterze ogólnym. Może również dojść do nasilenia infekcji, które występowały w wywiadzie, a ponowna aktywacja infekcji wywołanych poliowirusami może prowadzić do rozwoju nefropatii związanej z poliowirusem (PVAN) lub progresywnej wielogniazdowej leukoenkefalopatii związanej z wirusem JC (PML). Znane są przypadki poważnych i/lub śmiertelnych skutków.

Zgłaszano również następujące efekty uboczne: infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych, w tym oskrzelików, infekcje dróg moczowych, infekcja cytomegalowirusowa, sepsa, infekcja wirusem Herpes.

Dobroczynne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbie i polipy). U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym cyklosporynę lub leki zawierające cyklosporynę, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju chłoniaków i zaburzeń limfoproliferacyjnych, innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry. Częstotliwość występowania nowotworów złośliwych zwiększa się przy bardziej intensywnej i długotrwałej immunosupresji. Niektóre nowotwory złośliwe mogą prowadzić do skutku śmiertelnego.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: anemia, trombocytopenia, leukopenia, mikroangiopatyczna anemia hemolityczna, zespół hemolityczno-mocznicowy, mikroangiopatia zakrzepnicza, zakrzepowe zakrzepiowe purpura.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: hiperlipidemia, hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia, anoreksja, hiperglikemia.

Ze strony układu nerwowego: drżenie, ból głowy, migrena, parestezje, drgawki, objawy encefalopatii (w tym zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)), takie jak drgawki, dezorientacja, dezorientacja, spowolnienie reakcji, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia wzroku, ślepotę korową, śpiączkę, porażenie, ataksję móżdżkową, neuropatię wieloogniskową, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym brodawki nerwu wzrokowego, z możliwym zaburzeniem wzroku w wyniku dobrotliwej nadciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: zaburzenia słuchu.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, zawroty głowy.

Ze strony układu pokarmowego: nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, hiperplazja dziąseł, wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zaburzenia funkcji wątroby, hepatotoksyczność i uszkodzenia wątroby, w tym cholestaza, żółtaczka, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby ze skutkiem śmiertelnym.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: hirsutyzm, wysypka, trądzik, wysypka alergiczna, hipertrichosis.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: skurcze mięśni, mialgia, osłabienie mięśni, miopatia, ból kończyn.

Ze strony nerek i układu moczowego: zaburzenia funkcji nerek.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia cyklu menstruacyjnego, ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania: gorączka, zwiększone zmęczenie, obrzęki, przyrost masy ciała.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Zaburzenia słuchu. Zgłaszano zaburzenia słuchu w okresie po rejestracji u pacjentów z wysokimi stężeniami cyklosporyny.

Inne efekty uboczne na podstawie danych z okresu po rejestracji. Zgłaszano hepatotoksyczność i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, postacie żółtaczkowe zapalenia wątroby i niewydolność wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. W większości przypadków te doniesienia dotyczyły pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami ukrytymi i innymi czynnikami obciążającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz jednoczesnym stosowaniem innych leków o właściwościach hepatotoksycznych. Czasem, głównie u pacjentów po przeszczepie, zgłaszano przypadki śmiertelne.

Ostra i przewlekła nefrotoksyczność. Pacjenci otrzymujący leczenie inhibitorami kalcynuryny (CNI), w tym cyklosporynę i leki zawierające cyklosporynę, mają zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej lub przewlekłej nefrotoksyczności. W przypadku ostrej nefrotoksyczności zgłaszano przypadki zaburzeń homeostazy jonowej, takich jak hiperkaliemia, hipomagnezemia i hiperurykemia. Przypadki przewlekłych zmian morfologicznych obejmowały hialinozę arteriołów, atrofię kanalików i włóknienie śródmiąższowe.

Zgłaszano, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 1 roku stosowania cyklosporyny w standardowych dawkach był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. O wszystkich przypadkach podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze, po 5 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Teva Czech Industries s.r.o.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

ul. Ostrowska 305/29, Komarów, 747 70 Opawa, Republika Czeska.