Egolanza

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Egolanza (EGOLANZA®)

Composizione:

Principio attivo: ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg o 10 mg o 15 mg o 20 mg di olanzapina (equivalente a 7,03 mg o 14,06 mg o 21,09 mg o 28,12 mg di olanzapina diidrocloruro triidrato rispettivamente);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, idrossipropilcellulosa (hypromellose), crospovidone, stearato di magnesio;

Composizione del rivestimento: Opadry Y-1-7000 bianco (ipromelosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400), ipromelosa, giallo chinolina (E 104).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

5 mg: compresse rivestite con film di colore giallo, di forma ovale, biconvesse, inodori o quasi inodori, con una linea di frattura su un lato e incisa con la lettera stilizzata «E» e il numero «402» sull'altro lato;

10 mg: compresse rivestite con film di colore giallo, di forma rotonda, biconvesse, inodori o quasi inodori, incise con la lettera stilizzata «E» e il numero «404» su un lato;

15 mg: compresse rivestite con film di colore giallo, di forma rotonda, biconvesse, inodori o quasi inodori, incise con la lettera stilizzata «E» e il numero «405» su un lato;

20 mg: compresse rivestite con film di colore giallo, di forma rotonda, biconvesse, incise con la lettera stilizzata «E» e il numero «406» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Codice ATC N05A H03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Olanzapina è un medicinale antipsicotico, antimanicale, stabilizzatore dell'umore, con ampio spettro di attività farmacologica determinato dall'azione su diversi recettori.

Negli studi preclinici è stata osservata affinità di olanzapina per alcuni recettori (Ki; <100 nM) – serotoninergici 5HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5; muscarinici colinergici M1-M5; recettore adrenergico α1 e recettore istaminico H1.

Negli studi comportamentali su animali trattati con olanzapina, è stato evidenziato un antagonismo di olanzapina sia verso i recettori serotoninergici 5HT che verso i recettori dopaminergici e colinergici. Olanzapina presenta un livello di legame più elevato con i recettori serotoninergici 5HT2 rispetto ai recettori dopaminergici D2, sia nei modelli in vitro che in vivo. Studi elettrofisiologici hanno mostrato che olanzapina riduce selettivamente l'eccitabilità dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), esercitando un effetto minimo sulle vie striatali (A9) associate alla funzione motoria. Olanzapina inibisce il riflesso condizionato di evitamento, indicando la sua attività antipsicotica a dosi inferiori rispetto a quelle che causano catalessi, segno di effetti collaterali motori. A differenza di alcuni altri medicinali antipsicotici, olanzapina potenzia le risposte agli stimoli durante il test ansiolitico.

Dopo somministrazione orale singola di 10 mg di olanzapina, in uno studio di tomografia a emissione di positroni (PET) condotto su volontari sani, si è osservato che olanzapina ha un livello di legame maggiore con i recettori 5HT2A rispetto ai recettori dopaminergici D2. Inoltre, l'analisi delle immagini ottenute mediante tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) in pazienti con schizofrenia ha mostrato che i pazienti sensibili a olanzapina presentavano un livello di legame inferiore ai recettori striatali D2 rispetto ai pazienti sensibili ad altri antipsicotici e al risperidone, in confronto ai pazienti sensibili alla clozapina.

Efficacia clinica

In due studi controllati con placebo su due e in due studi controllati comparativi su tre, con la partecipazione di oltre 2900 pazienti con schizofrenia con sintomi positivi e negativi, olanzapina ha dimostrato dati statisticamente significativi di miglioramento sia dei sintomi negativi che positivi.

In studi internazionali in doppio cieco comparativi con la partecipazione di 1481 pazienti con schizofrenia, schizoaffective e disturbi associati con diversi gradi di alterazioni correlate a sintomi depressivi (16,6 punti nella scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg), uno studio secondario prospettico dall'inizio alla fine della valutazione dei cambiamenti dell'umore ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) dopo trattamento con olanzapina (-6,0) rispetto al trattamento con aloperidolo (-3,1).

In pazienti con episodi maniacali o misti nel disturbo bipolare, olanzapina ha dimostrato un'elevata efficacia nella riduzione dei sintomi maniacali entro 3 settimane rispetto al placebo e al valproato di sodio (divalproex). Olanzapina ha mostrato anche un'efficacia comparabile a quella dell'alooperidolo in termini di frazione di pazienti in fase di remissione sintomatica, a partire dalla mania e dalla depressione, alle settimane 6 e 12 di trattamento. In uno studio con trattamento concomitante di litio o valproato per 2 settimane, con aggiunta di olanzapina alla dose di 10 mg, si è osservata una riduzione significativa dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato dopo 6 settimane di trattamento.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con olanzapina e successivamente erano stati randomizzati nei gruppi di trattamento con olanzapina o placebo, olanzapina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nel punto finale di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare. Olanzapina ha mostrato anche vantaggi statisticamente significativi rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute di mania o depressione.

In uno studio successivo di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con trattamento concomitante di olanzapina e litio e successivamente erano stati randomizzati nei gruppi di trattamento con olanzapina o litio separatamente, olanzapina non ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al litio nel punto finale di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare (olanzapina 30%, litio 38,3%, p = 0,055).

In uno studio di 18 mesi con trattamento concomitante di episodi maniacali o misti, lo stato dei pazienti è stato stabilizzato con olanzapina, utilizzando litio o valproato come stabilizzatori dell'umore; il trattamento concomitante a lungo termine con olanzapina e litio o valproato non ha mostrato vantaggi statisticamente significativi rispetto alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare le ricadute dei disturbi bipolari, definite secondo il criterio sindromico (diagnostico).

Pazienti pediatrici.

L'esperienza di utilizzo nei pazienti adolescenti (dai 13 ai 17 anni) è limitata, in base ai dati ottenuti sull'efficacia di un trattamento breve della schizofrenia (6 settimane) e della mania associata ai disturbi bipolari (3 settimane), con meno di 200 adolescenti coinvolti. La dose iniziale di olanzapina era di 2,5 mg e raggiungeva 20 mg/giorno. Durante il trattamento con olanzapina si è osservato un aumento significativo del peso corporeo negli adolescenti rispetto agli adulti. Negli adolescenti si è osservato un aumento dei livelli di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità, trigliceridi e prolattina rispetto agli adulti (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»). I dati sull'efficacia di mantenimento e sugli studi a lungo termine, ottenuti da studi clinici aperti non controllati, sono limitati (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Olanzapina viene ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica entro 5-8 ore. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento di olanzapina. La biodisponibilità assoluta della forma orale di olanzapina rispetto alla somministrazione endovenosa non è stata stabilita.

Distribuzione

Il legame di olanzapina alle proteine plasmatiche è di circa il 93% per concentrazioni comprese tra 7 e 1000 ng/ml. Olanzapina si lega principalmente all'albumina e all'α1-glicoproteina acida.

Biotrasformazione

Olanzapina è metabolizzata nel fegato attraverso coniugazione e ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glucuronide, che non attraversa la barriera emato-encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-desmetil e 2-idrossimetil, che mostrano un'attività farmacologica significativamente inferiore rispetto a olanzapina in vivo, negli studi sugli animali. L'attività farmacologica predominante è attribuita all'olanzapina primaria.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, il periodo medio di emivita nei volontari sani variava in base all'età e al sesso.

Nei volontari anziani (età ≥65 anni), rispetto ai volontari più giovani, il periodo medio di emivita era più lungo (51,8 vs 33,8 ore) e la clearance del farmaco era ridotta (17,5 vs 18,2 l/ora). Le variazioni farmacocinetiche osservate nei pazienti anziani rientravano nell'intervallo definito per i soggetti più giovani. In 44 pazienti di età ≥65 anni con schizofrenia, dosi da 5 a 20 mg al giorno non hanno influenzato il profilo di reazioni avverse.

Nelle donne, rispetto agli uomini, il periodo medio di emivita era più lungo (36,7 vs 32,3 ore) e la clearance plasmatica era ridotta (18,9 vs 27,3 l/ora). Tuttavia, olanzapina (5-20 mg) ha mostrato un profilo di sicurezza analogo sia nelle donne (n = 467) che negli uomini (n = 869).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazione della funzione renale (clearance della creatinina <10 ml/min), rispetto ai volontari sani, non è stata osservata una differenza significativa nel periodo medio di emivita (37,7 vs 32,4 ore) e nella clearance del farmaco (21,2 vs 25,0 l/ora). L'analisi del bilancio di massa ha mostrato che circa il 57% dell'olanzapina marcati con radioattività è stato ritrovato nell'urina, principalmente come metaboliti.

Pazienti con insufficienza epatica

In uno studio sull'impatto dell'insufficienza epatica con la partecipazione di 6 pazienti con cirrosi clinicamente significativa (classe A (n = 5) e B (n = 1) secondo la scala di Child-Pugh), è stato osservato un effetto minimo sulla farmacocinetica di olanzapina somministrata per via orale (dose singola da 2,5-7,5 mg). I pazienti con alterazioni lievi e moderate della funzione epatica hanno mostrato una clearance sistemica leggermente aumentata e un'emivita più rapida rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzione epatica (n = 3). Tra i pazienti con cirrosi, c'era un numero maggiore di fumatori (4/6; 67%) rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzione epatica (0/3; 0%).

Pazienti fumatori

Negli individui non fumatori, rispetto a quelli che fumano (uomini e donne), il periodo medio di emivita era prolungato (38,6 vs 30,4 ore) e la clearance plasmatica era ridotta (18,6 vs 27,7 l/ora).

La clearance plasmatica di olanzapina è inferiore negli anziani rispetto ai giovani, nelle donne rispetto agli uomini e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, il grado di influenza dell'età, del sesso o del fumo sulla clearance plasmatica di olanzapina e sul periodo di emivita è minimo rispetto alla variabilità interindividuale complessiva.

Negli studi condotti su pazienti europei, giapponesi e cinesi non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di olanzapina.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di olanzapina negli adolescenti è simile a quella negli adulti. Negli studi clinici, l'esposizione media a olanzapina è risultata circa il 27% più elevata negli adolescenti. Le differenze demografiche tra adolescenti e adulti includono un peso corporeo medio inferiore e un minor numero di fumatori tra i pazienti adolescenti. Questi fattori probabilmente influenzano l'esposizione media più elevata a olanzapina osservata negli adolescenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Olanzapina è indicata nel trattamento della schizofrenia.

Olanzapina è efficace nel mantenimento dell'effetto clinico ottenuto durante un trattamento a lungo termine in pazienti che hanno mostrato risposta alla terapia iniziale.

Olanzapina è indicata nel trattamento di episodi maniacali di grado moderato e grave.

Olanzapina è indicata nella prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbi bipolari che hanno risposto positivamente al trattamento con olanzapina per la mania.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale; noto rischio di glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È noto che gli studi sull'interazione con altri medicinali sono stati condotti solo su adulti.

Interazioni che possono avere un effetto su olanzapina

Poiché olanzapina è metabolizzata dall'isoenzima CYP1A2, sostanze che specificamente inibiscono o inducono questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induttori di CYP1A2

Il metabolismo di olanzapina può essere indotto dal fumo di sigaretta e dall'uso di carbamazepina, il che porta a una riduzione della concentrazione di olanzapina. È stato osservato un lieve o moderato aumento della clearance di olanzapina. Le conclusioni cliniche sono limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Inibitori di CYP1A2

La fluoxetina, inibitore specifico di CYP1A2, riduce significativamente il metabolismo di olanzapina. Ciò determina un aumento medio della concentrazione massima (Cmax) dopo assunzione di fluoxetina del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% negli uomini fumatori. L'aumento medio dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) di olanzapina è rispettivamente del 52% e del 108%. Nei pazienti che assumono fluoxetina o altri inibitori di CYP1A2, come la ciprofloxacina, è necessario prescrivere dosi ridotte di olanzapina. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di olanzapina se si inizia un trattamento con un inibitore di CYP1A2.

Riduzione della biodisponibilità

L'assunzione di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60% e pertanto deve essere somministrato almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di olanzapina.

La fluoxetina (inibitore di CYP2D6), una singola dose di antiacidi contenenti alluminio e magnesio o la cimetidina non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di olanzapina.

Potenziale capacità di olanzapina di interagire con altri medicinali

Olanzapina può antagonizzare gli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Olanzapina non inibisce gli isofermenti principali del CYP450 (ad esempio, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Pertanto, non sono previste interazioni particolari, come confermato da studi in vivo in cui non è stata osservata inibizione del metabolismo di olanzapina quando somministrata insieme a sostanze attive come antidepressivi triciclici (che interessano principalmente il percorso CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, 2C19).

Non sono state osservate interazioni tra olanzapina e litio o biperidene.

Il monitoraggio terapeutico del livello plasmatico di valproato non ha evidenziato la necessità di aggiustare la dose di valproato quando somministrato contemporaneamente a olanzapina.

Attività generale sul sistema nervoso centrale (SNC)

Olanzapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono etanolo o medicinali che possono causare depressione del SNC.

L'uso concomitante di olanzapina con farmaci antiparkinsoniani in pazienti con malattia di Parkinson e demenza non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Intervallo QTc

Olanzapina deve essere somministrata con cautela insieme ad altri medicinali noti per aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Il miglioramento dello stato depressivo del paziente durante il trattamento con farmaci antipsicotici può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Psicosi associata a demenza e/o disturbi del comportamento. Olanzapina non è indicata per il trattamento della psicosi associata a demenza e/o disturbi del comportamento e non è raccomandata per l'uso in questi pazienti a causa dell'aumentato rischio di mortalità e di eventi cerebrovascolari. Negli studi clinici controllati con placebo (della durata di 6-12 settimane) condotti su pazienti anziani (età media di 78 anni) affetti da psicosi legate alla demenza e/o disturbi del comportamento, l'incidenza di eventi fatali è risultata doppia nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al gruppo placebo (3,5% contro 1,5%). L'elevata mortalità non era correlata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) né alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono contribuire all'aumento della mortalità includono età superiore a 65 anni, disfagia, sedazione, malnutrizione e disidratazione, malattie polmonari (pneumonia con o senza aspirazione), uso concomitante di benzodiazepine. Tuttavia, il numero di decessi è risultato più elevato con olanzapina rispetto al placebo, indipendentemente dai fattori di rischio.

Negli studi clinici sono stati osservati eventi avversi cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito fatale. L'incidenza di tali eventi avversi cerebrovascolari è risultata triplicata nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al placebo (1,3% contro 0,4%). Tutti i pazienti che hanno manifestato eventi avversi cerebrovascolari, sia con olanzapina che con placebo, presentavano fattori di rischio. Età superiore a 75 anni e tipo vascolare/misto di demenza sono stati identificati come fattori di rischio per eventi avversi cerebrovascolari durante il trattamento con olanzapina. L'efficacia di olanzapina non è stata dimostrata in questi studi.

Malattia di Parkinson. Non è raccomandato l'uso di olanzapina nel trattamento della psicosi associata agli agonisti della dopamina in pazienti con malattia di Parkinson. Negli studi clinici si è osservato frequentemente un peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson e delle allucinazioni, più spesso rispetto al placebo (vedi sezione «Effetti indesiderati»); nel trattamento dei sintomi psicotici, olanzapina non si è dimostrata più efficace rispetto al placebo. In questi studi, ai pazienti è stato richiesto di mantenere costantemente la dose minima efficace di farmaci antiparkinsoniani (agonisti della dopamina) e di continuare lo stesso farmaco e la stessa dose per tutta la durata dello studio. Il trattamento con olanzapina è stato avviato con una dose di 2,5 mg al giorno, aumentata gradualmente per titolazione fino a una dose massima di 15 mg al giorno.

Sindrome neurolettica maligna (SNM). La SNM è un complesso sintomatologico potenzialmente fatale descritto in associazione con farmaci antipsicotici. Sono stati riportati raramente casi di SNM associati all'uso di olanzapina. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia, rigidità muscolare, perdita di coscienza e sintomi di instabilità cardiocircolatoria (polso irregolare o pressione arteriosa alterata, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. La comparsa di sintomi di SNM o l'insorgenza di ipertermia senza manifestazioni cliniche di SNM richiede l'interruzione immediata di tutti i farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina.

Iperglicemia e diabete mellito. Sono stati riportati raramente episodi di iperglicemia e/o sviluppo di diabete mellito o peggioramento di un diabete preesistente, associati a chetoacidosi o coma diabetico, nonché casi fatali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi è stato riportato un precedente aumento di peso, che potrebbe essere un fattore di rischio.

Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti con diabete mellito e dei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, compresa la misurazione dei livelli di glucosio nel sangue all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente una volta all'anno. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). I pazienti con diabete mellito e quelli con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete devono essere controllati regolarmente per eventuali peggioramenti del controllo glicemico. Il peso corporeo deve essere controllato regolarmente, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane e successivamente ogni trimestre.

Variazioni dei livelli lipidici. Negli studi clinici controllati con placebo sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli lipidici nei pazienti trattati con olanzapina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le alterazioni dei livelli lipidici devono essere adeguatamente gestite nei pazienti con dislipidemia e in quelli con fattori di rischio per alterazioni del metabolismo lipidico. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere sottoposti a controlli regolari dei livelli lipidici nel sangue, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni 5 anni.

Attività anticolinergica. Nonostante l'attività anticolinergica di olanzapina sia stata dimostrata in vitro, negli studi clinici si è osservata una bassa incidenza di effetti anticolinergici correlati. Tuttavia, a causa della limitata esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in pazienti con ipertrofia prostatica, ostruzione intestinale paralitica o condizioni simili.

Funzionalità epatica. Negli studi clinici sono stati frequentemente osservati aumenti transitori e asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST), specialmente all'inizio del trattamento. Olazapina deve essere somministrata con cautela in pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST, con segni e sintomi di alterazione della funzionalità epatica, con condizioni preesistenti associate a insufficienza epatica e in pazienti che assumono farmaci potenzialmente epatotossici. In caso di epatite (inclusi danno epatocellulare, colestasico o misto), olanzapina deve essere sospesa.

Neutropenia. Olazapina deve essere somministrata con cautela in pazienti con livelli bassi di leucociti e/o neutrofili per qualsiasi causa, in pazienti in trattamento con farmaci che possono causare neutropenia, in pazienti con anamnesi di soppressione midollare/lesione tossica da farmaci, in pazienti con soppressione midollare dovuta a malattie concomitanti, radioterapia o chemioterapia e in pazienti con ipereosinofilia e malattie mieloproliferative. La neutropenia è un effetto indesiderato comune quando olanzapina viene somministrata in associazione con valproato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interruzione del trattamento. All'interruzione improvvisa del trattamento sono stati riportati molto raramente (≥0,01% e <0,1%) sintomi acuti, come sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, irritabilità, nausea o vomito.

Intervallo QT.

Negli studi clinici, un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc (correzione QT di Fridericia (QTcF) ≥ 500 millisecondi (ms) in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento in pazienti con QTcF basale < 500 ms) è stato osservato non frequentemente nei pazienti trattati con olanzapina (da 0,1% a 1%). Non è stata osservata una differenza significativa rispetto al placebo riguardo alla frequenza di reazioni avverse cardiache correlate. Tuttavia, si raccomanda cautela quando olanzapina viene somministrata in associazione con farmaci che possono causare prolungamento dell'intervallo QTc, specialmente in pazienti anziani, in pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Tromboembolia. È stato riportato raramente un legame temporale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa (≥ 0,1% – < 1%). Non è stato stabilito un rapporto causale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa. Tuttavia, considerando che i pazienti con schizofrenia hanno spesso una maggiore predisposizione alla tromboembolia, è necessario considerare tutti i possibili fattori di rischio, come l'immobilizzazione del paziente, e adottare tutte le misure preventive necessarie.

Effetto generale sul SNC. Considerando l'effetto predominante di olanzapina sul sistema nervoso centrale (SNC), è necessario adottare ulteriori precauzioni quando olanzapina viene assunta in combinazione con altri farmaci che agiscono sul SNC, inclusa l'assunzione di alcol. Negli studi in vitro con antagonisti della dopamina è stato dimostrato che olanzapina può esercitare un effetto antagonista sugli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Convulsioni. Olazapina deve essere somministrata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o in pazienti con fattori che riducono la soglia convulsiva. Sono stati riportati raramente episodi di convulsioni durante il trattamento con olanzapina. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano anamnesi di convulsioni o un rischio aumentato di svilupparle.

Dismetria tardiva. Negli studi clinici comparativi della durata di un anno o meno, l'incidenza di discinesia indotta dal trattamento è risultata statisticamente significativamente più bassa con olanzapina. A causa del crescente rischio di discinesia tardiva con l'uso prolungato di farmaci antipsicotici, è necessario un graduale riduzione della dose o la sospensione del farmaco in caso di comparsa di segni o sintomi di discinesia tardiva. Nel tempo, questi sintomi possono peggiorare o persino manifestarsi dopo l'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica. Negli studi clinici sono stati riportati raramente episodi di ipotensione ortostatica in pazienti anziani. Durante il trattamento con olanzapina si raccomanda il monitoraggio periodico della pressione arteriosa nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Arresto cardiaco improvviso. Nei rapporti post-marketing sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa in pazienti che assumevano olanzapina. Secondo uno studio osservazionale retrospettivo di coorte, il rischio di morte cardiaca improvvisa nei pazienti che assumevano olanzapina era quasi raddoppiato rispetto ai pazienti che non assumevano antipsicotici. Il rischio con olanzapina corrisponde a quello osservato con altri farmaci antipsicotici atipici inclusi in un'analisi combinata.

Bambini e adolescenti

Olanzapina non è raccomandata per il trattamento di bambini e adolescenti. Negli studi condotti su pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono stati osservati diversi effetti indesiderati: aumento di peso, alterazioni dei parametri metabolici e aumento dei livelli di prolattina (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Lattosio. Il medicinale contiene monoidrato di lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'effetto di olanzapina in donne in gravidanza. Le pazienti devono informare il proprio medico in caso di gravidanza o di progetto di gravidanza durante il trattamento con olanzapina. Poiché l'esperienza clinica con olanzapina in gravidanza è limitata, il farmaco deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se i benefici attesi giustificano il possibile rischio per il feto.

Nei neonati di madri che hanno assunto farmaci antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il III trimestre di gravidanza, esiste il rischio di sviluppare reazioni avverse, compresi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, i cui sintomi possono variare in intensità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi alimentari. Pertanto, è necessario monitorare attentamente lo stato dei neonati.

Allattamento

In uno studio su donne sane che allattavano, olanzapina è stata riscontrata nel latte materno. La dose media giornaliera per il neonato (mg/kg) senza rischio per il bambino è stata stimata pari all'1,8% della dose materna (mg/kg). Non è raccomandato l'allattamento al seno durante il trattamento con olanzapina.

Fertilità

L'effetto su fertilità è sconosciuto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di olanzapina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Poiché olanzapina può causare sonnolenza e capogiri, i pazienti devono essere avvertiti del rischio associato all'uso di macchinari, inclusi veicoli a motore.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Schizofrenia. La dose iniziale raccomandata di olanzapina è di 10 mg una volta al giorno.

Episodi maniacali. La dose iniziale raccomandata di olanzapina come monoterapia è di 15 mg al giorno oppure di 10 mg al giorno in caso di trattamento combinato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbo bipolare. La dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno. I pazienti con disturbo bipolare che hanno ricevuto olanzapina per il trattamento di episodi maniacali devono continuare a ricevere olanzapina alla stessa dose anche per la prevenzione delle ricadute. In caso di insorgenza di un nuovo episodio maniacale, depressivo o misto, il trattamento deve essere proseguito (ottimizzando se necessario la dose) insieme a una terapia di supporto per il trattamento dei sintomi del disturbo dell'umore, qualora ve ne sia necessità clinica.

Trattamento della schizofrenia, degli episodi maniacali e della prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare. La dose giornaliera va determinata in base allo stato clinico, nell’intervallo da 5 a 20 mg al giorno. L’aumento della dose iniziale raccomandata deve essere effettuato con intervalli non inferiori a 24 ore e solo dopo valutazione clinica. L’olanzapina può essere somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché l’alimentazione non influenza l’assorbimento del farmaco. Alla sospensione del trattamento, la terapia deve essere interrotta gradualmente.

Pazienti anziani. La prescrizione di una dose iniziale più bassa (5 mg al giorno) di solito non è necessaria. Tuttavia, la necessità di una dose iniziale più bassa deve essere valutata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni in presenza di indicazioni cliniche (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale e/o epatica. Una dose iniziale più bassa (5 mg al giorno) può essere prescritta a questi pazienti. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (cirrosi, classi A o B secondo la scala Child-Pugh), la dose iniziale deve essere di 5 mg e l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Pazienti fumatori. Non è necessaria alcuna modifica della dose in base alla presenza o assenza dell’abitudine al fumo.

Il fumo può stimolare il metabolismo dell’olanzapina. Si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, si deve considerare la possibilità di aumentare la dose di olanzapina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Una dose iniziale più bassa può essere prescritta ai pazienti con una combinazione di fattori (sesso femminile, età avanzata, assenza di abitudine al fumo) che possono ridurre il metabolismo dell’olanzapina. L’aumento della dose in questi pazienti, se indicato, deve essere effettuato in modo conservativo (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica.

L’olanzapina non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, poiché non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia del suo impiego. Negli studi a breve termine condotti su adolescenti sono stati osservati un aumento del peso corporeo e variazioni dei livelli di prolattina e dei lipidi rispetto agli adulti (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Molto comuni (>10% dei casi): tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, vari sintomi extrapiramidali e riduzione del livello di coscienza, che può variare dalla sedazione al coma.

Altre complicanze significative del sovradosaggio includono delirio, convulsioni, coma, possibile sviluppo di SNC, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione arteriosa, aritmia cardiaca (<2% dei casi di sovradosaggio) e shock cardiopolmonare. Esiti letali sono stati riportati in caso di sovradosaggio acuto a partire da 450 mg, ma sono stati documentati anche casi di sopravvivenza dopo assunzione orale acuta di 2 g di olanzapina.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per l’olanzapina. Non è raccomandato indurre il vomito. Si raccomandano procedure standard in caso di sovradosaggio (ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). È stato dimostrato che l’assunzione concomitante di carbone attivo riduce la biodisponibilità dell’olanzapina per via orale del 50-60%.

In base alle manifestazioni cliniche, si deve istituire un trattamento sintomatico e il monitoraggio delle funzioni vitali, compreso il trattamento dell’ipotensione arteriosa e dell’insufficienza circolatoria, nonché il supporto respiratorio. Non devono essere utilizzate epinefrina, dopamina e altri simpaticomimetici con azione tipica dei beta-agonisti, poiché la stimolazione beta potrebbe aggravare le manifestazioni di ipotensione arteriosa. È necessario un monitoraggio cardiovascolare per individuare eventuali aritmie. Un attento monitoraggio medico deve essere mantenuto fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Adulti

Gli effetti indesiderati più comuni (osservati in ≥1% dei pazienti), associati all'uso di olanzapina durante studi clinici: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumento del livello di prolattina, colesterolo (colesterolo), glucosio e trigliceridi nel sangue (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), glucosuria, aumento dell'appetito, capogiri, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, transitorio aumento asintomatico delle transaminasi epatiche (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), eruzioni cutanee, astenia, affaticamento, ipertermia, artralgia, aumento del livello di alcalina fosfatasica, gamma-glutamil transferasi, acido urico, creatinfosfochinasi e edemi.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Nella tabella sono riassunti i principali effetti indesiderati e gli esami di laboratorio osservati durante studi clinici e in base all'esperienza post-marketing.

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

1 Aumento clinicamente significativo del peso corporeo osservato in tutte le categorie di pazienti in base all'IMC (indice di massa corporea). Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 47 giorni), l'aumento del peso corporeo ≥ 7 % è stato molto comune (22,2 % dei casi), ≥ 15 % è stato comune (4,2 % dei casi), ≥ 25 % è stato non comune (0,8 % dei casi). Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (almeno 48 settimane), l'aumento del peso corporeo ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % è stato molto comune (rispettivamente nel 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % dei casi).

2 Aumenti medi dei livelli di lipidi a digiuno (colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi) sono stati più marcati nei pazienti che inizialmente non presentavano alterazioni del metabolismo lipidico.

3 Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (< 5,17 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 6,2 mmol/l). Molto spesso è stato riportato un rapido aumento del livello di colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) a un livello elevato (≥ 6,2 mmol/l).

4 Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (< 5,56 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 7 mmol/l). Molto spesso è stato riportato un rapido aumento del livello di glucosio a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) a un livello elevato (≥ 7 mmol/l).

5 Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (< 1,69 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 2,26 mmol/l). Molto spesso è stato riportato un rapido aumento del livello di trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) a un livello elevato (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante gli studi clinici, la frequenza di insorgenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata superiore rispetto agli studi con placebo, ma clinicamente non significativa. La frequenza di insorgenza di parkinsonismo, akatizia e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata inferiore rispetto all'uso di dosi titolate di aloperidolo. A causa della mancanza di informazioni sulla presenza anamnestica di disturbi motori extrapiramidali acuti o tardivi, non è possibile stabilire che l'olanzapina provochi meno discinesia tardiva e/o altri sindromi extrapiramidali tardivi.

7 In caso di interruzione improvvisa della terapia con olanzapina, sono stati riportati sintomi acuti: sudorazione aumentata, insonnia, tremore, sensazione di paura, nausea e vomito.

8 Negli studi clinici (fino a 12 settimane) è stato osservato che la concentrazione plasmatica di prolattina superava il limite superiore della norma nel 30 % dei pazienti trattati con olanzapina, nei quali la concentrazione di prolattina all'inizio dello studio era normale. Nella maggior parte dei pazienti tale aumento è stato moderato e si è mantenuto entro valori inferiori di due volte rispetto al limite superiore della norma.

9 Le reazioni avverse sono state definite in base ai risultati degli studi clinici nel database integrato di olanzapina.

10 La valutazione dei valori misurati è stata stabilita in base ai risultati degli studi clinici nel database integrato di olanzapina.

11 Le reazioni avverse sono state definite in base alle segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza stabilita in base al database integrato di olanzapina.

12 Le reazioni avverse sono state definite in base alle segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza valutata utilizzando l'intervallo di confidenza al limite superiore della norma (95 %) basato sul database integrato di olanzapina.

Effetti con l'uso prolungato (almeno 48 settimane). La percentuale di pazienti nei quali si sono verificate reazioni avverse come aumento clinicamente significativo del peso corporeo, variazioni dei livelli di glucosio, colesterolo totale/LDL/HDL o trigliceridi, è aumentata costantemente. Nei pazienti adulti che hanno completato un trattamento di 9-12 mesi, il tasso di aumento della glicemia a digiuno si è rallentato dopo circa 6 mesi di terapia.

Effetti collaterali in gruppi specifici di pazienti. Negli studi clinici condotti su pazienti anziani con demenza, la terapia con olanzapina è stata associata a un aumento del tasso di mortalità e a reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Gli effetti indesiderati molto comuni associati all'uso di olanzapina in questo gruppo di pazienti sono stati alterazioni della deambulazione e cadute. Sono state spesso osservate polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria.

Negli studi clinici condotti su pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonista della dopamina) associata al morbo di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state osservate molto spesso, più frequentemente rispetto al gruppo placebo.

In uno studio clinico condotto su pazienti con mania bipolare, l'uso di olanzapina in combinazione con valproato ha determinato neutropenia nel 4,1 %; una possibile causa potrebbe essere l'aumento del livello plasmatico di valproato.

Con l'uso di olanzapina in combinazione con litio o valproato sono state osservate (≥10 %) tremore, secchezza orale, aumento di peso e aumento dell'appetito. Sono state inoltre riportate alterazioni del linguaggio. Durante la terapia con olanzapina in combinazione con litio o divalproex, l'aumento del peso corporeo ≥7 % rispetto all'IMC è stato osservato nel 17,4 % dei pazienti durante la fase di trattamento intensivo (fino a 6 settimane). Il trattamento prolungato con olanzapina (fino a 12 settimane) per la prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari è stato associato a un aumento del peso corporeo ≥7 % rispetto all'IMC nel 39,9 % dei pazienti.

Pediatria

L'olanzapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. Non sono stati condotti studi clinici che confrontino l'uso di olanzapina in adolescenti e adulti. Tuttavia, i dati degli studi sugli adolescenti sono stati confrontati con i risultati degli studi sugli adulti.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) rispetto agli adulti, o le reazioni avverse riscontrate esclusivamente negli studi clinici di breve durata sugli adolescenti. L'aumento clinicamente significativo del peso corporeo (≥ 7 %) si è verificato più spesso negli adolescenti rispetto agli adulti. Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), l'aumento clinicamente significativo del peso corporeo è stato maggiore rispetto al trattamento di breve durata.

All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza delle reazioni avverse indicate di seguito è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10).

Alterazioni del metabolismo e disturbi nutrizionali

Molto comune: aumento di peso¹³, aumento dei livelli di trigliceridi¹⁴, aumento dell'appetito.

Comune: aumento dei livelli di colesterolo¹⁵.

Sistema nervoso

Molto comune: sedazione (inclusa ipersonnia, letargia, sonnolenza).

Apparato gastrointestinale

Comune: secchezza orale.

Sistema epatobiliare

Molto comune: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST; vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Esami di laboratorio

Molto comune: diminuzione dei livelli di bilirubina totale, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, aumento dei livelli plasmatici di prolattina¹⁶.

¹³ Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 22 giorni), l'aumento del peso corporeo ≥ 7 % è stato molto comune (40,6 % dei casi), ≥ 15 % è stato comune (7,1 % dei casi) e ≥ 25 % è stato osservato nel 2,5 % dei casi. Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), l'aumento del peso corporeo ≥ 7 % è stato osservato nell'89,4 % dei pazienti, ≥ 15 % nel 55,3 % e ≥ 25 % nel 29,1 %.

¹⁴ Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (< 1,016 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 1,467 mmol/l), e rapido aumento dei livelli di trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) a un livello elevato (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Sono state spesso osservate variazioni del livello totale di colesterolo a digiuno da un livello iniziale normale (< 4,39 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l). Molto spesso sono stati riportati rapidi aumenti del livello di colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 4,39 – < 5,17 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ Nel 47,4 % degli adolescenti è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di prolattina.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 compresse rivestite con film in blister; 4 o 8 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Egis Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

1165 Budapest, Bekenyföldi u. 118-120, Ungheria.