Equoral®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Equoral® (Equoral®)

Composizione:

principio attivo: ciclosporina;

1 capsula contiene 25 mg o 50 mg o 100 mg di ciclosporina;

eccipienti: etanolo anidro, macrogolglicerile idrossistearato, poliglicerolo (3) monooleato, poliglicerolo (10) monooleato, alfa-tocoferolo, gelatina, glicerolo (85%), glicina, sorbitolo soluzione non cristallizzante (E 420), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) – per le capsule da 25 mg e 50 mg, ossido di ferro bruno (E 172) – per le capsule da 100 mg.

Forma farmaceutica. Capsule molli.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 25 mg: capsule molli gelatinose di colore giallo (Oval 5), contenenti un liquido oleoso di colore giallastro fino a giallo-brunastro. Ogni capsula è identificata da una stampigliatura con logo a forma di clessidra e la scritta «25 mg»;

capsule da 50 mg: capsule molli gelatinose di colore ocra (Oblong 11), contenenti un liquido oleoso di colore giallastro fino a giallo-brunastro. Ogni capsula è identificata da una stampigliatura con logo a forma di clessidra e la scritta «50 mg»;

capsule da 100 mg: capsule molli gelatinose di colore marrone (Oblong 20), contenenti un liquido oleoso di colore giallastro fino a giallo-brunastro. Ogni capsula è identificata da una stampigliatura con logo a forma di clessidra e la scritta «100 mg».

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Codice ATC L04A D01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il ciclosporina (nota come ciclosporina A) è un polipeptide ciclico costituito da 11 aminoacidi. La ciclosporina è un potente farmaco immunosoppressivo che negli animali prolunga il periodo di sopravvivenza degli allotrapianti di cute, cuore, reni, pancreas, midollo osseo, intestino tenue, polmoni. La ciclosporina inibisce lo sviluppo di reazioni di tipo cellulare, compresi l'immunità verso l'allotrapianto, la sensibilizzazione cutanea di tipo ritardato, l'encefalomielite allergica sperimentale, l'artrite indotta dall'adjuvant di Freund, la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) e la produzione di anticorpi dipendente dai linfociti T. A livello cellulare, inibisce la formazione e il rilascio di linfocine, compresa l'interleuchina 2 (fattore di crescita dei linfociti T). La ciclosporina blocca i linfociti in stato di riposo nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare e inibisce il rilascio di linfocine indotto da antigeni da parte dei linfociti T attivati. Tutti i dati disponibili indicano che la ciclosporina agisce in modo specifico e reversibile sui linfociti. A differenza degli agenti citostatici, non inibisce l'emopoiesi e non influenza la funzione dei fagociti. I pazienti trattati con ciclosporina sono meno suscettibili alle infezioni rispetto ai pazienti trattati con altri farmaci immunosoppressivi.

Sono state effettuate con successo trapianti di midollo osseo e di organi solidi nell'uomo utilizzando la ciclosporina per prevenire e trattare il rigetto e la GvHD. La ciclosporina è stata utilizzata sia in riceventi positivi al virus dell'epatite C (HCV) che in riceventi HCV-negativi dopo trapianto epatico. Sono stati dimostrati effetti positivi della ciclosporina anche nel trattamento di diverse condizioni di natura autoimmune o considerabili tali.

La ciclosporina ha dimostrato efficacia nel sindrome nefrotico steroide-dipendente nei bambini.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima di ciclosporina nel sangue (Cmax) si verifica entro 1–2 ore. La biodisponibilità orale assoluta della ciclosporina è compresa tra il 20% e il 50%. Quando la ciclosporina viene somministrata insieme a un pasto ricco di grassi, si osserva una riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax rispettivamente del 13% e del 33%. La relazione tra dose somministrata ed esposizione alla ciclosporina è lineare nell’ambito della dose terapeutica. La variabilità individuale e interindividuale di AUC e Cmax è di circa il 10–20%. La soluzione orale e le capsule molli di ciclosporina sono bioequivalenti.

L'assunzione di Equoral® determina un aumento della Cmax del 59% e della biodisponibilità di circa il 29% rispetto alla formulazione originale di ciclosporina. I dati disponibili indicano che il passaggio dalla formulazione originale di ciclosporina in capsule molli all’assunzione di Equoral®, capsule molli, determina concentrazioni ematiche di ciclosporina comparabili e compatibili con il desiderato intervallo terapeutico. L’uso di Equoral® migliora la linearità dose-esposizione della ciclosporina (AUCB). Ciò garantisce un profilo di assorbimento più stabile, con minore dipendenza dall’assunzione contemporanea di cibo o dai ritmi circadiani, rispetto alla formulazione originale di ciclosporina.

Distribuzione

La ciclosporina si distribuisce principalmente al di fuori del compartimento ematico, con un volume medio di distribuzione di 3,5 l/kg. Nel sangue, circa il 33–47% del farmaco si trova nel plasma, il 4–9% nei linfociti, il 5–12% nei granulociti e il 41–58% negli eritrociti. Nel plasma, circa il 90% della ciclosporina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente alle lipoproteine.

Biotrasformazione

La ciclosporina viene metabolizzata con la formazione di circa 15 metaboliti. Il metabolismo della ciclosporina avviene principalmente nel fegato attraverso il sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); il principale percorso metabolico comprende mono- e diidrossilazione, nonché N-demetilazione. Tutti i metaboliti noti conservano la struttura peptidica intatta del composto originario; alcuni metaboliti mostrano una debole attività immunosoppressiva, pari a circa 1/10 di quella della sostanza originale.

Eliminazione

La ciclosporina viene eliminata principalmente con la bile. Una piccola quantità di ciclosporina viene escreta nelle urine (6% della dose) dopo somministrazione orale, e solo lo 0,1% viene escreto nelle urine in forma invariata.

Esistono notevoli discrepanze nei dati riguardo al periodo di emivita terminale della ciclosporina, a seconda del metodo analitico utilizzato e della popolazione considerata. Il periodo di emivita terminale varia da 6,3 ore nei volontari sani a 20,4 ore nei pazienti con gravi malattie epatiche.

Il periodo di emivita terminale nei pazienti con rene trapiantato è di circa 11 ore, con un intervallo di valori compreso tra 4 e 25 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione renale

È stato riportato che nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la clearance sistemica del farmaco è pari a circa due terzi della clearance sistemica media nei pazienti con funzione renale normale. Meno dell'1% della dose assunta viene eliminato mediante emodialisi.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica può verificarsi un aumento dell'esposizione alla ciclosporina da due a tre volte. È stato riportato che nei pazienti con gravi malattie epatiche e cirrosi confermata istologicamente, il periodo di emivita terminale è di 20,4 ore (con valori compresi tra 10,8 e 48 ore), rispetto a 7,4–11 ore nei volontari sani.

Bambini

I dati farmacocinetici sulla ciclosporina nei bambini sono molto limitati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Indicazioni in caso di trapianto

Trapianto di organi solidi:

• prevenzione del rigetto del trapianto di organi solidi;
• trattamento del rigetto del trapianto in pazienti precedentemente trattati con altri agenti immunosoppressori.

Trapianto di midollo osseo:

• prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e del trapianto di cellule staminali;
• prevenzione e trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite.

Indicazioni non legate al trapianto

Uveite endogena:

• uveite mediale o posteriore attiva, di eziologia non infettiva, a rischio di perdita visiva, nei casi in cui un trattamento alternativo si è dimostrato inefficace o inaccettabile a causa di reazioni avverse;
• uveite nella malattia di Behçet con recidive ripetute di infiammazione coinvolgente la retina, in assenza di sintomatologia neurologica.

Sindrome nefrotica:

• sindrome nefrotica steroide-dipendente o steroide-resistente dovuta a lesioni minime in nefrite glomerulare primaria, sclerosi glomerulare focale segmentale o nefrite glomerulare membranosa;
• induzione o mantenimento della remissione;
• mantenimento della remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione.

Artrite reumatoide:

• trattamento di forme gravi di artrite reumatoide attiva.

Psoriasi:

• forme gravi di psoriasi, quando il trattamento standard si è dimostrato inefficace o inaccettabile.

Dermitite atopica:

• trattamento di forme gravi di dermatite atopica quando necessaria una terapia sistemica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ciclosporina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Associazione con medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Associazione con medicinali che sono substrati del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (Pgp) o delle proteine di trasporto degli anioni organici (OATP), per i quali un aumento della concentrazione plasmatica è associato allo sviluppo di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente letali, ad esempio bosentan, dabigatrano etexilato e aliskiren.

Insufficienza renale, ad eccezione dei pazienti con sindrome nefrotica e valori basali di creatinina moderatamente elevati fino a un massimo di 200 µmol/l negli adulti e 140 µmol/l nei bambini. Nella sindrome nefrotica è consentito un uso cauto con dosi non superiori a 2,5 mg/kg/die, solo nel caso in cui l’uso della ciclosporina favorisca la normalizzazione dei valori di creatinina, elevati a causa della malattia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con alimenti

È stato osservato un aumento della biodisponibilità della ciclosporina con l’assunzione concomitante di pompelmo o succo di pompelmo.

Interazioni farmacologiche

Di seguito sono riportati i medicinali per i quali le interazioni sono ben documentate e considerate clinicamente rilevanti.

È noto che diversi farmaci aumentano o riducono la concentrazione di ciclosporina nel plasma o nel sangue totale inibendo o inducendo l’attività degli enzimi, in particolare il CYP3A4, coinvolti nel metabolismo della ciclosporina. La ciclosporina è inoltre un inibitore del CYP3A4, del trasportatore di efflusso P-glicoproteina e delle proteine di trasporto degli anioni organici. Ciò può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali somministrati contemporaneamente che sono substrati del CYP3A4 e/o di questi trasportatori.

Medicinali che riducono o aumentano la biodisponibilità della ciclosporina

Nei pazienti sottoposti a trapianto è necessario misurare frequentemente la concentrazione di ciclosporina e, se necessario, aggiustarne il dosaggio, specialmente all’inizio o alla sospensione di medicinali concomitanti. Nei pazienti trattati per indicazioni non legate al trapianto, la relazione tra concentrazione ematica ed effetti clinici è meno studiata. Nell’associazione con medicinali che aumentano la concentrazione di ciclosporina, può essere più appropriato, piuttosto che misurare il livello ematico, effettuare frequenti valutazioni della funzionalità renale e un attento monitoraggio degli effetti avversi legati all’uso della ciclosporina.

Medicinali che riducono la concentrazione di ciclosporina

Tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della P-glicoproteina sono attesi ridurre la concentrazione di ciclosporina.

Esempi di medicinali che riducono la concentrazione di ciclosporina: barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina (endovenosa), orlistat, probucolo, medicinali contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan, rifampicina, octreotide, trimetoprim (endovenoso).

Non deve essere usato contemporaneamente un medicinale contenente Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) con Equoral® a causa del rischio di riduzione della concentrazione ematica di ciclosporina e quindi della riduzione dell’effetto terapeutico.

La rifampicina è un induttore del metabolismo della ciclosporina nell’intestino e nel fegato. Pertanto, nell’associazione può rendersi necessario aumentare la dose di ciclosporina da 3 a 5 volte.

L’octreotide riduce l’assorbimento orale della ciclosporina, per cui può essere necessario aumentare la dose di ciclosporina del 50% o passare alla formulazione endovenosa.

Medicinali che aumentano la concentrazione di ciclosporina

Tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della P-glicoproteina possono aumentare la concentrazione di ciclosporina. Esempi di tali medicinali: clorochina, nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, acido colico e suoi derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone.

Antibiotici macrolidi: l’eritromicina può aumentare l’esposizione alla ciclosporina da 4 a 7 volte, causando talvolta nefrotossicità. È stato riportato che la claritromicina raddoppia l’esposizione alla ciclosporina. L’azitromicina aumenta la concentrazione di ciclosporina di circa il 20%.

Antibiotici azolici: ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare l’esposizione alla ciclosporina di oltre il doppio.

Cannabidiolo (inibitore della P-gp): sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di un altro inibitore della calcineurina in associazione con cannabidiolo. Questa interazione può verificarsi a causa dell’inibizione del trasporto intestinale della P-glicoproteina, che porta ad un aumento della biodisponibilità dell’inibitore della calcineurina. Pertanto, ciclosporina e cannabidiolo devono essere somministrati con cautela, monitorando attentamente la comparsa di reazioni avverse. Nei riceventi di trapianto, è necessario controllare la concentrazione minima di ciclosporina nel sangue totale e, se necessario, aggiustarne la dose. Si deve inoltre considerare l’opportunità di monitorare il livello ematico di ciclosporina con un adeguato aggiustamento della dose anche nei pazienti non sottoposti a trapianto (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e via di somministrazione»).

Il verapamil aumenta la concentrazione ematica di ciclosporina da 2 a 3 volte.

L’associazione con telaprevir ha portato ad un aumento del valore normalizzato dell’esposizione (AUC) di ciclosporina di circa 4,64 volte.

L’amiodarone aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di ciclosporina, contemporaneamente all’aumento della creatinina sierica. Questa interazione può verificarsi anche a lungo tempo dopo la sospensione dell’amiodarone, a causa del suo estremamente lungo emivita (circa 50 giorni).

È stato osservato che il danazolo aumenta la concentrazione ematica di ciclosporina di circa il 50%.

Il diltiazem (a una dose di 90 mg al giorno) può aumentare la concentrazione plasmatica di ciclosporina del 50%.

L’imatinib può potenziare l’esposizione alla ciclosporina e aumentare la Cmax di questo medicinale di circa il 20%.

Combinazioni con rischio aumentato di nefrotossicità

È necessaria cautela nell’associazione di ciclosporina con altri medicinali che esercitano un’azione nefrotossica sinergica, ad esempio con aminoglicosidi (inclusi gentamicina e tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo), derivati degli acidi fibrici (ad esempio, bezafibrato, fenofibrato), farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusi diclofenac, indometacina, naprossene e sulindac), melfalan, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina (ad esempio, cimetidina, ranitidina), metotrexato, tacrolimus.

Nell’associazione con medicinali che possono esercitare un’azione nefrotossica sinergica, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale. In caso di alterazione marcata della funzione renale, si deve ridurre la dose del medicinale concomitante o considerare un’alternativa terapeutica.

Si deve evitare l’associazione con tacrolimus, poiché aumenta il rischio di nefrotossicità e a causa dell’interazione farmacocinetica coinvolgente il CYP3A4 e/o la P-gp.

Effetto dei farmaci antivirali diretti

I cambiamenti della funzionalità epatica durante il trattamento con farmaci antivirali diretti, legati all’eliminazione del virus dell’epatite C, possono influenzare la farmacocinetica della ciclosporina. Per garantire un’efficacia costante, è necessario un attento monitoraggio e, se necessario, un aggiustamento della dose di ciclosporina.

Effetto della ciclosporina su altri medicinali

La ciclosporina può ridurre il clearance di digossina, colchicina, prednisolone, inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) ed etoposide. Nell’uso concomitante di uno qualsiasi di questi medicinali con ciclosporina è necessario un attento monitoraggio clinico per consentire un precoce riconoscimento di manifestazioni tossiche, con successiva riduzione della dose o sospensione del medicinale. In pubblicazioni mediche e studi post-marketing sono stati descritti casi di miotossicità, inclusi dolore muscolare e debolezza, miosite e rabdomiolisi in pazienti che assumevano ciclosporina contemporaneamente a lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina e, più raramente, fluvastatina. Nell’associazione con ciclosporina, la dose delle statine deve essere ridotta; l’associazione con alcune statine deve essere evitata secondo le indicazioni riportate nel foglio illustrativo. Nella tabella seguente sono riassunti i cambiamenti nei valori di esposizione delle statine comunemente utilizzate in associazione con ciclosporina.

Tabella

Riassunto delle variazioni dei valori di esposizione delle statine comunemente utilizzate in associazione con ciclosporina

È necessario prestare cautela quando si somministrano ciclosprina e lercanidipina contemporaneamente.

Dopo la somministrazione concomitante di ciclosprina e aliskiren, substrato del P-gp, si è osservato un aumento della Cmax di aliskiren di circa 2,5 volte e un aumento dell’AUC di circa 5 volte. Tuttavia, il profilo farmacocinetico della ciclosprina non ha mostrato variazioni significative. La somministrazione concomitante di ciclosprina e aliskiren non è raccomandata.

Anche la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato non è raccomandata a causa dell’attività inibitrice della ciclosprina nei confronti del P-gp.

È stato dimostrato che la somministrazione concomitante di diclofenac e ciclosprina porta a un aumento significativo della biodisponibilità del diclofenac, con possibile sviluppo di insufficienza renale reversibile. È molto probabile che tale aumento sia causato dalla riduzione dell’alto effetto di primo passaggio del diclofenac. La somministrazione concomitante di ciclosprina e FANS con basso effetto di primo passaggio (come l’acido acetilsalicilico) di solito non è associata ad aumento della loro biodisponibilità.

Un aumento della creatinina sierica è stato osservato negli studi con l’associazione di everolimus o sirolimus e dosi complete di ciclosprina in forma di microemulsione. Questo effetto è spesso reversibile riducendo le dosi di ciclosprina. Everolimus e sirolimus influenzano solo in modo minimo la farmacocinetica della ciclosprina. La somministrazione concomitante di ciclosprina aumenta significativamente la concentrazione ematica di everolimus e sirolimus.

La ciclosprina deve essere somministrata con cautela insieme a farmaci conservatori di potassio (ad esempio diuretici conservatori di potassio, inibitori dell’ECA, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) o farmaci contenenti potassio, poiché ciò può portare a un aumento significativo dei livelli di potassio nel siero.

La ciclosprina può anche aumentare i livelli plasmatici di repaglinide, aumentando così il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione concomitante di bosentan con ciclosprina in volontari sani aumenta di diverse volte l’esposizione al bosentan e riduce del 35% l’esposizione alla ciclosprina; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ciclosprina con bosentan.

La somministrazione di dosi ripetute di ambrisentan e ciclosprina in volontari sani ha portato a un aumento dell’esposizione all’ambrisentan di circa 2 volte, mentre l’esposizione alla ciclosprina è aumentata in modo trascurabile (circa il 10%).

Nei pazienti oncologici, con la somministrazione concomitante di formulazioni endovenose di antibiotici antraciclinici (ad esempio doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina) e dosi molto elevate di ciclosprina, si è osservato un aumento significativo dell’esposizione agli antibiotici antraciclinici.

Durante la terapia con ciclosprina, l’efficacia della vaccinazione può essere ridotta. È opportuno evitare l’uso di vaccini vivi attenuati.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche d'uso.

Equoral® deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nella terapia immunosoppressiva e in grado di effettuare i necessari esami di controllo (esame obiettivo completo e regolare, monitoraggio della pressione arteriosa, esami di laboratorio). I pazienti sottoposti a trapianto e in trattamento con Equoral® devono essere seguiti solo in centri medici dotati di adeguate strutture di laboratorio e assistenziali. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere tutte le informazioni necessarie per una corretta gestione del paziente.

L'assorbimento degli inibitori della calcineurina può risultare alterato in pazienti con fibrosi cistica.

Linforomi e altri tumori maligni

Come per altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare tumori della pelle. È necessario effettuare controlli regolari nei pazienti in trattamento prolungato con ciclosporina per garantire una diagnosi precoce. Il trattamento deve essere interrotto se viene diagnosticata una condizione pre-neoplastica o un tumore. Esistono motivi per ritenere che il rischio aumentato sia correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione, piuttosto che all'uso di specifici farmaci.

Pertanto, il trattamento con regimi che includono più immunosoppressori (inclusa la ciclosporina) deve essere adottato con cautela, poiché può portare allo sviluppo di disturbi linfoproliferativi e tumori di organi solidi, talvolta con esito letale.

Considerato il potenziale rischio di neoplasie maligne della pelle, ai pazienti in trattamento con Equoral®, in particolare quelli trattati per psoriasi o dermatite atopica, si deve raccomandare di evitare l'esposizione eccessiva alla luce solare e di non sottoporsi contemporaneamente a irradiazione con raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia PUVA.

Infezioni

Come nel caso di altri immunodepressori, l'uso della ciclosporina può causare lo sviluppo di infezioni batteriche, fungine, parassitarie e virali, spesso causate da patogeni opportunisti. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina è stata osservata l'attivazione di infezioni latenti da poliomavirus, che può portare a nefropatia da poliomavirus (PVAN), in particolare nefropatia da virus BK (BKVN) o encefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML). Questi problemi sono spesso secondari a un'elevata immunosoppressione e devono essere considerati nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con peggioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o letali. È necessario adottare strategie efficaci di profilassi e terapia, specialmente nei pazienti che richiedono terapie immunosoppressive prolungate e ripetute.

Effetto tossico sui reni

Durante il trattamento con Equoral®, un aumento dei livelli sierici di creatinina e urea è un effetto collaterale frequente e potenzialmente grave. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e generalmente reversibili, con normalizzazione dei valori in seguito alla riduzione della dose. In alcuni pazienti, un uso prolungato del farmaco può causare alterazioni strutturali renali (ad esempio, fibrosi interstiziale), che devono essere differenziate dai segni di rigetto cronico nei pazienti con trapianto renale. È pertanto necessario effettuare un monitoraggio frequente della funzionalità renale secondo le raccomandazioni locali, tenendo conto delle specifiche indicazioni terapeutiche.

Epatotossicità

La ciclosporina può causare un aumento dose-dipendente e reversibile dei livelli sierici di bilirubina e, talvolta, un aumento degli enzimi epatici. Sono stati riportati casi spontanei e segnalati di epatotossicità e danni epatici, inclusi colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica, in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte dei casi riguardava pazienti con gravi patologie concomitanti, condizioni patologiche di base e altri fattori concomitanti, tra cui complicanze infettive e terapie farmacologiche associate con potenziale epatotossicità. In alcuni casi, soprattutto in pazienti con trapianto, sono stati riportati esiti letali.

È necessario effettuare un controllo regolare degli appropriati parametri di funzionalità epatica e, se necessario, ridurre la dose in caso di deviazioni dai valori normali.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

È necessario monitorare con particolare attenzione la funzionalità renale nei pazienti anziani.

Monitoraggio dei livelli di ciclosporina

Nell'uso di Equoral® nei pazienti post-trapianto, il monitoraggio sistematico della concentrazione ematica di ciclosporina rappresenta una misura fondamentale di sicurezza. I livelli di ciclosporina nel sangue devono essere determinati preferibilmente con anticorpi monoclonali specifici (misurazione della quantità di farmaco inalterato). Tuttavia, può essere utilizzata anche la cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) (anch'essa per la determinazione della quantità di farmaco inalterato). Per la quantificazione nel plasma o nel siero, deve essere utilizzato un metodo standardizzato di separazione (tempo e temperatura).

Nei riceventi di trapianto epatico, il controllo dei livelli ematici all'inizio del trattamento deve essere effettuato con anticorpi monoclonali specifici oppure con determinazioni parallele utilizzando sia anticorpi monoclonali specifici che non specifici, al fine di garantire un adeguato grado di immunosoppressione.

È inoltre necessario considerare che il livello ematico, plasmatico o sierico di ciclosporina rappresenta solo uno dei molti fattori che influenzano lo stato clinico del paziente. I risultati devono pertanto essere interpretati come indicazioni terapeutiche nel contesto di una serie di altri parametri clinici e biochimici.

Ipertensione arteriosa

Durante il trattamento con Equoral® è necessario monitorare regolarmente la pressione arteriosa. In caso di ipertensione arteriosa, deve essere avviata un'adeguata terapia antipertensiva. Si raccomandano farmaci antipertensivi che non influenzino la farmacocinetica della ciclosporina (ad esempio, isradipina).

Aumento dei livelli lipidici nel sangue

Sono stati riportati isolati casi di lieve aumento dei livelli lipidici nel sangue in seguito al trattamento con Equoral®, con carattere reversibile. I livelli lipidici devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento e un mese dopo l'inizio. In caso di aumento dei livelli lipidici, è necessario ridurre l'apporto di grassi nella dieta e, se necessario, ridurre la dose del farmaco.

Iperkaliemia

L'assunzione di ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, specialmente nei pazienti con disfunzione renale. La ciclosporina deve essere prescritta con cautela in combinazione con farmaci risparmiatori di potassio (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II), farmaci contenenti potassio o in pazienti sottoposti a dieta ricca di potassio. In tali casi, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio.

Ipomagnesiemia

L'assunzione di ciclosporina aumenta l'escrezione di magnesio, che può portare allo sviluppo di ipomagnesiemia sintomatica, soprattutto nel periodo peri-trapianto. Durante il periodo peri-trapianto si raccomanda il monitoraggio del livello di magnesio nel siero, in particolare in presenza di sintomi neurologici. Se necessario, devono essere somministrati supplementi di magnesio.

Iperuricemia

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia.

Vaccini vivi attenuati

Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può risultare meno efficace. È inoltre necessario evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Interazioni

La ciclosporina deve essere somministrata con cautela in associazione con farmaci che aumentano o riducono significativamente la concentrazione plasmatica di ciclosporina, inibendo o inducendo CYP3A4 e/o la glicoproteina-P (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

È necessario monitorare la nefrotossicità quando la ciclosporina viene somministrata con sostanze attive che aumentano la concentrazione di ciclosporina o che sinergicamente aumentano l'effetto nefrotossico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Lo stato clinico del paziente deve essere attentamente controllato. Potrebbe essere necessario monitorare i livelli ematici di ciclosporina e aggiustarne la dose.

È necessario evitare la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La ciclosporina è un inibitore di CYP3A4, del trasportatore di efflusso multifarmacologico glicoproteina-P e dei trasportatori di anioni organici (OATP), e può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci concomitanti che sono substrati di questi enzimi e/o trasportatori. È necessario prestare cautela o evitare la somministrazione concomitante di ciclosporina con tali farmaci (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). La ciclosporina aumenta l'esposizione agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine). Quando somministrata con ciclosporina, la dose delle statine deve essere ridotta; l'associazione con alcune statine deve essere evitata secondo le raccomandazioni riportate nel foglio illustrativo di tali farmaci. La terapia con statine deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in pazienti con segni e sintomi di miopatia o con fattori di rischio per danni renali gravi, inclusa l'insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Dopo somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipina, l'AUC di quest'ultima aumenta di 3 volte e l'AUC della ciclosporina aumenta del 21%. È pertanto necessario evitare la somministrazione concomitante di ciclosporina con lercanidipina. L'assunzione di ciclosporina 3 ore dopo la lercanidipina non altera l'AUC di quest'ultima, ma aumenta l'AUC della ciclosporina del 27%. Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela, con un intervallo di almeno 3 ore tra l'assunzione dei farmaci.

I pazienti con psoriasi devono evitare la somministrazione concomitante di beta-bloccanti o diuretici.

Precauzioni aggiuntive per indicazioni non legate al trapianto

Non deve essere somministrata ciclosporina a pazienti con compromissione della funzionalità renale (tranne pazienti con sindrome nefrosica e grado accettabile di insufficienza renale), ipertensione arteriosa non controllata, infezioni non controllate o tumori maligni di qualsiasi tipo.

Prima dell'inizio del trattamento, deve essere effettuata una valutazione affidabile della funzionalità renale basale mediante almeno due misurazioni della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR). Una valutazione frequente della funzionalità renale durante il trattamento è necessaria per un corretto aggiustamento della dose.

Precauzioni aggiuntive nell'uveite endogena

Equoral® deve essere prescritto con cautela a pazienti con sindrome di Behçet in presenza di manifestazioni neurologiche. È necessario effettuare un monitoraggio neurologico accurato di tali pazienti. L'esperienza nell'uso del farmaco nei bambini con uveite endogena è limitata.

Precauzioni aggiuntive nella sindrome nefrosica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale iniziale, la dose iniziale deve essere di 2,5 mg/kg/die e deve essere effettuato un monitoraggio molto accurato.

In alcuni pazienti può essere difficile distinguere la disfunzione renale indotta da Equoral® dalle alterazioni della funzionalità renale causate dalla sindrome nefrosica stessa. Ciò spiega perché, in rari casi, le alterazioni strutturali renali associate a Equoral® si manifestano senza aumento della creatinina sierica. Si deve considerare la possibilità di eseguire una biopsia renale in pazienti con nefropatia steroido-dipendente a lesioni minime in cui il trattamento con Equoral® è durato oltre un anno.

Sono stati riportati casi di tumori maligni (incluso linfoma di Hodgkin) in pazienti con sindrome nefrosica in trattamento con immunosoppressori (inclusa ciclosporina).

Precauzioni aggiuntive nell'artrite reumatoide

Dopo 6 mesi di terapia, la funzionalità renale deve essere valutata ogni 4-8 settimane, in base alla stabilità della malattia, al trattamento farmacologico concomitante e alle patologie associate. Esami più frequenti sono necessari in caso di aumento della dose di Equoral® o di inizio o aumento della dose di farmaci antiinfiammatori non steroidei.

L'interruzione del farmaco può essere necessaria anche se l'ipertensione arteriosa indotta da Equoral® non è controllabile con un'adeguata terapia antipertensiva.

Come per il trattamento prolungato con altri farmaci immunosoppressori, si deve considerare il rischio aumentato di disturbi linfoproliferativi. Particolare cautela è richiesta nell'uso di Equoral® in combinazione con metotressato a causa dell'effetto nefrotossico sinergico.

Precauzioni aggiuntive nella psoriasi

Si raccomanda l'interruzione del trattamento con Equoral® se l'ipertensione arteriosa indotta dal farmaco non è controllabile con un'adeguata terapia.

Il trattamento di pazienti anziani deve essere effettuato esclusivamente in caso di forme invalidanti di psoriasi e con un monitoraggio particolarmente accurato della funzionalità renale.

L'esperienza nell'uso di Equoral® nei bambini con psoriasi è limitata.

Sono stati riportati casi di neoplasie maligne (in particolare della pelle) in pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina come terapia immunosoppressiva standard. Lesioni cutanee atipiche per la psoriasi, sospette per cambiamenti maligni o pre-maligni, devono essere sottoposte a biopsia prima dell'inizio del trattamento con Equoral®. I pazienti con lesioni cutanee maligne o pre-maligne devono assumere il farmaco solo dopo un trattamento adeguato delle lesioni cutanee e se non esistono altre opzioni terapeutiche efficaci.

In alcuni pazienti con psoriasi in trattamento con Equoral® si sono verificati disturbi linfoproliferativi, che sono regrediti dopo una rapida interruzione del farmaco.

I pazienti in trattamento con Equoral® non devono ricevere contemporaneamente irradiazione con raggi ultravioletti B o fotochemioterapia PUVA.

Precauzioni aggiuntive nella dermatite atopica

Si raccomanda l'interruzione del trattamento con Equoral® se l'ipertensione arteriosa indotta dal farmaco non è controllabile con un'adeguata terapia.

L'esperienza nell'uso di Equoral® nei bambini con dermatite atopica è limitata.

Il trattamento di pazienti anziani deve essere effettuato esclusivamente in caso di forme invalidanti di dermatite atopica e con un monitoraggio particolarmente accurato della funzionalità renale.

La linfadenopatia benigna è spesso associata alle riacutizzazioni della dermatite atopica e regredisce spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia.

La linfadenopatia osservata durante il trattamento con ciclosporina richiede un monitoraggio regolare.

Se la linfadenopatia persiste nonostante la riduzione dell'attività della malattia, si deve effettuare una biopsia come misura precauzionale per escludere la linfoma.

Prima di iniziare il trattamento con Equoral®, il paziente deve essere guarito da un'infezione attiva da virus herpes simplex, ma tale infezione non richiede necessariamente l'interruzione del farmaco se si verifica durante il trattamento (tranne nei casi di infezioni gravi).

Le infezioni cutanee causate da Staphylococcus aureus non sono una controindicazione assoluta al trattamento con Equoral®, ma richiedono terapia con antibiotici appropriati. Si deve evitare l'assunzione orale di eritromicina, nota per aumentare la concentrazione ematica di ciclosporina, oppure, in assenza di alternative, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli ematici di ciclosporina, della funzionalità renale e degli effetti collaterali della ciclosporina.

Ai pazienti in trattamento con Equoral® non deve essere contemporaneamente prescritta irradiazione con raggi ultravioletti B o fotochemioterapia PUVA.

Uso pediatrico in indicazioni non legate al trapianto

Fatta eccezione per il trattamento della sindrome nefrosica, non esiste un'esperienza adeguata nell'uso di Equoral®; il suo impiego in bambini di età inferiore a 16 anni per indicazioni non legate al trapianto, eccetto la sindrome nefrosica, non può essere raccomandato.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull'imballaggio.

Sostanze ausiliarie

Le capsule Equoral® contengono il 18,8% v/v di etanolo. La dose di 500 mg di capsule Equoral® contiene 798 mg di etanolo, equivalente approssimativamente a 20 ml di birra (5%) o 8,3 ml di vino (12%). Questo aspetto deve essere considerato nel trattamento di pazienti con predisposizione all'alcolismo, malattie epatiche o epilessia, donne in gravidanza, donne che allattano e bambini.

Il medicinale contiene macrogol gliceril idrossistearato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio devono evitare l'uso di questo medicinale a causa del contenuto di sorbitolo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli.

L'esperienza nell'uso di ciclosporina in donne in gravidanza è limitata. In donne in gravidanza trattate con immunodepressori dopo trapianto, inclusa ciclosporina, o con schemi terapeutici che includono ciclosporina, esiste un rischio aumentato di parto pretermine (< 37 settimane).

Sono disponibili dati molto limitati sull'effetto in utero della ciclosporina sui bambini; il follow-up medico è stato effettuato fino a 7 anni di età. La funzionalità renale e la pressione arteriosa in questi bambini erano normali.

Tuttavia, non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza; pertanto, Equoral® deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Durante l'uso in gravidanza, si deve inoltre considerare la presenza di etanolo nelle forme farmaceutiche di Equoral®.

La ciclosporina passa nel latte materno. Si deve considerare la presenza di etanolo nelle forme farmaceutiche di Equoral® nelle donne che allattano. Le donne in trattamento con ciclosporina devono astenersi dall'allattamento a causa della capacità della ciclosporina di causare reazioni avverse gravi nei neonati/lattanti allattati al seno. Si deve prendere una decisione sull'astensione dall'allattamento o dall'assunzione del farmaco, valutando l'importanza del medicinale per la madre.

I dati sull'effetto della ciclosporina sulla fertilità umana sono limitati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull'effetto della ciclosporina sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Equoral® può essere prescritto solo da un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d'organo, oppure sotto la sua supervisione.

Somministrazione

I dosaggi indicati per somministrazione orale devono essere considerati solo indicativi. La dose giornaliera di Equoral® deve sempre essere suddivisa in due somministrazioni con intervalli uguali tra le assunzioni. Si raccomanda di assumere Equoral® secondo un programma rigoroso, tenendo conto dell'orario e delle abitudini alimentari. Le capsule devono essere assunte con una piccola quantità d'acqua e inghiottite intere, senza masticarle. Se necessario prescrivere dosi di ciclosporina inferiori a 10 mg, si deve utilizzare il dosaggio o la forma farmaceutica appropriata.

Indicazioni nel trapianto

È necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di ciclosporina mediante saggio radioimmunologico con anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti costituiscono la base per determinare la dose necessaria al raggiungimento delle concentrazioni target.

Trapianto di organi solidi

La dose iniziale è di 10–15 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in due somministrazioni e somministrata entro massimo 12 ore prima del trapianto. Nei 1–2 settimane successive all'intervento chirurgico, il farmaco viene somministrato giornalmente alla stessa dose, dopodiché la dose viene gradualmente ridotta sotto controllo della concentrazione ematica di ciclosporina e della funzionalità renale, fino a raggiungere la dose di mantenimento di 2–6 mg/kg/giorno (in due somministrazioni).

Equoral® può essere utilizzato in combinazione con altri immunosoppressori, come i corticosteroidi, nonché come parte di una terapia combinata a tre o quattro componenti. All'inizio del trattamento possono essere utilizzate dosi più basse (ad esempio, 3–6 mg/kg/die per via orale, suddivise in due somministrazioni).

Trapianto di midollo osseo / prevenzione e trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite

All'inizio della terapia, la dose raccomandata deve essere somministrata un giorno prima del trapianto.

Solitamente, all'inizio della terapia si preferisce la forma in soluzione per infusione di ciclosporina, anche se possono essere utilizzate anche Equoral®, capsule molli.

La dose raccomandata per somministrazione endovenosa è di 3–5 mg/kg/die. La somministrazione per infusione a questa dose deve proseguire durante il periodo post-trapianto precoce fino a 2 settimane, dopodiché si passa alla terapia orale di mantenimento con Equoral® a una dose giornaliera di circa 12,5 mg/kg, suddivisa in due somministrazioni.

La dose di mantenimento deve essere somministrata per 3–6 mesi (preferibilmente 6 mesi). La dose deve essere gradualmente ridotta fino a zero entro un anno dal trapianto. Se Equoral® viene utilizzato all'inizio della terapia, la dose raccomandata è di 12,5–15 mg/kg/die in due somministrazioni, a partire dal giorno precedente il trapianto.

Nei pazienti con patologie gastrointestinali che riducono l'assorbimento, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di capsule o di concentrato per infusione endovenosa.

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di Equoral®, può insorgere la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD), che di solito regredisce dopo la ripresa della terapia. In tali casi, si deve prescrivere una dose orale iniziale di carico di 10–12,5 mg/kg, seguita da una terapia orale di mantenimento alla dose efficace precedentemente utilizzata. Per il trattamento di questa condizione in forma cronica e lieve, si deve utilizzare Equoral® a basse dosi.

Indicazioni non legate al trapianto

Nell'utilizzo di Equoral® per qualsiasi indicazione approvata non legata al trapianto, si devono seguire le seguenti regole generali.

Prima dell'inizio del trattamento, deve essere stabilito un valore basale oggettivo della funzionalità renale, basato su almeno due misurazioni. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), calcolata con la formula MDRD, può essere utilizzata per valutare la funzionalità renale negli adulti. Per valutare l'eGFR nei bambini, si deve utilizzare la formula appropriata. Poiché Equoral® può alterare la funzionalità renale, è necessario effettuare frequenti valutazioni. Se l'eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore basale in più di una misurazione, la dose di Equoral® deve essere ridotta del 25–50%. Se la riduzione dell'eGFR rispetto al valore basale supera il 35%, si deve considerare un'ulteriore riduzione della dose di Equoral®. Queste raccomandazioni sono valide anche se i valori del paziente rientrano nei limiti normali dei test di laboratorio. Se la riduzione della dose non porta al ripristino dell'eGFR entro 1 mese, il trattamento con Equoral® deve essere interrotto.

È necessario un monitoraggio costante della pressione arteriosa.

Prima dell'inizio della terapia, devono essere determinati i livelli di bilirubina e altri parametri di funzionalità epatica. Durante il trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri.

Si raccomanda di determinare i livelli ematici di lipidi, potassio, magnesio e acido urico prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento.

Un monitoraggio periodico della concentrazione ematica di ciclosporina può essere utile nelle indicazioni non legate al trapianto, ad esempio quando Equoral® viene somministrato contemporaneamente a farmaci che possono influenzare la farmacocinetica della ciclosporina, o in caso di risposta clinica insolita (ad esempio, efficacia insufficiente o ipersensibilità al farmaco, manifestata da alterazioni della funzionalità renale).

La via di somministrazione normale è quella orale. Quando si utilizza il concentrato per soluzione per infusione, si devono effettuare calcoli accurati per determinare la dose endovenosa adeguata corrispondente a quella orale. Si raccomanda la consultazione con un medico esperto nell'uso della ciclosporina.

La dose giornaliera totale non deve superare 5 mg/kg, ad eccezione dei pazienti con uveite endogena a rischio per la vista e dei bambini con sindrome nefrotica.

Per la terapia di mantenimento, si deve utilizzare la dose efficace e tollerabile più bassa, determinata individualmente.

Il trattamento con Equoral® deve essere interrotto nei pazienti nei quali, entro un periodo stabilito (per informazioni dettagliate, vedere oltre), non si ottiene una risposta adeguata alla terapia, oppure quando la dose efficace non rispetta le raccomandazioni di sicurezza stabilite.

Uveite endogena

La dose iniziale raccomandata per indurre la remissione è di 5 mg/kg/die per via orale in due somministrazioni, fino alla remissione dell'infiammazione uveale attiva e al miglioramento dell'acuità visiva. In casi refrattari, la dose può essere aumentata temporaneamente fino a 7 mg/kg/die.

Per ottenere la remissione iniziale o prevenire le riacutizzazioni dell'infiammazione oculare, in caso di controllo insufficiente con monoterapia con Equoral®, è possibile l'associazione con un corticosteroide sistemico, ad esempio prednisone a una dose di 0,2–0,6 mg/kg o farmaco equivalente. Dopo 3 mesi di trattamento, la dose di corticosteroide può essere ridotta alla dose efficace più bassa.

Si deve interrompere l'assunzione di Equoral® se dopo 3 mesi di trattamento non si osserva alcun miglioramento.

Durante la terapia di mantenimento, la dose deve essere gradualmente ridotta fino a raggiungere la dose efficace più bassa, che durante la remissione non deve superare 5 mg/kg/die.

Prima di iniziare farmaci immunosoppressori, si deve escludere una causa infettiva dell'uveite.

La dose giornaliera deve essere ridotta del 25–50% se la concentrazione plasmatica di creatinina supera del 30% il valore basale in più di una misurazione, anche se tale concentrazione rientra nei limiti normali.

Sindrome nefrotica

Per indurre la remissione, la dose giornaliera raccomandata è di 5 mg/kg per gli adulti e 6 mg/kg per i bambini, suddivisa in due somministrazioni, a condizione che, esclusa la proteinuria, la funzionalità renale sia normale. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose iniziale del farmaco non deve superare 2,5 mg/kg/die per via orale.

In caso di monoterapia insufficiente con Equoral®, specialmente nei pazienti resistenti ai corticosteroidi, può essere utile la combinazione di Equoral® con basse dosi di corticosteroidi orali.

Il tempo per il miglioramento varia da 3 a 6 mesi, a seconda del tipo di glomerulopatia. Se entro questo periodo non si osserva alcun miglioramento, il trattamento con Equoral® deve essere interrotto.

Le dosi devono essere individualizzate in base all'efficacia (proteinuria) e alla sicurezza, senza superare 5 mg/kg/die per gli adulti e 6 mg/kg/die per i bambini.

Per la terapia di mantenimento, le dosi devono essere gradualmente ridotte individualmente al livello efficace più basso.

Artrite reumatoide

Nei primi 6 settimane di trattamento, la dose raccomandata è di 3 mg/kg/die per via orale, suddivisa in due somministrazioni. In caso di effetto insufficiente, la dose giornaliera può essere gradualmente aumentata, se tollerata, ma senza superare 5 mg/kg/die. Per raggiungere l'efficacia massima, il trattamento con Equoral® può proseguire fino a 12 settimane.

Per la terapia di mantenimento, la dose deve essere titolata individualmente fino al raggiungimento della dose efficace più bassa, in base alla tollerabilità.

Equoral® può essere prescritto in combinazione con basse dosi di corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Equoral® può anche essere utilizzato in combinazione con basse dosi settimanali di metotrexato in caso di inefficacia della monoterapia con quest'ultimo. In questo caso, Equoral® deve essere iniziato a una dose iniziale di 2,5 mg/kg, suddivisa in due somministrazioni al giorno, con possibilità di aumentare la dose entro i limiti della tollerabilità.

Psoriasi

Il trattamento con Equoral® deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi. Data la variabilità di questa malattia, il trattamento deve essere individualizzato. Per indurre la remissione, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni; se dopo 1 mese di trattamento non si osserva alcun miglioramento, la dose può essere gradualmente aumentata fino a un massimo di 5 mg/kg/die. Il trattamento deve essere interrotto se, dopo 6 settimane di assunzione giornaliera di 5 mg/kg/die, non si ottiene una risposta adeguata o se la dose efficace non è compatibile con le raccomandazioni di sicurezza stabilite.

Nei pazienti che richiedono un miglioramento particolarmente rapido, una dose iniziale di 5 mg/kg/die è giustificata. È possibile interrompere il trattamento con Equoral® dopo aver raggiunto una risposta soddisfacente e riprenderlo con la precedente dose efficace in caso di recidiva. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di una terapia di mantenimento continua.

Per la terapia di mantenimento, la dose deve essere individualizzata al livello efficace più basso e non deve superare 5 mg/kg/die.

L'uso di Equoral® deve essere gradualmente interrotto se la remissione persiste per oltre 6 mesi. Tuttavia, il rischio di recidiva dopo la sospensione del farmaco è molto elevato.

Dermatite atopica

Il trattamento con Equoral® deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica. Data la variabilità di questa malattia, il trattamento deve essere individualizzato. Per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni, la dose raccomandata è di 2,5–5 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni.

Se dopo 2 settimane la risposta al trattamento con una dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non è soddisfacente, la dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino alla dose massima di 5 mg/kg. Nei casi molto gravi, un controllo rapido e adeguato della malattia può essere ottenuto utilizzando una dose iniziale di 5 mg/kg/die. Dopo aver raggiunto un effetto soddisfacente, la dose deve essere gradualmente ridotta e, se possibile, Equoral® deve essere interrotto. Le recidive successive possono essere trattate riprendendo Equoral®.

Il trattamento deve essere interrotto se nei pazienti con dermatite atopica non si osserva un miglioramento sufficiente dopo un mese di trattamento con una dose di 5 mg/kg/die.

I dati attualmente disponibili sull'uso del farmaco per il trattamento a lungo termine della dermatite atopica sono limitati; pertanto, la durata raccomandata dei singoli cicli di trattamento non deve superare le 8 settimane.

Passaggio dalla forma farmaceutica originale di ciclosporina a Equoral®

I dati disponibili confermano che il passaggio dalla forma farmaceutica originale di ciclosporina a Equoral® in rapporto 1:1 determina concentrazioni ematiche minime di ciclosporina comparabili. In molti pazienti possono osservarsi concentrazioni massime (Cmax) più elevate e un aumento dell'esposizione al farmaco (AUC). In una piccola percentuale di pazienti, questi cambiamenti possono essere più marcati e assumere rilevanza clinica. Inoltre, l'assorbimento della ciclosporina da Equoral® presenta una variabilità inferiore e una correlazione più forte tra le concentrazioni minime di ciclosporina e l'esposizione (espressa come AUC) rispetto alla forma farmaceutica originale di ciclosporina.

Poiché il passaggio dalla forma farmaceutica originale di ciclosporina a Equoral® può determinare un aumento dell'esposizione alla ciclosporina, si devono seguire le seguenti regole.

Nei pazienti sottoposti a trapianto, il trattamento con Equoral® deve essere iniziato alla stessa dose giornaliera precedentemente utilizzata con la forma farmaceutica originale di ciclosporina. Il monitoraggio iniziale delle concentrazioni minime ematiche di ciclosporina deve essere effettuato dopo 4–7 giorni dal passaggio a Equoral®. Inoltre, nei primi 2 mesi dopo il passaggio, si deve effettuare il monitoraggio di parametri clinici di sicurezza, come la funzionalità renale e la pressione arteriosa. Se le concentrazioni minime ematiche di ciclosporina escono dall'intervallo terapeutico e/o si osserva un peggioramento dei parametri clinici di sicurezza, si deve procedere a un'adeguata correzione della dose.

Nel trattamento per indicazioni non legate al trapianto, Equoral® deve essere prescritto alla stessa dose giornaliera della forma farmaceutica originale di ciclosporina.

Dopo 2, 4 e 8 settimane dal passaggio, si deve effettuare il monitoraggio della funzionalità renale e della pressione arteriosa. Se i risultati di più di una misurazione della pressione arteriosa superano significativamente i livelli precedenti al passaggio, o se la GFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore misurato prima dell'inizio della terapia con la forma farmaceutica originale di ciclosporina, la dose deve essere ridotta. In caso di effetti tossici imprevisti o di inefficacia della ciclosporina, si deve effettuare anche il monitoraggio delle concentrazioni minime ematiche di ciclosporina.

Passaggio da una forma farmaceutica orale di ciclosporina a un'altra

Il passaggio da una forma farmaceutica orale di ciclosporina a un'altra deve essere effettuato con cautela e sotto supervisione specialistica. L'introduzione di una nuova forma farmaceutica deve essere accompagnata dal monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Tutte le indicazioni

La ciclosporina viene eliminata in misura trascurabile dai reni e la farmacocinetica di questo farmaco non dipende in modo significativo dalla compromissione renale. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Indicazioni non legate al trapianto

La ciclosporina non deve essere prescritta ai pazienti con compromissione della funzionalità renale, ad eccezione dei pazienti in trattamento per sindrome nefrotica. Nei pazienti con sindrome nefrotica e compromissione della funzionalità renale, la dose iniziale non deve superare 2,5 mg/kg/die.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

La ciclosporina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, può verificarsi un aumento dell'esposizione alla ciclosporina di circa due o tre volte. In caso di grave compromissione epatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose per mantenere la concentrazione ematica del farmaco nell'intervallo terapeutico raccomandato. In tali casi, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione ematica di ciclosporina fino al raggiungimento di valori stabili.

Uso in età pediatrica

Sono stati condotti studi clinici con partecipazione di bambini a partire da 1 anno di età. In alcuni studi, i pazienti della popolazione pediatrica hanno richiesto e tollerato dosi più elevate di ciclosporina per unità di peso corporeo rispetto agli adulti.

Non si raccomanda l'uso di Equoral® nei bambini per indicazioni non legate al trapianto, ad eccezione della sindrome nefrotica (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Bambini»).

Uso nei pazienti anziani

L'esperienza nell'uso di Equoral® nei pazienti anziani è limitata.

Negli studi clinici sull'uso della ciclosporina nell'artrite reumatoide, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, dopo 3–4 mesi di terapia, hanno mostrato una maggiore tendenza allo sviluppo di ipertensione sistolica e un aumento della creatininemia superiore del 50% o più rispetto al valore basale.

In generale, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, tenendo conto della maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, della presenza di malattie concomitanti o di terapie associate che aumentano la sensibilità allo sviluppo di infezioni. Il trattamento deve generalmente essere iniziato con una dose appartenente al limite inferiore del range.

Bambini.

Sono stati condotti studi clinici con partecipazione di bambini a partire da 1 anno di età. In alcuni studi, i pazienti della popolazione pediatrica hanno richiesto e tollerato dosi più elevate di ciclosporina per unità di peso corporeo rispetto agli adulti.

Fatta eccezione per il trattamento della sindrome nefrotica, non esiste un'esperienza adeguata nell'uso della ciclosporina; pertanto, il suo uso nei bambini di età inferiore a 16 anni per indicazioni non legate al trapianto, ad eccezione della sindrome nefrotica, non può essere raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi

I dati sul sovradosaggio acuto di ciclosporina sono limitati. L'assunzione orale di dosi fino a 10 g (circa 150 mg/kg) ha provocato conseguenze cliniche relativamente lievi, come vomito, sonnolenza, cefalea, tachicardia e, in alcuni pazienti, alterazioni renali reversibili relativamente significative. Tuttavia, un sovradosaggio parenterale accidentale in neonati prematuri ha causato una grave intossicazione.

Trattamento

In tutti i casi di sovradosaggio, si deve effettuare un trattamento sintomatico e misure di supporto generali. Nei primi ore dopo il sovradosaggio, può essere utile indurre il vomito e praticare una lavanda gastrica. Il farmaco viene eliminato in misura trascurabile con l'emodialisi e insufficientemente con l'emoperfusione con carbone attivo.

Reazioni avverse

Le principali reazioni avverse associate all'uso di ciclosporina includono disfunzione renale, tremore, ipertricosi, ipertensione arteriosa, diarrea, anoressia, nausea e vomito.

Numerose reazioni avverse associate all'uso di ciclosporina sono correlate al regime posologico e sono reversibili con la riduzione della dose.

Nei pazienti sottoposti a trapianto, a causa della necessità di dosi iniziali più elevate e di una terapia di mantenimento più prolungata, le reazioni avverse si verificano più frequentemente e sono più marcate rispetto ai pazienti con altre indicazioni all'uso.

Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione endovenosa del farmaco.

Infezioni e infestazioni. Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva comprendente ciclosporina o medicinali contenenti ciclosporina, esiste un rischio aumentato di sviluppare varie infezioni (virali, batteriche, fungine, parassitarie). Possono verificarsi infezioni localizzate o infezioni sistemiche. Inoltre, possono aggravarsi infezioni preesistenti e può verificarsi una riattivazione di infezioni causate da poliomavirus, che può portare allo sviluppo di nefropatia associata a poliomavirus (PVBAN) o di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML). Sono stati riportati casi con esiti gravi e/o letali.

Sono state inoltre segnalate le seguenti reazioni avverse: infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, comprese le bronchioli, infezioni del tratto urinario, infezione da citomegalovirus, sepsi, infezione erpetica.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi). Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva comprendente ciclosporina o medicinali contenenti ciclosporina, esiste un rischio aumentato di sviluppare linfomi e disturbi linfoproliferativi, nonché altri tumori maligni, in particolare della cute. L'incidenza di tumori maligni aumenta con l'intensità e la durata della immunosoppressione. Alcuni tumori maligni possono avere esito letale.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica microangiopatica, sindrome emolitico-uremica, microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperlipidemia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia, anoressia, iperglicemia.

Patologie del sistema nervoso: tremore, cefalea, emicrania, parestesia, convulsioni, segni di encefalopatia (incluso il sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)), come convulsioni, confusione mentale, disorientamento, rallentamento di reazione, agitazione, insonnia, disturbi visivi, cecità corticale, coma, paresi, atassia cerebellare, polineuropatia motoria, edema della papilla del nervo ottico, compresa la papilla ottica, con possibile compromissione della vista dovuta ad ipertensione endocraniale benigna.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: disturbi dell'udito.

Patologie cardiache: ipertensione arteriosa, vampate di calore.

Patologie gastrointestinali: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera gastrica e duodenale, pancreatite.

Patologie epatobiliari: alterazioni della funzionalità epatica, epatotossicità e lesioni epatiche, compresi colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica con esito letale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: ipertricosi, eruzioni cutanee, acne, eruzioni allergiche, ipertricosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare, miopatia, dolore agli arti.

Patologie renali e urinarie: alterazione della funzionalità renale.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: alterazioni del ciclo mestruale, ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: piressia, facile affaticabilità, edemi, aumento di peso.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Disturbi dell'udito. Sono stati riportati disturbi dell'udito nel periodo post-marketing in pazienti con livelli elevati di ciclosporina.

Altre reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing. Sono stati riportati casi di epatotossicità e lesioni epatiche, compresi colestasi, epatite itterica e insufficienza epatica, in pazienti sottoposti a terapia con ciclosporina. Nella maggior parte dei casi, tali segnalazioni riguardavano pazienti con patologie concomitanti significative, malattie sottostanti e altri fattori di rischio, inclusi complicanze infettive e uso concomitante di altri farmaci con proprietà epatotossiche. In rari casi, principalmente in pazienti post-trapianto, sono stati riportati esiti letali.

Nefrotossicità acuta e cronica. I pazienti sottoposti a trattamento con inibitori della calcineurina (CNI), tra cui ciclosporina e medicinali contenenti ciclosporina, presentano un rischio aumentato di nefrotossicità acuta o cronica. Nella nefrotossicità acuta sono stati riportati casi di alterazioni dell'omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesemia e iperuricemia. I casi di alterazioni morfologiche croniche hanno incluso ialinosi arteriolare, atrofia tubulare e fibrosi interstiziale.

È stato riportato che il profilo di sicurezza con dosi standard di ciclosporina nei bambini a partire da 1 anno di età è simile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale, in un luogo non accessibile ai bambini. Non congelare.

Confezionamento.

10 capsule in un blister, 5 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Teva Czech Industries s.r.o.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Ostrowska 305/29, Komarov, 747 70 Opava, Repubblica Ceca.