Efstath

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku EFASTAT

Skład:

substancja czynna: febuksostat (febuxostat);

1 tabletka powlekana otrzymuje febuksostatu 80 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, laktoza monohydrat, sodowa kroskarbokseluloza, hydroksypropyloceluloza, sodowy laurylosiarczan, laktoza bezwodna, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, woda oczyszczona;

pokrycie filmowe: alkohol poliwinylowy (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350 (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza żółty (E 172), woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki powlekane, owalne, dwuwypukłe, od bladożółtego do żółtego koloru, z wygrawerowaniem „80” lub „120” po jednej stronie i gładką powierzchnią po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w leczeniu podagry. Leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego. Febuksostat. Kod ATC M04A A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w wyniku następującej reakcji: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Ksantynooksydaza katalizuje oba etapy tej reakcji. Febukostat jest pochodną 2-arylotiazolu, którego działanie terapeutyczne wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie ksantynooksydazy. Febukostat jest silnym i selektywnym niepurynowym inhibitorem ksantynooksydazy, jego stała hamowania (Ki) in vitro wynosi poniżej 1 nM. Wykazano, że febukostat znacząco hamuje aktywność zarówno formy utlenionej, jak i zredukowanej ksantynooksydazy. W stężeniach terapeutycznych febukostat nie wpływa na inne enzymy uczestniczące w metabolizmie puryn lub pirymidyn, takie jak guaninodesaminaza, hipoksantynoguaninofosforibotransferaza, orotydynomonofosforan dekarboksylaza czy purynonukleozydofosforylaza.

Farmakokinetyka.

U zdrowych ochotników maksymalne stężenie we krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrastały proporcjonalnie do dawki po pojedynczym i wielokrotnym podaniu febukostatu w dawkach od 10 mg do 120 mg. W dawkach od 120 mg do 300 mg wzrost AUC był większy niż proporcjonalny do dawki. Nie stwierdzono istotnego nagromadzenia febukostatu po dawkach 10–240 mg podawanych co 24 godziny. Przewidywany średni okres półtrwania eliminacji (t1/2) febukostatu wynosił około 5–8 godzin.

Wchłanianie. Febukostat jest szybko (tmax – 1,0–1,5 godziny) i dobrze (84 %) wchłaniany. Po pojedynczym i wielokrotnym podaniu febukostatu doustnie w dawkach 80 mg lub 120 mg raz dziennie, Cmax wynosiło odpowiednio 2,8–3,2 μg/ml oraz 5,0–5,3 μg/ml. Bezpośredniej dostępności farmakokinetycznej tabletek febukostatu nie analizowano. Po wielokrotnym podaniu w dawce 80 mg raz dziennie lub pojedynczym podaniu w dawce 120 mg w połączeniu z tłustym posiłkiem, Cmax zmniejszało się o 49 % i 38 %, a AUC – o 18 % i 16 % odpowiednio. Jednak nie towarzyszyły temu klinicznie istotne zmiany w stopniu obniżenia poziomu kwasu moczowego we krwi (wielokrotne podawanie w dawce 80 mg). Dlatego lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Przewidywana objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss/F) dla febukostatu wynosi od 29 l do 75 l po doustnym podaniu w dawkach 10–300 mg. Stopień wiązania z białkami osocza krwi (głównie z albuminą) wynosi 99,2 % i nie zmienia się po zwiększeniu dawki z 80 mg do 120 mg. Dla aktywnych metabolitów febukostatu stopień wiązania z białkami osocza krwi waha się od 82 % do 91 %.

Metabolizm. Febukostat jest intensywnie metabolizowany drogą koniugacji za pomocą uridylofosfoglikonilotransferazy (UDP-glikonilotransferazy) oraz utleniania za pomocą enzymów układu cytochromu P450 (CYP). Opisano łącznie 4 farmakologicznie aktywne metabolity hydroksylowe febukostatu: 3 z nich wykryto we krwi. Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że te utlenione metabolity powstają głównie pod wpływem CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oraz CYP2C9, natomiast glukuronid febukostatu powstaje głównie pod wpływem UDP-glikonilotransferaz 1A1, 1A8, 1A9.

Wydalanie. Febukostat jest wydalany z organizmu przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu 14C-febukostatu w dawce 80 mg około 49 % wydalało się z moczem w postaci niezmienionego febukostatu (3 %), acylglukuronidu substancji czynnej (30 %), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (13 %) oraz innych nieznanych metabolitów (3 %). Oprócz wydalania nerkowego, około 45 % wydalało się z kałem w postaci niezmienionego febukostatu (12 %), acylglukuronidu substancji czynnej (1 %), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (25 %) oraz innych nieznanych metabolitów (7 %).

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek.

Po wielokrotnym podawaniu febukostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano zmian Cmax febukostatu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie całkowite AUC febukostatu wzrastało około 1,8-krotnie – od 7,5 μg·h/ml u pacjentów z normalną funkcją nerek do 13,2 μg·h/ml u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Cmax i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2- i 4-krotnie. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim nie jest konieczna korekta dawki leku.

Niewydolność wątroby.

Po wielokrotnym podawaniu febukostatu w dawce 80 mg nie stwierdzono istotnych zmian Cmax i AUC febukostatu i jego metabolitów u pacjentów z łagodną (klasa A wg skali Childa-Pugh) i umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Leku nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).

Wiek. Po wielokrotnym doustnym podawaniu febukostatu nie zaobserwowano istotnych zmian AUC febukostatu i jego metabolitów u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Płeć. Podczas wielokrotnego doustnego podawania febukostatu Cmax i AUC febukostatu u kobiet były wyższe odpowiednio o 24 % i 12 % niż u mężczyzn. Jednak Cmax i AUC skorygowane za masę ciała były podobne dla obu grup, dlatego nie jest konieczna zmiana dawki febukostatu w zależności od płci.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Dawka 80 mg i 120 mg

Leczenie przewlekłej hiperurikemii u chorych z chorobami towarzyszącymi odkładaniu się kryształów moczanów, w szczególności w obecności tofusów i/lub artretyzmu dny moczanowej obecnie lub w wywiadzie.

Dawka 120 mg

Leczenie i zapobieganie hiperurikemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem zespołu lizy nowotworowej (ZLN).

Lek wskazany jest dorosłym pacjentom.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Merkaptopuryna/azytiopryna.

Ze względu na mechanizm działania febuksostat hamuje ksenotynooksydazę, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania febuksostatu z merkaptopuryną i azytiopryną. Hamowanie ksenotynooksydazy może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków w osoczu krwi, co może wywołać reakcję toksyczną. Badania interakcji febuksostatu z lekami metabolizowanymi przez ksenotynooksydazę nie były prowadzone na ludziach.

Analiza modelowania i symulacji danych z badań przedklinicznych na szczurach wskazuje, że w przypadku jednoczesnego podania febuksostatu dawkę merkaptopuryny/azytiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w porównaniu z wcześniejszą dawką (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania interakcji febuksostatu podczas cytotoksycznej chemioterapii nie były prowadzone.

W trakcie badań pacjentom z ZLN zastosowano febuksostat w dawce 120 mg w połączeniu z kilkoma schematami chemioterapii, w tym z przeciwciałami monoklonalnymi. Jednak w trakcie tych badań nie badano interakcji „lek–lek” ani „lek–choroba”. Dlatego nie można wykluczyć możliwych interakcji z dowolnymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi współbieżnie.

Rosiglitazon/podłoże CYP2C8.

Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 120 mg febuksostatu raz dziennie oraz jednorazowej dawki 4 mg rosiglitazonu nie wpływało na farmakokinetykę rosiglitazonu ani jego metabolitu N-detylorosiglitazonu, co oznacza, że febuksostat nie hamuje enzymu CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki rosiglitazonu ani innych substratów CYP2C8 przy jednoczesnym stosowaniu z febuksostatem.

Teofilina.

Przeprowadzono badanie interakcji febuksostatu z udziałem zdrowych ochotników w celu oceny wpływu hamowania ksenotynooksydazy na zwiększenie stężenia teofiliny we krwi krążącej, co obserwowano przy innych inhibitorach ksenotynooksydazy. Wyniki wykazały, że jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie wykazało żadnej farmakokinetycznej interakcji ani wpływu na bezpieczeństwo teofiliny. Zatem febuksostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofliną bez szczególnych ostrzeżeń. Brak danych dotyczących stosowania febuksostatu w dawce 120 mg.

Naproxen i inne inhibitory glukuronidacji.

Metabolizm febuksostatu zależy od aktywności enzymu UDP-glukuronozylotransferazy. Leki hamujące proces glukuronidacji, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i probenecyd, teoretycznie mogą wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych ochotników po jednoczesnym podaniu febuksostatu i naproxenu w dawce 250 mg dwa razy dziennie zaobserwowano zwiększenie działania febuksostatu (Cmax o 28%, AUC o 41%, t1/2 o 26%). W trakcie badań klinicznych stosowanie naproxenu i innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem reakcji niepożądanych.

Febuksostat można stosować jednoczesnie z naproxenem bez konieczności zmiany dawek tych leków.

Induktory glukuronidacji.

Silne induktory UDP-glukuronozylotransferazy mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febuksostatu. U pacjentów stosujących silne induktory glukuronidacji zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi po 1–2 tygodniach jednoczesnej terapii. Po odstawieniu induktora glukuronidacji możliwe jest zwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu krwi.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna.

Febuksostat można stosować jednoczesnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności zmiany dawek tych leków.

Nie jest również wymagana zmiana dawki febuksostatu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Jednoczesne stosowanie febuksostatu z warfaryną nie wymaga zmiany dawki tego ostatniego. Stosowanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz dziennie) z warfaryną nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny. Jednoczesne stosowanie z febuksostatem nie wpływa również na międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) ani aktywność czynnika VІІ.

Desypramina/substraty CYP2D6.

Dane uzyskane in vitro wskazują, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników przyjmujących 120 mg febuksostatu raz dziennie zaobserwowano zwiększenie AUC desypraminy (substrat CYP2D6) o 22%, co wskazuje na słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo.

W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu febuksostatu z substratami CYP2D6 nie ma potrzeby zmiany ich dawek.

Leki przeciwwskazowe.

W przypadku jednoczesnego stosowania z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu obserwuje się opóźnienie wchłaniania febuksostatu (około 1 godzina) oraz zmniejszenie Cmax o 32%, jednak AUC febuksostatu nie ulega istotnej zmianie, dlatego febuksostat można łączyć ze stosowaniem leków przeciwwskazowych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

U pacjentów z wcześniejszymi istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawałem mięśnia sercowego, udarem mózgu lub niestabilną dławicą piersiową) należy unikać leczenia febuksostatem, z wyjątkiem sytuacji, gdy nie ma innych odpowiednich opcji terapeutycznych.

W badaniach APEX i FACT w grupie febuksostatu w porównaniu z grupą allopurinolu zgłaszano większą liczbę zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego [Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)] (definicja punktów końcowych w analizie łączonej terapii przeciwzakrzepowej APTC, w szczególności śmiertelnych przypadków z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku, udaru mózgu bez śmiertelnego skutku (1,3 w porównaniu z 0,3 przypadków na 100 pacjentów-roku)], w przeciwieństwie do badania CONFIRMS. Częstość zaburzeń układu sercowo-naczyniowego APTC zgłaszanych w badaniach, w połączonych badaniach fazy III (badania APEX, FACT i CONFIRMS) wynosiła 0,7 w porównaniu z 0,6 przypadków na 100 pacjentów-roku dla febuksostatu i allopurinolu odpowiednio. W ramach długoterminowych, dużych badań częstość tych zaburzeń sercowo-naczyniowych APTC wynosiła odpowiednio 1,2 i 0,6 przypadków na 100 pacjentów-roku dla febuksostatu i allopurinolu. Różnice nie były statystycznie istotne, a związek przyczynowo-skutkowy między tymi zaburzeniami a stosowaniem febuksostatu nie został potwierdzony. Wśród zidentyfikowanych czynników ryzyka u tych pacjentów wykryto choroby wynikające z miażdżycy i/lub zawału mięśnia sercowego lub przewlekłej niewydolności serca w wywiadzie.

Profilaktyka i leczenie hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu lizosomów (ZL)

Pacjenci poddawani chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZL, którzy stosują febuksostat, powinni być pod nadzorem kardiologa, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

Alergia na leki/larwotliwość.

W ramach nadzoru pogwarancyjnego pojawiały się rzadkie doniesienia o poważnych reakcjach alergicznych/reakcjach nadwrażliwości, w tym zagrażającym życiu zespole Stevensa-Johnsona, toksycznym martwiczym epidermizysem oraz ostrych reakcjach anafilaktycznych/szoku. W większości przypadków takie reakcje występowały w ciągu pierwszego miesiąca stosowania febuksostatu. U wielu pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek i/lub nadwrażliwość na allopurinol w wywiadzie. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnoustrojowym (zespoł DRESS), w niektórych przypadkach były związane z gorączką, niedokrwistością, niewydolnością nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach nadwrażliwości/alergii, a także należy obserwować ich pod kątem rozwoju takich reakcji. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, stosowanie febuksostatu należy natychmiast przerwać, ponieważ wcześniejsze przerwanie leczenia poprawia rokowanie. Jeśli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/reakcja nadwrażliwości, w szczególności zespół Stevensa-Johnsona, oraz ostre reakcje anafilaktyczne/szok, ponowne przepisanie febuksostatu jest przeciwwskazane.

Zaostrzenie (napad) podagry.

Leczenie febuksostatem należy rozpoczynać dopiero po zakończeniu zaostrzenia choroby. Febuksostat może sprowokować napad podagry na początku leczenia z powodu zmiany poziomu kwasu moczowego we krwi spowodowanej uwalnianiem się uranów z rezerwuarów. Na początku leczenia febuksostatem zaleca się podawanie leków przeciwwąskich (NLPZ) lub kolchicyny przez co najmniej 6 miesięcy w celu zapobiegania napadom podagry.

W przypadku wystąpienia napadu na tle stosowania febuksostatu leczenie należy kontynuować. Jednocześnie należy prowadzić odpowiednią indywidualną terapię zaostrzenia podagry. W miarę długotrwałego stosowania febuksostatu częstotliwość i nasilenie napadów podagry zmniejszają się.

Odkładanie ksenantyn.

U pacjentów z przyspieszonym tworzeniem się uranów (np. na tle nowotworów złośliwych i ich leczenia lub przy zespole Lescha-Nyhana) może wystąpić istotne zwiększenie całkowitej stężenia ksenantyn w moczu, co może prowadzić do ich odkładania się w drogach moczowych. Nie obserwowano tego w podstawowym badaniu klinicznym febuksostatu w ZL. Ze względu na ograniczone doświadczenie stosowanie febuksostatu nie jest wskazane u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Merkaptopuryna/azatiopryna.

Nie zaleca się stosowania febuksostatu pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują merkaptopurynę/azatioprynę, ponieważ hamowanie ksantynooksydazy przez febuksostat może prowadzić do zwiększenia stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu krwi, co może spowodować silną toksyczność. Nie przeprowadzono badań interakcji u ludzi.

Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny. Na podstawie modelowania i analizy symulacyjnej danych z badań przedklinicznych na szczurach przy jednoczesnym stosowaniu febuksostatu dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzednio przepisanej dawki, aby uniknąć możliwego wpływu hematologicznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentów należy dokładnie monitorować, a dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy odpowiednio dostosować na podstawie oceny odpowiedzi terapeutycznej i wystąpienia możliwych efektów toksycznych.

Pacjenci po przeszczepie narządów.

Brak doświadczenia w stosowaniu febuksostatu u tej grupy pacjentów, dlatego stosowanie tego leku u nich nie jest wskazane.

Teofilina.

Jednorazowe jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiny w dawce 400 mg nie wykazało żadnej interakcji farmakokinetycznej. Febuksostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofiną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiny we krwi. Brak danych dotyczących dawki febuksostatu 120 mg.

Choroby wątroby.

W trakcie połączonych badań klinicznych fazy III u 5,0% pacjentów przyjmujących febuksostat obserwowano niewielkie zmiany parametrów wątrobowych, dlatego zaleca się sprawdzenie czynności wątroby przed przepisaniem febuksostatu oraz w trakcie leczenia, jeśli istnieją wskazania.

Choroby tarczycy.

U 5,5% pacjentów, którzy długotrwale przyjmowali febuksostat, obserwowano podwyższenie TSH (> 5,5 mIU/ml) w trakcie długoterminowych otwartych badań rozszerzonych. Dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji tarczycy.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie jest wskazany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Lek Efstath zawiera sód, dlatego pacjenci stosujący dietę o ograniczonej zawartości sodu powinni zachować ostrożność podczas jego stosowania.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ograniczone doświadczenie w stosowaniu febuksostatu w czasie ciąży wskazuje na brak niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i zdrowie płodu/noworodka. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu oraz przebieg porodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Z powyższych względów stosowanie febuksostatu jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że febuksostat przenika do mleka matki i wywiera negatywny wpływ na rozwój noworodków karmionych piersią. Ryzyko przenikania leku do mleka matki nie może być wykluczone. Z powyższych względów stosowanie febuksostatu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Plodność.

Badania dotyczące płodności przeprowadzone na zwierzętach w dawce 48 mg/kg/dzień nie wykazały zależności reakcji niepożądanych od dawki. Działanie febuksostatu na funkcję rozrodczą człowieka jest nieznane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Były doniesienia o wystąpieniu senności, zawrotów głowy, parestezji i zaburzeń ostrości widzenia podczas stosowania febuksostatu, dlatego pacjentom stosującym febuksostat zaleca się zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów oraz pracy z innymi urządzeniami, dopóki nie będą pewni braku występowania powyższych działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Podagra .

Zalecana dawka wynosi 80 mg 1 raz na dobę doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Jeżeli po 2–4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza 6 mg/dl (357 µmol/l), należy rozważyć zwiększenie dawki febuksostatu do 120 mg 1 raz na dobę. Działanie leku pojawia się dość szybko, co pozwala na ponowne oznaczenie stężenia kwasu moczowego już po 2 tygodniach. Celem leczenia jest obniżenie stężenia kwasu moczowego i utrzymanie go na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

Czas trwania profilaktyki napadów podagry wynosi co najmniej 6 miesięcy.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN).

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 raz na dobę. Stosuje się doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Lek Efstath należy zaczynać stosować dwa dni przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej i kontynuować co najmniej przez 7 dni, jednak leczenie można przedłużyć do 9 dni w zależności od czasu trwania chemioterapii i oceny klinicznej.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z upośledzeniem czynności nerek w stopniu lekkim lub umiarkowanym nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) skuteczność i bezpieczeństwo leku nie zostały wystarczająco przebadane.

Niewydolność wątroby.

Badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha) nie były przeprowadzane.

• Podagra. W przypadku upośledzenia czynności wątroby w stopniu lekkim zalecana dawka wynosi 80 mg. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone.
• Zespół lizy nowotworowej (ZLN). U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim lub średnim nie jest wymagana korekta dawki ze względu na stan czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U tej grupy pacjentów nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci po przeszczepie narządu.

Brak doświadczenia w stosowaniu febuksostatu u tej grupy pacjentów, dlatego stosowanie leku nie jest wskazane.

Sposób stosowania.

Stosuje się doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dzieci.

Stosowanie febuksostatu u pacjentów w wieku do 18 roku życia jest przeciwwskazane ze względu na brak doświadczenia w pediatrii.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania wskazana jest terapia objawowa i wspomagająca.

Efekty uboczne.

Najczęstsze reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjenci przyjmujący dawkę od 10 mg do 300 mg) oraz podczas nadzoru pogwarancyjnego u pacjentów z dnyą moczanową to zaostrzenia (napady) dna moczanowa, zaburzenia funkcji wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka oraz obrzęki. Reakcje te występowały najczęściej w stopniu łagodnym i umiarkowanym. W trakcie nadzoru pogwarancyjnego zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z towarzyszącymi reakcjami systemowymi, oraz rzadkie przypadki nagłej śmierci sercowej.

W poniższej tabeli wymieniono reakcje niepożądane występujące po podaniu febuksostatu u pacjentów, sklasyfikowane jako: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000). Częstość występowania oparta jest na badaniach klinicznych oraz doświadczeniu pogwarancyjnym u pacjentów z dnyą moczanową. W każdej grupie pod względem częstości reakcje niepożądane są uporządkowane według malejącego nasilenia.

Reakcje niepożądane obserwowane w fazie 3 połączonych randomizowanych, rozszerzonych, długoterminowych badań oraz w okresie pogwarancyjnego nadzoru u pacjentów z dnyą moczanową

Tabela

* Reakcje niepożądane obserwowane w ramach analizy pozarejestrowej.

** Diareę oraz odchylenia wyników badań czynności wątroby od normy, wymagające leczenia, obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą kolkichiną.

*** Zaostrzenia (napady) podagry występowały zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach terapii. Częstość napadów podagry zmniejszała się wraz z upływem czasu.

**** Reakcje niepożądane wykryte w badaniach pozarejestrowych dotyczących bezpieczeństwa.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych.

W ramach nadzoru pozarejestrowego zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwicy naskórkowej oraz reakcje anafilaktyczne/szok anafilaktyczny. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny zespół martwicy naskórkowej charakteryzują się postępującym wysypieniem skórnym z pęcherzowatym uszkodzeniem skóry lub błon śluzowych oraz podrażnieniem spojówek. Reakcje nadwrażliwości na febuksostat mogą objawiać się takimi objawami jak reakcje skórne w postaci zgrubiałego wysypiska makulopapularnego, wysypiska ogólnego lub egfoliatywnego, uszkodzenia skóry, obrzęk twarzy, gorączka, inne zaburzenia, takie jak trombocytopenia i eozynofilia, oraz uszkodzenie pojedynczych narządów lub wielu narządów (wątroba i nerki, w szczególności nerkowy zapalenie kanalików i miąższu).

Zaostrzenia (napady) podagry występowały zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach terapii. Częstość napadów podagry zmniejszała się wraz z upływem czasu. Po zastosowaniu febuksostatu zaleca się profilaktykę napadów ostrych podagry.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

W trakcie randomizowanego, podwójnego ślepego, kontrolowanego badania fazy 3 FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat z allopurynolem (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLN), reakcje niepożądane zaobserwowano jedynie u 22 (6,4%) pacjentów (w 11 (6,4%) przypadkach w każdej grupie leczenia). Większość reakcji niepożądanych była łagodnego lub umiarkowanego nasilenia.

Ogólnie w trakcie badania FLORENCE nie stwierdzono żadnych dodatkowych podejrzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z podagrą, z wyjątkiem trzech niżej wymienionych reakcji niepożądanych (patrz tabela).

Ze strony układu sercowego:

Nieczęsto: blokada lewej odnogi wiązki Hisa, tachykardia komorowa.

Ze strony układu naczyniowego:

Nieczęsto: krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i/lub braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze; po 2 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Wnioskodawca. Przedsiębiorstwo Akcyjne „Farmaaceutyczna firma „Darnica”.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy oraz adres miejsca wykonywania jego działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.

Producent. GenePharm S.A.

Miejsce zamieszkania producenta oraz adres miejsca wykonywania jego działalności.

18 km Meresonos Avenue, Pallini, 153 51, Grecja.