Egolanza

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Egolanza (EGOLANZA®)

Sk³ad:

substancja czynna: jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg lub 10 mg, lub 15 mg, lub 20 mg olanzapinu (co odpowiada 7,03 mg lub 14,06 mg, lub 21,09 mg, lub 28,12 mg olanzapiny dihydrochloranu trihydra tu odpowiadaj¹co);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryszta³owa, laktoza monohydrat, hyproloza (hydroksypropyloceluloza), crospovidon, stearynian magnezu;

sk³ad pow³oki: Opadry Y-1-7000 bia³y (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400), hipromeloza, barwnik chinolinowy (E 104).

Postaæ leku. Tabletka powlekana.

G³ówne fizykochemiczne w³aœciwoœci:

5 mg: tabletki elipsoidalne, dwuwypuk³e, powlekane, ¿ó³tego koloru, bez zapachu lub prawie bez zapachu, z podzia³k¹ z jednej strony oraz z wygrawerowan¹ stylizowan¹ liter¹ „E” i cyfr¹ „402” z drugiej strony;

10 mg: tabletki okr¹g³e, dwuwypuk³e, powlekane, ¿ó³tego koloru, bez zapachu lub prawie bez zapachu, z wygrawerowan¹ stylizowan¹ liter¹ „E” i cyfr¹ „404” z jednej strony;

15 mg: tabletki okr¹g³e, dwuwypuk³e, powlekane, ¿ó³tego koloru, bez zapachu lub prawie bez zapachu, z wygrawerowan¹ stylizowan¹ liter¹ „E” i cyfr¹ „405” z jednej strony;

20 mg: tabletki okr¹g³e, dwuwypuk³e, powlekane, ¿ó³tego koloru, z wygrawerowan¹ stylizowan¹ liter¹ „E” i cyfr¹ „406” z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdzia³aj¹ce psychotom. Kod ATC N05A H03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym, stabilizującym nastrój, o szerokim spektrum działania farmakologicznego, wynikającym z wpływu na różne receptory.

W badaniach przedklinicznych stwierdzono powinowactwo olanzapiny do niektórych receptorów (Ki; <100 nM) – serotoniny 5HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopaminy D1, D2, D3, D4, D5; przewodnictwa cholinergicznego receptorów muskarynowych M1-M5; adrenergicznego receptora α1 oraz receptora histaminowego H1.

W badaniach zachowania zwierząt, którym podawano olanzapinę, wykazano antagonizm olanzapiny zarówno wobec receptorów serotonergicznych 5HT, jak i dopaminergicznych i cholinergicznych. Olanzapina wykazuje wyższy poziom wiązania z receptorami serotoniny 5HT2 niż z receptorami dopaminy D2, zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudliwość mezolimbicznych (A10) neuronów dopaminergicznych, wywierając przy tym niewielki wpływ na szlaki stryatalne (A9) związane z funkcją motoryczną. Olanzapina hamuje warunkowe unikanie, co świadczy o jej aktywności przeciwpsychotycznej przy dawkach niższych niż te, które powodują klatepsję – objaw ubocznych efektów motorycznych. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wzmacnia reakcje na bodźce w trakcie testu anksjolitycznego.

Po jednorazowym doustnym podaniu 10 mg olanzapiny w trakcie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wśród zdrowych ochotników stwierdzono, że olanzapina wykazuje wyższy poziom wiązania z receptorami 5HT2A niż z receptorami dopaminy D2. Ponadto, analiza obrazów uzyskanych w badaniach pacjentów z schizofrenią metodą jednofotonowej emisyjnej tomografii komputerowej (SPECT) wykazała, że pacjenci wrażliwi na olanzapinę wykazują niższy poziom wiązania z receptorami D2 w strefie stryatalnej niż inni pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi i wrażliwi na rysperydon w porównaniu z pacjentami wrażliwymi na klozapinę.

Skuteczność kliniczna

W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań porównawczych z udziałem ponad 2900 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała istotne statystycznie poprawy zarówno objawów negatywnych, jak i pozytywnych.

W trakcie międzynarodowych, podwójnie ślepych, porównawczych badań z udziałem 1481 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, schizofrenią i schizoaftywnością oraz zaburzeniami towarzyszącymi tym chorobom o różnym stopniu nasilenia objawów depresyjnych (16,6 punktu według skali Montgomery-Åsberga oceny depresji), prospektywne wtórne badanie od początku do końca oceny zmian nastroju wykazało istotną statystycznie poprawę (p = 0,001) po leczeniu olanzapiną (-6,0) w porównaniu z leczeniem haloperidolem (-3,1).

U pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w przebiegu zaburzeń dwubiegunowych olanzapina wykazała wysoką skuteczność w zmniejszaniu objawów manii w ciągu 3 tygodni w porównaniu z placebo i walepronianem sodu (dewalproeks). Olanzapina wykazała również porównywalną skuteczność w porównaniu z haloperidolem, jeśli chodzi o odsetek pacjentów osiągających stan remisji objawowej, począwszy od manii i depresji, po 6 i 12 tygodniach leczenia. W trakcie badania, przy jednoczesnym leczeniu litami lub walepronianem przez 2 tygodnie z dodaniem olanzapiny w dawce 10 mg, stwierdzono istotne zmniejszenie objawów manii w porównaniu z monoterapią litami lub walepronianem po 6 tygodniach leczenia.

W 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję dzięki leczeniu olanzapiną i następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub placebo, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzeń dwubiegunowych. Olanzapina wykazała również istotne statystycznie korzyści nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub nawrotom depresji.

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję w wyniku jednoczesnego leczenia olanzapiną i litami, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub lity osobno, olanzapina nie wykazała istotnej statystycznie przewagi nad litami w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzeń dwubiegunowych (olanzapina 30 %, lity 38,3 %, p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu, podczas jednoczesnego leczenia epizodów maniakalnych lub mieszanych, stan pacjentów ustabilizowano za pomocą olanzapiny, a następnie jako stabilizator nastroju stosowano lity lub walepronian; długotrwałe jednoczesne leczenie olanzapiną z litami lub walepronianem nie wykazało istotnej statystycznie przewagi nad monoterapią litami lub walepronianem w odroczeniu nawrotów zaburzeń dwubiegunowych, określonych zgodnie z kryterium syndromalnym (diagnostycznym).

Dzieci.

Doświadczenie w stosowaniu u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone i oparte na danych dotyczących skuteczności krótkoterminowego leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z zaburzeniami dwubiegunowymi (3 tygodnie) z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Początkowa dawka olanzapiny wynosiła 2,5 mg i dochodziła do 20 mg na dobę. Podczas leczenia olanzapiną u nastolatków stwierdzono istotny wzrost masy ciała w porównaniu z dorosłymi. U nastolatków obserwowano podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów i prolaktyny w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Efekty uboczne”). Dane dotyczące utrzymania efektu leczenia i długoterminowych badań, uzyskane z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Efekty uboczne”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po doustnym podaniu, maksymalne stężenie w osoczu osiąga się po 5–8 godzinach. Spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie olanzapiny. Bezględna biodostępność doustnej formy olanzapiny w porównaniu z podaniem dożylnym nie została ustalona.

Rozkład

Poziom wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosi około 93% w zakresie stężeń od 7 do 1000 ng/ml. Olanzapina wiąże się głównie z albuminą i α1-glikoproteiną kwasową.

Biotransformacja

Olanzapina metabolizowana jest w wątrobie drogą koniugacji i utleniania. Głównym cyrkulującym metabolitem jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew–mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 uczestniczą w tworzeniu metabolitów N-detylu i 2-hydroksymetylu, które wykazują znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina w badaniach na zwierzętach. Główna aktywność farmakologiczna wynika z pierwotnej olanzapiny.

Eliminacja

Po doustnym podaniu średni okres półtrwania u zdrowych ochotników różnił się w zależności od wieku i płci.

U zdrowych ochotników starszych (w wieku ≥65 lat) w porównaniu z młodszych ochotników średni okres półtrwania był dłuższy (51,8 vs 33,8 godziny), a klirens leku był obniżony (17,5 vs 18,2 l/godzinę). Zmiany farmakokinetyczne obserwowane u pacjentów starszych znajdowały się w granicach zakresu ustalonego dla młodszych osób. U 44 chorych w wieku ≥65 lat, z chorobą afektywną dwubiegunową, dawki od 5 do 20 mg na dobę nie wpływały na charakter efektów ubocznych.

U kobiet w porównaniu z mężczyznami średni okres półtrwania był dłuższy (36,7 vs 32,3 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,9 vs 27,3 l/godzinę). Jednak olanzapina (5–20 mg) wykazała analogiczny profil bezpieczeństwa zarówno u kobiet (n = 467), jak i u mężczyzn (n = 869).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min), w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, nie stwierdzono istotnej różnicy w średnim okresie półtrwania (37,7 vs 32,4 godziny) ani w klirensie leku (21,2 vs 25,0 l/godzinę). Analiza bilansu masy wykazała, że około 57% znacznikowej radioaktywnej olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu wpływu niewydolności wątroby z udziałem 6 pacjentów z klinicznie istotnym marskością wątroby (klasa A (n = 5) i B (n = 1) według skali Childa-Pugha) stwierdzono nieistotny wpływ na farmakokinetykę doustnie podanej olanzapiny (dawka jednorazowa 2,5–7,5 mg). Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby mieli nieco wyższy klirens ogólnoustrojowy i szybszy okres eliminacji w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby (n = 3). Wśród pacjentów z marskością było więcej palaczy (4/6; 67%) niż wśród pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby (0/3; 0%).

Pacjenci palący

U osób niepalących w porównaniu z osobami palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania był wydłużony (38,6 vs 30,4 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,6 vs 27,7 l/godzinę).

Klirens olanzapiny w osoczu jest niższy u osób starszych w porównaniu z młodymi, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u osób niepalących w porównaniu z palącymi. Jednak stopień wpływu wieku, płci lub palenia na klirens olanzapiny w osoczu i okres półtrwania olanzapiny jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością międzyosobniczą.

W badaniach z udziałem pacjentów europejskich, japońskich i chińskich nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce olanzapiny.

Dzieci

Farmakokinetyka olanzapiny u nastolatków i dorosłych jest podobna. W badaniach klinicznych średni wpływ olanzapiny był o około 27% wyższy u nastolatków. Różnice demograficzne między nastolatkami a dorosłymi obejmują niższą średnią masę ciała i mniejszą liczbę palaczy wśród pacjentów w wieku nastoletnim. Te czynniki prawdopodobnie wpływają na wyższy średni wpływ olanzapiny obserwowany u nastolatków.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w utrzymaniu osiągniętego efektu klinicznego podczas długotrwałej terapii u pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na wstępną terapię.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych.

Olanzapina jest wskazana w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie olanzapiną w epizodzie maniakalnym.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku; znany ryzyko zamkniętociągłowego kąta jaskry.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami prowadzono wyłącznie wśród dorosłych.

Interakcje potencjalnie wpływające na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez izoenzym CYP1A2, substancje specyficznie hamujące lub indukujące ten izoenzym mogą wpływać na farmakokinetykę olanzapiny.

Induktory CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu oraz stosowanie karbamazepiny, co prowadzi do obniżenia stężenia olanzapiny. Obserwowano słabe lub umiarkowane zwiększenie klirensu olanzapiny. Dane kliniczne są ograniczone, jednak zaleca się monitorowanie kliniczne oraz, w razie potrzeby, zwiększenie dawki olanzapiny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory CYP1A2

Fluwoksymina, specyficzny inhibitor CYP1A2, istotnie obniża metabolizm olanzapiny. Powoduje to średni wzrost maksymalnego stężenia (Cmax) o 54 % u niepalących kobiet oraz o 77 % u palących mężczyzn. Średni wzrost pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) olanzapiny wynosi odpowiednio 52 % i 108 %. U pacjentów stosujących fluwoksyminę lub inne inhibitory CYP1A2, takie jak cyprofloksacyna, należy podawać zmniejszone dawki olanzapiny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki olanzapiny, jeśli zainicjowano leczenie inhibitorem CYP1A2.

Obniżenie dostępności biologicznej

Stosowanie węgla aktywowanego obniża doustną dostępność biologiczną olanzapiny o 50–60 % i powinno być stosowane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu olanzapiny.

Fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), jednorazowa dawka leków przeciwwskazowych zawierających glinę i magnez lub cyklozetydyny nie wpływała istotnie na farmakokinetykę olanzapiny.

Potencjalna zdolność olanzapiny do interakcji z innymi lekami

Olanzapina może wykazywać antagonizm wobec działania agonistów dopaminy, zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich.

Olanzapina nie hamowała głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. W związku z tym nie oczekuje się szczególnych interakcji, co potwierdzają badania in vivo, w których nie zaobserwowano hamowania metabolizmu olanzapiny podczas stosowania następujących substancji czynnych: trójcyklicznych leków przeciwwdepresyjnych (reprezentujących głównie drogę CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4, 2C19).

Nie zaobserwowano interakcji olanzapiny podczas stosowania razem z litami lub biperidenem.

Monitorowanie terapeutyczne stężenia walproianu w osoczu nie wykazało potrzeby korekty dawki walproianu podczas współlekowania z olanzapiną.

Ogólna aktywność wobec układu nerwowego środkowego (CNS)

Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących etanol lub leki mogące powodować depresję CNS.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny z lekami przeciwparkinsonowymi u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Odcinek QTc

Olanzapinę należy przepisywać z ostrożnością razem z innymi lekami znanymi z ryzyka wydłużenia odcinka QTc (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Szczególne środki ostrożności.

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi poprawa stanu obniżonego pacjenta może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie wymagana jest staranna kontrola pacjenta.

Psychóza związana z demencją i/lub zaburzeniami zachowania. Olanzapina nie jest wskazana do leczenia psychóz związanych z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, a także nie jest zalecana do stosowania u tych pacjentów ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności oraz zdarzeń mózgowonaczyniowych. W trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych (trwających 6–12 tygodni) z udziałem starszych pacjentów (średni wiek 78 lat), cierpiących na psychózy związane z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, śmiertelność była 2-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (3,5 % kontra 1,5 % odpowiednio). Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawką olanzapiny (średnia dawka dzienna wynosiła 4,4 mg) ani długością leczenia. Czynniki ryzyka, które mogą przyczynić się do zwiększonej śmiertelności, obejmują wiek powyżej 65 lat, dysfagię, osłabienie, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (zapalenie płuc z lub bez aspiracji), współistniejące stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność była wyższa w terapii olanzapiną niż przy przyjmowaniu placebo, niezależnie od czynników ryzyka.

W trakcie badań klinicznych obserwowano przypadki niepożądanych reakcji mózgowonaczyniowych (np. udar mózgu, przemijające niedokrwienie mózgu), w tym zakończone śmiercią. Liczba niepożądanych reakcji mózgowonaczyniowych była 3-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (1,3 % kontra 0,4 % odpowiednio). Wszyscy pacjenci, którzy przyjmowali olanzapinę lub placebo i u których wystąpiły niepożądane reakcje mózgowonaczyniowe, mieli czynniki ryzyka. Wiek powyżej 75 lat oraz typ demencji naczyniowej/mieszanej zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka niepożądanych reakcji mózgowonaczyniowych podczas terapii olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została potwierdzona w tych badaniach.

Choroba Parkinsona. Nie zaleca się stosowania olanzapiny w terapii psychóz związanych z agonistami dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano nasilenie objawów choroby Parkinsona i halucynacje częściej niż przy przyjmowaniu placebo (patrz sekcja „Działania niepożądane”); w leczeniu objawów psychicznych terapia olanzapiną nie była skuteczniejsza niż placebo. W tych badaniach od pacjentów wymagano ciągłego przyjmowania najniższej skutecznej dawki leków przeciwparkinsonowskich (agonistów dopaminy), a także stosowania tych samych leków i dawek przez cały okres badania. Terapię olanzapiną rozpoczynano od dawki 2,5 mg na dobę, którą następnie zwiększano metodą dozowania do maksymalnej dawki 15 mg na dobę.

Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNZ). ZNZ to potencjalnie śmiertelny zespół objawów opisywany w związku z lekami przeciwpsychotycznymi. Rzadko zgłaszano przypadki ZNZ związane ze stosowaniem olanzapiny. Objawami klinicznymi ZNZ są hiperpirezja, sztywność mięśni, utrata przytomności oraz objawy niestabilności serca (nieregularne tętno lub ciśnienie krwi, tachykardia, nadmierne pocenie się i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy, mioglobinurię (rabdomiolizę) oraz ostre niewydolność nerek. Pojawienie się objawów ZNZ lub hipertermii bez objawów klinicznych ZNZ wymaga natychmiastowego odstawienia wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca. Nieczęsto zgłaszano hiperglikemię i/lub rozwój cukrzycy lub pogorszenie przebiegu istniejącej cukrzycy, związane z ketoacydozą lub śpiączką cukrzycową, a także przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W niektórych przypadkach wcześniej obserwowano przyrost masy ciała, który mógł być czynnikiem ryzyka.

Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym pomiar stężenia glukozy we krwi na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co roku w dalszym ciągu. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy monitorować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak wielopłynność, wielomocz, wielojadliwość i osłabienie). Pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem pogorszenia kontroli poziomu glukozy. Należy regularnie monitorować masę ciała, np. na początku leczenia, po 4 tygodniach, po 8 tygodniach i po 12 tygodniach, a następnie co kwartał.

Zmiany poziomu lipidów. Niepożądane zmiany poziomu lipidów obserwowano u pacjentów przyjmujących olanzapinę w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zmiany poziomu lipidów należy odpowiednio korygować u pacjentów z dyslipidemią i pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń metabolizmu lipidów. Pacjentom leczonym lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy regularnie kontrolować poziom lipidów we krwi, np. na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co 5 lat w dalszym ciągu.

Aktywność antycholinergiczna. Pomimo wykazania antycholinergicznej aktywności olanzapiny in vitro, w trakcie badań klinicznych stwierdzono niską częstość występowania związanych z tym objawów antycholinergicznych. Jednak ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne stosowania olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z przerośnięciem prostaty, niedrożnością jelit paralityczną lub podobnymi stanami.

Wskaźniki funkcji wątroby. Podczas stosowania olanzapiny często obserwowano przemijające, bezobjawowe podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych (ALT i AST), szczególnie na początku leczenia. Olanzapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym stężeniem ALT i/lub AST, objawami i objawami zaburzeń funkcji wątroby, pacjentów z wcześniejszymi stanami związanymi z niewydolnością wątroby oraz pacjentów przyjmujących potencjalnie hepatotoksyczne leki. W przypadku stwierdzenia zapalenia wątroby (w tym uszkodzenia hepatocytarnego, cholestatycznego lub mieszanego) należy odstawić olanzapinę.

Neutropenia. Olanzapinę należy przepisywać ostrożnie u pacjentów z niskim poziomem leukocytów i/lub neutrofili z dowolnej przyczyny, u pacjentów leczonych lekami, które mogą powodować neutropenię, u pacjentów z wcześniejszą medykamentacyjną supresją/toksycznym uszkodzeniem szpiku kostnego, u pacjentów z supresją szpiku kostnego spowodowaną chorobami współistniejącymi, napromieniowaniem lub chemioterapią oraz u pacjentów z hiper eozynofilią i chorobami mieloproliferacyjnymi. Neutropenia jest częstym działaniem niepożądanym przy współrzędnej terapii walproinianem i olanzapiną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przerywanie leczenia. Bardzo rzadko (≥0,01 % i < 0,1 %) zgłaszano ostry objawy po nagłym przestaniu leczenia, w tym nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, drażliwość, nudności lub wymioty.

Interwał QT.

W badaniach klinicznych rzadko (0,1–1 %) obserwowano klinicznie istotne wydłużenie interwału QTc (korekta QT wg Fridericia (QTcF) ≥ 500 milisekund (ms) w dowolnym czasie po rozpoczęciu terapii u pacjentów z wyjściowym QTcF < 500 ms przed rozpoczęciem leczenia) u pacjentów leczonych olanzapiną. W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania powiązanych działań niepożądanych serca. Jednak stosowanie olanzapiny w połączeniu z lekami, które mogą wydłużać interwał QTc, należy prowadzić ostrożnie, szczególnie u starszych pacjentów, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia interwału QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Tromboembolia. Nieczęsto zgłaszano tymczasowy związek między leczeniem olanzapiną a wystąpieniem zakrzepicy żylnej (≥ 0,1 % – < 1 %). Związek przyczynowo-skutkowy między leczeniem olanzapiną a rozwojem zakrzepicy żylnej nie został potwierdzony. Jednak biorąc pod uwagę, że u pacjentów z schizofrenią często występuje skłonność do tromboembolii, należy wziąć pod uwagę wszystkie możliwe czynniki ryzyka, takie jak unieruchomienie pacjenta, i podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze.

Ogólne działanie na OUN. Biorąc pod uwagę dominujący wpływ olanzapiny na OUN, należy zachować dodatkową ostrożność przy stosowaniu olanzapiny w połączeniu z innymi lekami działającymi na OUN, w tym przy spożyciu alkoholu. W badaniach in vitro z antagonistami dopaminy stwierdzono, że olanzapina może działać antagonistycznie na efekty bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Udary padaczkowe. Olanzapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem udarów padaczkowych lub u pacjentów, u których występują czynniki obniżające próg padaczkowy. Nieczęsto zgłaszano przypadki udarów padaczkowych podczas leczenia olanzapiną. W większości tych przypadków pacjenci mieli wywiad udarów padaczkowych lub zwiększone ryzyko ich wystąpienia.

Pląsawica późna. W trakcie porównawczych badań klinicznych trwających 1 rok lub krócej, przyjmowanie olanzapiny wiązało się ze statystycznie istotnie niższą częstością występowania dyskinezy spowodowanej leczeniem. Ze względu na rosnące ryzyko rozwoju pląsawicy późnej przy długotrwałym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych, należy rozważyć uzgodnione zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie leku w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów pląsawicy późnej. Objawy te mogą się nasilać w czasie lub nawet pojawić po odstawieniu leku.

Hipotensja ortostatyczna. Nieczęsto zgłaszano przypadki hipotensji ortostatycznej u starszych pacjentów w trakcie badań klinicznych. Podczas stosowania olanzapiny zaleca się okresowe pomiar ciśnienia krwi u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagła zatrzymanie serca. W doniesieniach po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki nagłej śmierci serca u pacjentów przyjmujących olanzapinę. Zgodnie z retrospektywnym obserwacyjnym badaniem kohortowym, ryzyko nagłej śmierci serca u pacjentów przyjmujących olanzapinę było prawie dwukrotnie wyższe w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpsychotycznych. Ryzyko związane ze stosowaniem olanzapiny odpowiada ryzyku przy stosowaniu innych atypowych leków przeciwpsychotycznych włączonych do analizy łączonej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest zalecana do leczenia dzieci i młodzieży. W trakcie badań pacjentów w wieku 13–17 lat zaobserwowano różne działania niepożądane: przyrost masy ciała, zmiany parametrów metabolicznych oraz wzrost stężenia prolaktyny (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”).

Laktoza. Preparat zawiera laktozę monohydrat, dlatego nie należy go stosować u chorych z dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brakuje odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań działania olanzapiny na ciężarne. Pacjentki leczone olanzapiną powinny poinformować swojego lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży. Ze względu na ograniczone doświadczenie w leczeniu ciężarnych olanzapiną, olanzapinę w czasie ciąży należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków matek, które przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w III trymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, których objawy mogą się różnić pod względem nasilenia i czasu trwania po urodzeniu. Zgłaszano pobudzenie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, drżenie, senność, zespół ostrej niewydolności oddechowej lub zaburzenia odżywiania. Dlatego należy kontrolować stan noworodków.

Okres karmienia piersią

W badaniach zdrowych kobiet karmiących piersią stwierdzono obecność olanzapiny w mleku matki. Średnia dawka dla niemowlęcia (mg/kg) bez ryzyka dla niego została oszacowana na 1,8 % dawki matki (mg/kg). Pacjentkom nie zaleca się karmienia niemowląt piersią podczas przyjmowania olanzapiny.

Płodność

Wpływ na płodność jest nieznany.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu olanzapiny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Ponieważ olanzapina może powodować senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec o niebezpieczeństwie związanym z eksploatacją maszyn, w tym pojazdów samochodowych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa olanzapiny to 10 mg raz dziennie.

Epizody maniakalne. Zalecana dawka początkowa olanzapiny jako monoterapii to 15 mg dziennie lub 10 mg dziennie w leczeniu skojarzonym (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi. Zalecana dawka początkowa to 10 mg dziennie. Pacjenci z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy otrzymywali olanzapinę w leczeniu epizodów maniakalnych, kontynuują leczenie olanzapiną w tej samej dawce w celu zapobiegania nawrotom. W przypadku wystąpienia nowego epizodu maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego, leczenie należy kontynuować (w razie potrzeby optymalizując dawkę) w połączeniu z terapią wspierającą w celu leczenia objawów zaburzeń nastroju, jeśli istnieje potrzeba kliniczna.

Leczenie schizofrenii, epizodów maniakalnych oraz zapobieganie nawrotom zaburzeń dwubiegunowych. Dawkę dzienną ustala się indywidualnie w oparciu o stan kliniczny w zakresie od 5 do 20 mg dziennie. Zwiększenie zalecanej dawki początkowej należy przeprowadzać z odstępem nie mniejszym niż 24 godziny, wyłącznie po klinicznym badaniu. Olanzapinę należy stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu, ponieważ posiłek nie wpływa na wchłanianie leku. Przy przerywaniu leczenia należy stopniowo kończyć terapię.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zwykle nie jest konieczne przepisywanie mniejszej dawki początkowej (5 mg dziennie). Należy rozważyć możliwość przepisania mniejszej dawki początkowej pacjentom w wieku 65 lat i więcej, jeśli istnieją wskazania kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek i/lub wątroby. Mniejszą dawkę początkową (5 mg dziennie) można przepisać tym pacjentom. W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (cirrhosis, klasy niedostateczności A lub B wg skali Childa-Pugha) dawka początkowa powinna wynosić 5 mg, a zwiększanie dawki należy prowadzić ostrożnie.

Pacjenci palący. Korekty dawki w zależności od palenia/niepalenia nie jest wymagana.

Palenie może stymulować metabolizm olanzapiny. Zaleca się monitorowanie kliniczne i w razie potrzeby rozważenie możliwości zwiększenia dawki olanzapiny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Mniejszą dawkę początkową można przepisać pacjentom z kombinacją czynników (płeć żeńska, wiek podeszły, brak nawyku palenia), które mogą obniżać metabolizm olanzapiny. Zwiększanie dawki tym pacjentom, jeśli jest to wskazane, należy prowadzić konserwatywnie (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Olanzapiny nie zaleca się stosować dzieciom i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jej stosowania. W trakcie krótkoterminowych badań u pacjentów w wieku nastoletnim obserwowano przyrost masy ciała, zmiany poziomu prolaktyny i lipidów w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Objawy. Bardzo często występujące (>10 % przypadków) – tachykardia, niepokój/agresywność, dysartria, różne objawy pozapiramidowe oraz obniżony poziom świadomości, wahający się od uspokojenia do śpiączki.

Innymi poważnymi powikłaniami przedawkowania są delirium, drgawki, śpiączka, możliwość wystąpienia zespołu złośliwego neuroleptycznego (ZŁN), osłabienie oddychania, aspiracja, nadciśnienie tętnicze lub hipotensja, arytmia serca (<2 % przypadków przedawkowania) oraz szok kardiopulmonalny. Śmierć zaobserwowano przy ostrym przedawkowaniu na poziomie 450 mg, jednak odnotowano również przypadki przeżycia po ostrym przedawkowaniu po przyjęciu 2 g olanzapiny doustnie.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum na olanzapinę. Nie zaleca się wywoływania wymiotów. Zalecane są standardowe procedury w przypadku przedawkowania (np. przepłukanie żołądka, przyjmowanie węgla aktywowanego). Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie węgla aktywowanego zmniejsza biodostępność olanzapiny po doustnym przyjęciu o 50–60 %.

W zależności od objawów klinicznych należy zapewnić leczenie objawowe i monitorowanie funkcji życiowych, w tym leczenie hipotensji tętniczej i niewydolności krążenia oraz utrzymanie oddychania. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych sympatykomimetyków działających jak agonisty beta, ponieważ stymulacja beta może nasilić objawy hipotensji tętniczej. W celu wykrycia możliwej arytmii konieczne jest monitorowanie układu sercowo-naczyniowego. Staranne opiekowanie medyczne i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Niepożądane działania

Skrócony opis profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęstsze działania niepożądane (obserwowane u ≥1% pacjentów) związane z zastosowaniem olanzapinu w trakcie badań klinicznych: senność, przyrost masy ciała, eozynofilia, podwyższenie stężenia prolaktyny, cholesterolu (cholesterolu), glukozy oraz trójglicerydów we krwi (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»), glukozuria, zwiększone poczucie głodu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»), dyskineza, hipotensja ortostatyczna, działanie antycholinergiczne, przemijające bezobjawowe podwyższenie transaminaz wątrobowych (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»), wysypka, osłabienie, zmęczenie, hipertermia, artralgia, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, gammaglutamylotransferazy, kwasu moczowego, kinazy kreatynowej oraz obrzęki.

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli

W poniższej tabeli podsumowano główne działania niepożądane oraz wyniki badań laboratoryjnych stwierdzone w trakcie badań klinicznych oraz na podstawie doświadczeń z okresu po wprowadzeniu na rynek.

W ramach poszczególnych grup częstości działania niepożądane zostały uporządkowane według malejącego stopnia nasilenia.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (częstotliwość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

1 Klinicznie istotne zwiększenie masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów wg wskaźnika masy ciała (BMI). Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 47 dni) zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % obserwowano bardzo często (22,2 % przypadków), o ≥ 15 % – często (4,2 % przypadków), o ≥ 25 % – rzadko (0,8 % przypadków). U pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałą terapię (przynajmniej przez 48 tygodni), zwiększenie masy ciała o ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % obserwowano bardzo często (odpowiednio w 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % przypadków).

2 Średnie wzrosty poziomu lipidów na czczo (cholesterol całkowity, lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) i trójglicerydy) były bardziej znaczące u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono zaburzeń metabolizmu lipidów.

3 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,17 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 6,2 mmol/l). Bardzo często zgłaszano nagły wzrost poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 6,2 mmol/l).

4 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,56 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 7 mmol/l). Bardzo często zgłaszano nagły wzrost poziomu glukozy na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,56 – < 7 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 7 mmol/l).

5 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 1,69 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l). Bardzo często zgłaszano nagły wzrost poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 2,26 mmol/l).

6 W trakcie badań klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów stosujących olanzapinę była wyższa niż w badaniach placebo, ale klinicznie nieistotna. Częstość występowania parkinsonizmu, akatyzji i dystonii u pacjentów stosujących olanzapinę była niższa niż przy stosowaniu dawek haloperidolu dobranej indywidualnie. Z powodu braku informacji o wcześniejszym występowaniu ostrych lub późnych zaburzeń ruchowych pozapiramidowych nie można stwierdzić, że olanzapina rzadziej powoduje późną dyskinezę i/lub inne późne zespoły pozapiramidowe.

7 W przypadku nagłego przerwania terapii olanzapiną zgłaszano objawy ostre: nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, uczucie lęku, nudności i wymioty.

8 W trakcie badań klinicznych (do 12 tygodni) stwierdzono, że stężenie prolaktyny w osoczu krwi przekraczało górną granicę normy u 30 % pacjentów stosujących olanzapinę, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości pacjentów wzrost ten był umiarkowany i pozostawał w granicach wartości dwukrotnie niższych od górnej granicy normy.

9 Reakcje niepożądane określono na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

10 Ocena zmierzonych wartości określona została na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

11 Reakcje niepożądane określono na podstawie dobrowolnych zgłoszeń po wprowadzeniu na rynek z częstością ustaloną na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

12 Reakcje niepożądane określono na podstawie dobrowolnych zgłoszeń po wprowadzeniu na rynek z częstością ocenioną przy użyciu przedziału ufności w górnej granicy normy (95 %) na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

Wpływ przy długotrwałym stosowaniu (nie mniej niż 48 tygodni). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono reakcje niepożądane w postaci klinicznie istotnego wzrostu masy ciała, zmian poziomu glukozy, cholesterolu całkowitego/LDL/HDL lub trójglicerydów, stale wzrastał. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9–12-miesięczny cykl terapii, tempo wzrostu poziomu glukozy we krwi na czczo zwolniło się po około 6 miesiącach leczenia.

Skutki niepożądane w poszczególnych grupach pacjentów. W trakcie badań klinicznych u starszych pacjentów z demencją terapia olanzapiną była związana ze zwiększonym odsetkiem zgonów i reakcjami niepożądanymi o charakterze zaburzeń mózgowo-naczyniowych w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Bardzo często występującymi niepożądanymi skutkami związanymi ze stosowaniem olanzapiny u tej grupy pacjentów były zaburzenia chodu i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższenie temperatury ciała, letargię, rumień, halucynacje wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z psychotą wywołaną lekami (agonista dopaminy) związaną z chorobą Parkinsona, pogorszenie objawów parkinsonizmu i halucynacje występowały bardzo często, częściej niż w grupie placebo.

W jednym z badań klinicznych u pacjentów z manią dwubiegunową w wyniku stosowania olanzapiny w połączeniu z walproinianem obserwowano neutropenię w 4,1 %; możliwą przyczyną może być podwyższony poziom walproinianu w osoczu krwi.

W wyniku stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem obserwowano (≥10 %) drżenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, podwyższone apetyt. Zgłaszano również zaburzenia mowy. W trakcie terapii olanzapiną w połączeniu z litem lub kwasem walproinowym obserwowano zwiększenie masy ciała ≥7 % od BMI u 17,4 % pacjentów w trakcie intensywnej terapii (do 6 tygodni). Długotrwałe leczenie olanzapiną (do 12 tygodni) w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wiązało się ze wzrostem masy ciała ≥ 7 % od BMI u 39,9 % pacjentów.

Dzieci

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia dzieci i młodzieży do 18. roku życia. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosowanie olanzapiny u nastolatków i dorosłych. Dane z badań z udziałem nastolatków porównano jednak z wynikami badań u dorosłych.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane, które występowały częściej u nastolatków (w wieku 13–17 lat) niż u dorosłych lub reakcje niepożądane wykryte wyłącznie w trakcie krótkotrwałych badań klinicznych u nastolatków. Klinicznie istotne zwiększenie masy ciała (≥ 7 %) obserwowano częściej u nastolatków niż u dorosłych. W trakcie długotrwałego leczenia (nie mniej niż 24 tygodnie) klinicznie istotne zwiększenie masy ciała było wyższe niż w trakcie krótkotrwałego leczenia.

W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszania się nasilenia. Częstość reakcji niepożądanych wymienionych poniżej określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10).

Zaburzenia metaboliczne i układu pokarmowego

Bardzo często: zwiększenie masy ciała¹³, podwyższenie poziomu trójglicerydów¹⁴, zwiększenie apetytu.

Często: podwyższenie poziomu cholesterolu¹⁵.

Układ nerwowy

Bardzo często: osłabienie (w tym hipersomnencja, osłabienie, senność).

Układ pokarmowy

Często: suchość w ustach.

Układ wątrobowo-pęcherzykowy

Bardzo często: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST; patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania

Bardzo często: obniżenie poziomu bilirubiny całkowitej, podwyższenie poziomu gammaglutamylotransferazy, podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi¹⁶.

¹³ Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 22 dni) zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % obserwowano bardzo często (40,6 % przypadków), o ≥ 15 % – często (7,1 % przypadków), o ≥ 25 % – w 2,5 % przypadków. W trakcie długotrwałego leczenia (nie mniej niż 24 tygodnie) u 89,4 % pacjentów obserwowano zwiększenie masy ciała o ≥ 7 %, u 55,3 % – o ≥ 15 %, u 29,1 % – o ≥ 25 %.

¹⁴ Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 1,016 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 1,467 mmol/l), oraz nagły wzrost poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Często obserwowano zmiany całkowitego poziomu cholesterolu na czczo z początkowego normalnego poziomu (< 4,39 mmol/l) do wysokiego (≥ 5,17 mmol/l). Bardzo często zgłaszano nagły wzrost poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 4,39 – < 5,17 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ U 47,4 % nastolatków obserwowano podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletów powlekanych powłoką w blisterze; po 4 lub 8 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna Zakład Farmaceutyczny EGIS.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1165, miasto Budapeszt, ul. Bekényfeldi 118–120, Węgry.