Diroton®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku DIROTON® (DIROTON®)

Skład:

substancja czynna: lizynopryl;

1 tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg lub 20 mg lizynoprylu w postaci dihydratu lizynoprylu;

substancje pomocnicze: stearynian magnezu; talk; manitol (E 421); skrobia kukurydziana; wodorofosforan wapnia dwuwodny.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Diroton®, tabletki 5 mg:

płaskie tabletki białego lub prawie białego koloru, okrągłe, z podziałem po jednej stronie i wygrawerowanym oznaczeniem „5” po drugiej stronie;

Diroton®, tabletki 10 mg:

czworokątne, lekko dwuwypukłe tabletki białego lub prawie białego koloru, z podziałem po jednej stronie i wygrawerowanym oznaczeniem „10” po drugiej stronie;

Diroton®, tabletki 20 mg:

pięciokątne dwuwypukłe tabletki białego lub prawie białego koloru, z podziałem po jednej stronie i wygrawerowanym oznaczeniem „20” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE).

Kod ATC C09A A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lizynopryl to inhibitor peptydyldipeptydazy. Hamuje on enzym konwertujący angiotensynę I w angiotensynę II – potężny peptyd obkurczający naczynia. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II, co powoduje zmniejszenie się działania zwężającego naczynia oraz zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Ostatnie z tych zjawisk może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Ponieważ uważa się, że mechanizm działania lizynoprylu polegający na obniżaniu ciśnienia tętniczego opiera się przede wszystkim na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o niskim poziomie reniny. ACE jest identyczny z kinazą II, enzymem, który degraduje bradykininę. Nie jest ustalone, czy wzrost stężenia bradykininy – silnego peptydu rozszerzającego naczynia – ma istotne znaczenie dla efektów terapeutycznych lizynoprylu.

Oprócz obniżania ciśnienia tętniczego, lizynopryl zmniejsza albuminurię poprzez zmiany histologii i hemodynamiki aparatu glomerularnego nerek. Leczenie lizynoprylem nie wpływa na kontrolę glikemii, co potwierdza brak istotnego wpływu na poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c).

Środki wpływające na układ renina-angiotensynowy (RAAS)

Wiadomo, że w dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Międzynarodowe badanie osiągania punktów końcowych podczas długotrwałego leczenia telmisartanem jako monoterapią i terapią skojarzoną z ramiprylem)) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes / Badanie leczenia nefropatii u pacjentów z cukrzycą w Departamencie Spraw Wyłączonego Wojskowego)) badano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono wśród pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub chorób cerebro-waskularnych lub cukrzycą typu II z objawami niedokrwienia narządów.

W badaniu VA NEPHRON-D uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową. W tych badaniach nie wykazano istotnego pozytywnego wpływu na wyniki pod względem stanu nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności, natomiast istniało wysokie ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu do monoterapii.

Te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II, ze względu na ich podobne właściwości farmakodynamiczne.

Dlatego inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Wiadomo, że badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Badanie aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu II z wykorzystaniem punktów końcowych dotyczących chorób sercowo-naczyniowych i nerek) prowadzono w celu zbadania pozytywnego wpływu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obydwoma schorzeniami. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu wysokiego ryzyka działań niepożądanych. Częstość zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych i udarów mózgu była wyższa w grupie leczonej aliskirenu niż w grupie placebo, a działania niepożądane, w tym poważne (hiperkaliemia, hipotensja i niewydolność nerek), odnotowano częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Wiadomo, że w badaniu klinicznym z udziałem 115 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz dziennie, a pacjenci o masie ciała powyżej 50 kg otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz dziennie. Na końcu drugiego tygodnia badania lizynopryl podawany raz dziennie obniżał ciśnienie tętnicze zależnie od dawki, z kolejnym działaniem przeciw nadciśnieniowym wykazanym w dawkach wyższych niż 1,25 mg.

Ten efekt został potwierdzony w fazie odstawiania leku, podczas której ciśnienie rozkurczowe było o około 9 mm Hg wyższe u pacjentów losowanych do grupy placebo niż u pacjentów losowanych do otrzymywania średnich i wysokich dawek lizynoprylu. Działanie przeciw nadciśnieniowe zależne od dawki lizynoprylu obserwowano w niektórych podgrupach demograficznych: wiek, stadium Tannera, płeć i rasa.

Farmakokinetyka.

Lizynopryl to doustnie czynny inhibitor ACE, który nie zawiera grupy sulfhydrylowej.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu lizynoprylu maksymalne stężenie w surowicy krwi (Cmax) osiągane jest po około 7 godzin, choć obserwuje się tendencję do nieznacznej opóźnionej ekspozycji w czasie potrzebnym do osiągnięcia szczytowych stężeń w surowicy krwi u pacjentów po ostrym zawałcie mięśnia sercowego. Na podstawie ilości wydalonej z moczem, średnia szybkość wchłaniania lizynoprylu wynosi około 25% po podaniu dawki 5–80 mg. Zmienność wyników między pacjentami może wynosić od 6 do 60%. Bezwzględna biodostępność lizynoprylu zmniejsza się do około 16% u pacjentów z niewydolnością serca. Spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu.

Rozkład.

Lizynopryl nie wiąże się z innymi białkami surowicy krwi poza cyrkulującym ACE. Badania na zwierzętach wskazują, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.

Wydalanie.

Lizynopryl nie ulega metabolizmowi i wydala się wyłącznie przez nerki z moczem w niezmienionej formie. Przy wielokrotnym dawkowaniu okres półtrwania akumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu wynosi około 50 ml/min u zdrowych ochotników. Spadek stężenia w surowicy krwi ma przedłużoną końcową fazę, która nie sprzyja akumulacji leku. Ta końcowa faza może odzwierciedlać nasycenie wiązania z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki.

Naruszenie funkcji wątroby.

Naruszenie funkcji wątroby u pacjentów z marskością doprowadziło do zmniejszenia absorpcji lizynoprylu (około 30%, jak określono na podstawie odzysku w moczu), ale ze względu na obniżony klirens doprowadziło również do zwiększenia ekspozycji (około 50%) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Naruszenie funkcji nerek.

Naruszenie funkcji nerek zmniejsza wydalanie lizynoprylu, który wydala się przez nerki. To zmniejszenie ma znaczenie kliniczne tylko wtedy, gdy tempo filtracji kłębuszkowej jest mniejsze niż 30 ml/min. Przy łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny wynosi 30–80 ml/min) średnia powierzchnia pod krzywą (AUC) zwiększa się tylko o 13%. Przy ciężkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny wynosi 5–30 ml/min) średnia AUC zwiększa się 4,5-krotnie w porównaniu z normą. Lizynopryl można usunąć za pomocą dializy. W ciągu 4 godzin hemodializy stężenia lizynoprylu w osoczu krwi obniżały się średnio o 60% przy klirensie dializy wynoszącym 40–55 ml/min.

Niewydolność serca.

Pacjenci z niewydolnością serca mają większą ekspozycję na lizynopryl w porównaniu ze zdrowymi podmiotami (zwiększenie AUC średnio o 125%), ale ze względu na wydalanie lizynoprylu z moczem mają obniżoną absorpcję o około 16% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Dzieci.

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat, którzy cierpieli na nadciśnienie tętnicze i u których tempo filtracji kłębuszkowej było wyższe niż 30 ml/min/1,73 m². Po podaniu dawki od 0,1 do 0,2 mg/kg stężenie ustalone lizynoprylu w osoczu krwi osiągane było w ciągu 6 godzin, a stopień wchłaniania, oparty na wydalaniu z moczem, wynosił około 28%. Te wartości były podobne do wartości uzyskanych u dorosłych pacjentów. Wartości AUC i Cmax u dzieci w tym badaniu są zgodne z wartościami uzyskanymi u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku poziom lizynoprylu jest wyższy; AUC jest wyższe o około 60% niż u młodszych pacjentów.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Nadciśnienie tętnicze.
• Niewydolność serca (leczenie objawowe).
• Ostry zawał mięśnia sercowego (krótkotrwałe leczenie przez 6 tygodni u hemodynamicznie stabilnych pacjentów nie później niż w ciągu 24 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego).
• Leczenie chorób nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chorych na cukrzycę typu II oraz z początkową nefropatią.

Przeciwwskazania.

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z nośników leku.

− Nadwrażliwość na inny inhibitor ACE.

− W przeszłości występujący obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym leczeniem innymi inhibitorami ACE.

− Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.

− Ciąża lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

− Karmienie piersią.

− Jednoczesne stosowanie leku Diroton® z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy <60 ml/min/1,73 m²).

− Jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/valsartanem; nie należy rozpoczynać stosowania leku Diroton® wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe.

Stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. nitrogliceryny i innych nitratów lub innych leków rozszerzających naczynia) może nasilać działanie hipotensyjne leku Diroton®.

Dane z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez stosowanie łączone inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II oraz aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na układ RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Przeciwwskazania”).

Leki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami mTOR (np. temsirolimus, sirolimus, everolimus) lub inhibitorami neutralnej endopeptydazy (np. racecadotryl) lub aktywatorem tkankowego plazminogenu lub wildaagliptyniną może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Moczopędy.

Dodanie moczopędu do leczenia pacjenta przyjmującego lizynopryl zazwyczaj nasila działanie hipotensyjne.

Pacjenci przyjmujący moczopędy, szczególnie ci, którzy dopiero rozpoczęli ich stosowanie, mogą odczuwać nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu terapii lizynoprylem. Ryzyko wystąpienia objawowej hipotensji w wyniku przyjmowania lizynoprylu można zmniejszyć, przerywając stosowanie moczopędu przed rozpoczęciem terapii lizynoprylem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Moczopędy zatrzymujące potas, suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas oraz inne leki mogące podwyższać stężenie potasu we krwi

Mimo że stężenie potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, u niektórych pacjentów podczas leczenia lizynoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Moczopędy zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Przy jednoczesnym stosowaniu lizynoprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), należy zachować ostrożność, ponieważ działanie trimetoprimu jest podobne do działania moczopędów zatrzymujących potas, takich jak amilorid. W związku z tym jednoczesne stosowanie lizynoprylu z wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leki należy podawać z ostrożnością i okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i cyklosporyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Heparyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i heparyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Jeśli lizynopryl stosuje się z moczopędami powodującymi utratę potasu, hipokaliemia wywołana działaniem moczopędu może być osłabiona.

Leki przeciwwirusowe niesteroidowe (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥3 g/dobę.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NLPZ (np. kwas acetylosalicylowy jako lek przeciwzapalny, inhibitory COX-2 oraz nieselektywne NLPZ) możliwe jest osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, a także istnieje ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek i podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w wywiadzie. Takie efekty są zazwyczaj odwracalne. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie osobom starszym. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a ponadto należy rozważyć konieczność kontroli funkcji nerek bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowego monitorowania w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, beta-blokery, nitraty.

Lizynopryl można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolitycznymi, beta-blokerami i/lub nitratami.

Lit.

Zgłaszano odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy krwi i reakcje toksyczne przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie moczopędów tiazydowych może zwiększać ryzyko zatrucia litem oraz nasilać istniejące zatrucie na tle stosowania inhibitorów ACE. Stosowanie lizynoprylu razem z litem nie jest zalecane, jednak jeśli taka kombinacja jest rzeczywiście konieczna, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwcukrzycowe.

Jednoczesne przyjmowanie leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) z inhibitorami ACE może prowadzić do nasilenia działania obniżającego stężenie glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zjawisko to z większym prawdopodobieństwem występuje w pierwszym tygodniu leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z niewydolnością nerek.

Sympatomymetiki.

Sympatomymetiki mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Trójpierścieniowe leki przeciwdziałające depresji, neuroleptyki, środki znieczyszczające.

Jednoczesne przyjmowanie trójpierścieniowych leków przeciwdziałających depresji, neuroleptyków lub środków znieczyszczających może nasilać działanie hipotensyjne leku Diroton® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Złoto.

Reakcje nitrytoidowe (objawy rozszerzenia naczyń, w tym zaczerwienienie, nudności, zawroty głowy i hipotensja tętnicza, które mogą występować w ciężkiej postaci) po iniekcjach złota (np. sodowego aurotiomalanu) obserwuje się częściej u pacjentów jednoczesnie przyjmujących inhibitory ACE.

Aktywatory tkankowego plazminogenu.

Współistniejące stosowanie z aktywatorami tkankowego plazminogenu może zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

Szczególne wskazania.

Choroba naczyniowa.

Choroba naczyniowa występuje rzadziej u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących lizynopryl hipotensja tętnicza jest bardziej prawdopodobna w przypadku utraty objętości płynów spowodowanej terapią diuretyczną, dietą o ograniczonej zawartości soli, dializą, biegunką lub wymiotami, oraz przy ciężkiej nadciśnieniu zależnym od reniny (patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”). Choroba naczyniowa występuje u pacjentów z niewydolnością serca, z niewydolnością nerek lub bez niej. Choroba naczyniowa prawdopodobnie występuje u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, przy stosowaniu wysokich dawek diuretyków pętlowych, przy hiponatremii lub niewydolności nerek o charakterze funkcjonalnym. U pacjentów z zwiększonym ryzykiem choroby naczyniowej należy starannie monitorować rozpoczęcie terapii i dostosowanie dawek. Dotyczy to również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub zaburzeń krążenia mózgowego.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy ułożyć pacjenta w pozycji poziomej (jako środek konieczny), w razie potrzeby zaleca się podanie wewnętrznieżylne płynów (podanie roztworu fizjologicznego). Przejściowa hipotensja zazwyczaj nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku. Dalsze leczenie zazwyczaj przebiega bez powikłań po normalizacji ciśnienia tętniczego poprzez zwiększenie objętości krwi.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym może dojść do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego podczas stosowania lizynoprylu. Ten efekt jest przewidywalny i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerwania leczenia. Jeśli hipotensja staje się objawowa, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lekiem Diroton® może stać się konieczne.

W przypadku rozwoju ostrym zawałem mięśnia sercowego zabronione jest stosowanie lizynoprylu, jeśli leczenie lekami rozszerzającymi naczynia może pogorszyć stan hemodynamiczny pacjenta (np. jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 100 mmHg lub mniej) lub w przypadku wstrząsu kardiogennego. Jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 120 mmHg lub mniej, niskie dawki należy stosować przez pierwsze 3 dni po zawałach. Dawkę utrzymującą należy zmniejszyć do 5 mg lub tymczasowo do 2,5 mg, jeśli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 100 mmHg lub mniej. Jeśli hipotensja tętnicza trwa (ciśnienie tętnicze skurczowe poniżej 90 mmHg przez więcej niż 1 godzinę), należy przerwać leczenie tym lekiem.

Stenoza zastawki aortalnej i mitralnej / przerostowa kardiomiopatia.

Jak wszystkie inhibitory ACE, lizynopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stenozą zastawki mitralnej lub zastawki aortalnej lub zastawką wyjściową lewej komory, takimi jak stenoza aortalna lub przerostowa kardiomiopatia.

Naruszenie funkcji nerek.

W przypadku zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy dobrać w zależności od wartości klirensu kreatyniny (patrz tabela 1 w sekcji „Sposób stosowania i dawki”) oraz klinicznej reakcji na leczenie. Regularne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny w surowicy krwi jest częścią standardowej praktyki medycznej w leczeniu tych pacjentów.

U pacjentów z niewydolnością serca hipotensja tętnicza, która występuje po rozpoczęciu terapii inhibitorami ACE, może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. W takich przypadkach może dojść do ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna.

U niektórych pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy nerkowej przy jednej nerce podczas leczenia inhibitorami ACE wzrasta poziom mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, które zazwyczaj wracają do normy po przerwaniu leczenia. Prawdopodobieństwo tego jest szczególnie duże u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku nadciśnienia naczyniowego nerek istnieje zwiększony ryzyko ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym od niskich dawek i przy starannym dozowaniu. Ponieważ leczenie diuretykami jest dodatkowym czynnikiem ryzyka, należy je przerwać, a funkcję nerek należy monitorować w pierwszych tygodniach terapii lizynoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy nie mają współistniejących chorób nerek, rozwija się wzrost poziomu mocznika we krwi i poziomu kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielki i przejściowy, szczególnie jeśli lizynopryl jest stosowany jednocześnie z diuretykami. Może to występować przede wszystkim u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek. Może pojawić się potrzeba zmniejszenia dawki i/lub przerwania stosowania diuretyku i/lub lizynoprylu.

Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku rozwoju ostrym zawałem mięśnia sercowego, pacjentom z objawami zaburzeń funkcji nerek (poziom kreatyniny w surowicy krwi powyżej 177 µmol/l i/lub albuminuria powyżej 500 mg/24 godziny). W przypadku rozwoju zaburzeń funkcji nerek podczas leczenia (poziom kreatyniny w surowicy krwi powyżej 265 µmol/l lub dwukrotnie wyższy w porównaniu z poziomem początkowym) lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania leczenia.

Zwiększona wrażliwość, obrzęk naczynioruchowy.

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, gardła i/lub krtani u pacjentów poddawanych leczeniu inhibitorami ACE, w tym lizynoprylem. Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku, pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie i pozostawać pod opieką medyczną aż do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadkach, gdy obrzęk lokalizuje się w języku i nie prowadzi do zaburzeń oddychania, pacjent może wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może okazać się niewystarczające.

Bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani lub języka może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, szczelinę głosową lub krtani, może rozwinąć się zaburzenie oddychania, szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej przeszli zabiegi chirurgiczne na drogach oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast podjąć działania terapeutyczne. Może to obejmować podanie adrenaliny i/lub zapewnienie przepustowości dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłym nadzorem medycznym aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Inhibitory ACE mogą powodować bardziej nasilony obrzęk naczynioruchowy u pacjentów czarnoskórych niż u pacjentów innych ras.

Pacjenci, którzy w wywiadzie mieli obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitora ACE, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego w odpowiedzi na stosowanie leków tej grupy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubetrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubetrylem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki lizynoprylu. Leczenie lizynoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubetrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirorus) i wildagliptyniną może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z niewydolnością oddechową lub bez niej) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom, którzy już przyjmują inhibitory ACE, należy z ostrożnością rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR i wildagliptyniną.

Hemodializa.

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych dializie z użyciem membran poliakrylonitrylowych o wysokiej intensywności przepływu (np. AN 69) i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE. Należy unikać tego połączenia, a także zwrócić uwagę na stosowanie innego rodzaju membrany dializacyjnej lub innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniu.

Afereza lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

Rzadko rozwijają się reakcje anafilaktyczne stanowiące zagrożenie dla życia (takie jak głęboka hipotensja tętnicza, zaburzenia oddychania, wymioty, alergiczne reakcje skórne) u pacjentów otrzymujących leczenie inhibitorami ACE podczas aferezy LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanu. Unikano tych reakcji poprzez tymczasowe przerwanie przyjmowania inhibitorów ACE przed każdą aferesą.

Desensytyzacja.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensytyzującej (np. na jad owadów skrzydłowych) rozwijają się trwałe reakcje anafilaktyczne. Unikano tych reakcji u takich pacjentów poprzez tymczasowe przerwanie przyjmowania inhibitorów ACE, ale po nieostrożnym ponownym zastosowaniu leku reakcje powracały.

Neutropenia/agranulocytoza.

Neutropenia/agranulocytoza, trombocytopenia i anemia mogą się rozwinąć podczas leczenia inhibitorami ACE. Neutropenia rzadko obserwowano u pacjentów z normalną funkcją nerek i brakiem innych powikłań. Neutropenia i agranulocytoza ustępowały po przerwaniu leczenia inhibitorami ACE. Diroton® należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyniową (np. przy toczeniu układowym lub sclerodermii), podczas współistniejącej terapii immunosupresyjnej (np. kortykosteroidami, środkami cytotoksycznymi, antymetabolitami), allopurinolem lub prokainamidem, lub przy kombinacji tych czynników ryzyka, szczególnie na tle zaburzeń funkcji nerek. Stosowanie inhibitorów ACE u tych pacjentów może wiązać się z rozwojem szczególnie ciężkich infekcji, które w niektórych przypadkach nie odpowiadają na intensywne leczenie antybiotykami.

U tych pacjentów należy okresowo kontrolować poziom leukocytów we krwi podczas leczenia lekiem Diroton®, a także należy uprzedzić pacjenta o konieczności zgłaszania wszelkich objawów infekcji.

Cechy etniczne (rasa).

Inhibitory ACE są przyczyną rozwoju obrzęku naczynioruchowego częściej u pacjentów czarnoskórych niż u pacjentów innych ras. Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, lizynopryl może być mniej skuteczny u pacjentów czarnoskórych w obniżaniu ciśnienia tętniczego w porównaniu z pacjentami innych ras, z powodu większej liczby chorych z nadciśnieniem tętniczym o niskim poziomie reniny.

Niewydolność wątroby.

Bardzo rzadko inhibitory ACE były związane z zespołem, który rozpoczyna się od żółtaczki cholestatycznej i szybko postępuje do martwicy fulminacyjnej i (czasem) do skutku śmiertelnego. Przyczyna tego procesu jest nieznana.

Jeśli u pacjentów przyjmujących Diroton® rozwija się żółtaczka lub wyraźny wzrost aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie leku i udzielić odpowiedniej pomocy medycznej.

Podwójna blokada UKR.

Istnieją dowody na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II i aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada UKR przez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II i aliskireny jest przeciwwskazana (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli stosowanie podwójnej blokady jest uważane za absolutnie konieczne, musi to odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy warunku częstego starannego monitorowania funkcji nerek, elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Hiperkaliemia.

Inhibitory ACE mogą powodować rozwój hiperkaliemii, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Zazwyczaj ten efekt jest klinicznie nieznaczny u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, cukrzycą i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy diety zawierające potas (w tym zastępcy soli), diuretyki zatrzymujące potas (takie jak spironolakton, triamteren lub amilorid), a także u pacjentów stosujących leki, które mogą zwiększyć poziom potasu w surowicy krwi (takie jak heparyna, trimetoprymina lub lek kombinowany ko-trimoksazol, znany jako trimetoprymina/sulfametoksazol i szczególnie antagoniści aldosteronu lub blokery receptora angiotensyny), może rozwinąć się hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. W razie konieczności jednoczesnego stosowania powyższych leków zaleca się regularne monitorowanie zawartości potasu w surowicy krwi i funkcjonalnego stanu nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kaszel.

Zgłaszano kaszel w okresie leczenia inhibitorami ACE. Kaszel jest zazwyczaj suchy, bez wydzieliny, trwały i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel spowodowany inhibitorami ACE należy rozważać jako część różnicowania diagnostycznego kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/anesztyzja.

U pacjentów po zabiegach chirurgicznych i u tych, którzy otrzymują leki obniżające ciśnienie podczas anestezji, lizynopryl może blokować tworzenie się angiotensyny II w wyniku kompensacyjnego uwalniania reniny. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej, która uważa się za skutek tego mechanizmu, można zastosować leczenie poprzez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Cukrzyca.

W pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE wymagany jest bardziej staranny monitoring poziomu glukozy oprócz wcześniejszego leczenia insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemicznymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki litowe.

Ogólnie kombinacja litu i lizynoprylu nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Okres ciąży.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią.

Ponieważ brak informacji dotyczącej możliwości stosowania lizynoprylu w okresie karmienia piersią, przyjmowanie lizynoprylu w tym okresie jest przeciwwskazane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych urządzeń.

Podczas prowadzenia samochodu lub innych urządzeń należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zmęczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie powinno być indywidualne, dostosowane do choroby pacjenta oraz odpowiedzi ciśnienia tętniczego. Podawać doustnie 1 raz na dobę, codziennie o tej samej porze, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dawkę 2,5 mg można uzyskać, dzieląc tabletkę Diroton® 5 mg na dwie połowy.

Przetężenie tętnicze.

Diroton® można stosować jako monoterapię, jak również w połączeniu z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych.

Dawka początkowa. Zalecaną dawką początkową jest zwykle 10 mg. U pacjentów z bardzo aktywnym układem RAAS (szczególnie przy nadciśnieniu naczyniowo-nerekowym, utracie chlorku sodu i/lub odwodnieniu, niewydolności serca lub ciężkim nadciśnieniu tętniczym) może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po przyjęciu pierwszej dawki. Dlatego tacy pacjenci powinni być pod opieką lekarza, a zalecana dawka początkowa wynosi 2,5–5 mg. Pacjentom z niewydolnością nerek należy również zmniejszyć dawkę początkową (patrz tabela 1 poniżej).

Dawka utrzymaniowa. Zwykła skuteczna dawka utrzymaniowa wynosi 20 mg 1 raz na dobę. Jeśli po zastosowaniu ustalonej dawki przez 2–4 tygodnie nie osiągnięto pożądanego efektu terapeutycznego, dawkę można dalej zwiększyć. Maksymalna dawka dobową nie powinna przekraczać 80 mg.

Jeśli jest to możliwe, pacjentom przyjmującym leki moczopędne, należy przerwać ich stosowanie 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii lizynoprylem. Jeśli nie jest to możliwe, dawka początkowa lizynoprylu nie powinna przekraczać 5 mg na dobę. Należy kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu w surowicy. Kolejne dawki leku Diroton® należy dobrać zgodnie z odpowiedzią ciśnienia tętniczego. W razie potrzeby terapię lekami moczopędnymi można wznowić.

Hipotensja objawowa może wystąpić po rozpoczęciu leczenia lizynoprylem. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów przyjmujących leki moczopędne podczas terapii lizynoprylem. U tych pacjentów może występować odwodnienie i/lub nadmierne wydalanie chlorku sodu, dlatego lek należy stosować z ostrożnością.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Dawkowanie u chorych z niewydolnością nerek powinno opierać się na klirensie kreatyniny, jak pokazano poniżej w tabeli 1.

Dobór dawkowania dla pacjentów z niewydolnością nerek

Tabela 1

*dawkowanie i/lub częstotliwość przyjmowania należy ustalać na podstawie wskaźników reakcji ciśnienia tętniczego.

Dawkę można stopniowo zwiększać, aż do normalizacji ciśnienia tętniczego lub do osiągnięcia dawki maksymalnej – 40 mg na dobę.

Stosowanie u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat.

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę dla pacjentów o masie ciała od 20 do 50 kg oraz 5 mg na dobę dla pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. Dawkę należy dostosować indywidualnie do maksymalnej dawki 20 mg na dobę u pacjentów o masie ciała od 20 do 50 kg oraz do 40 mg na dobę u pacjentów o masie ciała

≥ 50 kg. Dawkowania wyższego niż 0,61 mg/kg (lub przekraczającego 40 mg) nie badano u dzieci (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieciom z obniżoną funkcją nerek należy przepisać niższą dawkę początkową lub wydłużyć interwał dawkowania.

Niewydolność serca.

Pacjentom z objawową niewydolnością serca lek Diroton® można stosować jako terapię uzupełniającą do diuretyków oraz, jeśli konieczne – do digitalis lub blokerów beta. Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza w celu określenia wstępnego wpływu na ciśnienie tętnicze. Początkową dawkę dobową lizynoprylu równą 2,5 mg można stopniowo zwiększać do dawki utrzymującej.

Zalecany współczynnik zwiększenia dawki po 2 tygodniach wynosi nie więcej niż 10 mg.

Dawkę leku Diroton® należy zwiększyć do maksymalnej dawki dobowej, jaką pacjent toleruje – 35 mg na dobę.

Dobór dawkowania powinien opierać się na reakcji klinicznej każdego pacjenta.

Pacjentom z wysokim ryzykiem hipotensji objawowej, np. pacjentom z wyczerpaniem soli z lub bez hiponatremii, pacjentom z hipowolemia lub pacjentom, którzy byli poddawani intensywnej terapii diuretykami, należy poprawić stan przed rozpoczęciem terapii lekiem Diroton®. Należy sprawdzić funkcję nerek oraz poziom potasu w surowicy krwi.

Ostry zawał mięśnia sercowego.

Pacjenci powinni otrzymywać, w miarę potrzeby, standardowe zalecane leczenie, takie jak trombolityki, kwas acetylosalicylowy i blokery beta. Podawanie dożylnie lub przezskórnie nitrogliceryny może być stosowane razem z lekiem Diroton®.

Dawka początkowa (pierwsze 3 dni po przebytym zawałcie).

Leczenie lekiem Diroton® można rozpocząć w ciągu pierwszych 24 godzin od pojawienia się pierwszych objawów. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wartość ciśnienia tętniczego skurczowego wynosi poniżej 100 mm Hg. Początkowa dawka leku Diroton® wynosi 5 mg doustnie, następnie 5 mg po 24 godzinach, 10 mg – po 48 godzinach, a następnie 10 mg 1 raz na dobę.

W przypadku niskiego ciśnienia tętniczego skurczowego (≤ 120 mm Hg) lub w pierwszych 3 dniach po zawałcie, wskazane jest stosowanie niskiej dawki (2,5 mg na dobę).

W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) dawkę początkową leku Diroton® należy dobrać zgodnie z wartościami klirensu kreatyniny pacjenta (patrz tab. 1).

Dawka utrzymująca. Dawka utrzymująca wynosi 10 mg 1 raz na dobę. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej (ciśnienie skurczowe ≤100 mm Hg) dawka utrzymująca wynosi 5 mg na dobę; w razie potrzeby dawkę tę można zmniejszyć do 2,5 mg. Jeśli po przyjęciu leku Diroton® obserwuje się długotrwałą hipotensję tętniczą (ciśnienie skurczowe pozostaje poniżej 90 mm Hg przez więcej niż 1 godzinę), należy przerwać terapię lekiem.

Zalecana terapia trwa 6 tygodni, po czym należy ponownie ocenić stan pacjenta. Pacjentom z objawami niewydolności serca należy nadal kontynuować leczenie lekiem Diroton®.

Neuropatia cukrzycowa.

Dla chorych na cukrzycę typu II, z nadciśnieniem tętniczym i wczesnym stadium neuropatii dawka wynosi 10 mg 1 raz na dobę, którą w razie potrzeby można zwiększyć do 20 mg 1 raz na dobę w celu osiągnięcia trwałego ciśnienia tętniczego rozkurczowego poniżej 90 mm Hg.

W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) dawkę początkową leku Diroton® należy dobrać zgodnie z wartościami klirensu kreatyniny pacjenta (patrz tab. 1).

Dzieci

U dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku > 6 lat, lek ma ograniczoną skuteczność i bezpieczeństwo, jednak brak danych dotyczących innych wskazań (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Lizynoprylu nie zaleca się stosować dzieciom w innych wskazaniach niż nadciśnienie tętnicze.

Lizynoprylu nie zaleca się stosować dzieciom w wieku do 6 lat ani dzieciom z ciężką niewydolnością nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono różnic w skuteczności ani bezpieczeństwie leczenia lizynoprylem w zależności od wieku. Ponieważ u osób w podeszłym wieku często obserwuje się obniżoną funkcję nerek, dawkę początkową lizynoprylu należy dobrać zgodnie z wskazówkami podanymi w tabeli 1. Następnie dawkę należy dostosować zgodnie z reakcją i ciśnieniem tętniczym.

Stosowanie u pacjentów z przeszczepioną nerką.

Brak doświadczenia w stosowaniu lizynoprylu u pacjentów z przeszczepioną nerką, dlatego leczenie lekiem Diroton® tym pacjentom nie jest zalecane.

Dzieci.

Lek Diroton® może być stosowany u dzieci tylko z nadciśnieniem tętniczym i w wieku od 6 lat.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania leku Diroton® u ludzi są ograniczone. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować hipotensję tętniczą, szok krążeniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylację, tachykardię, przyspieszone tętno, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się podanie dożylnie roztworu fizjologicznego. W przypadkach wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej. Jeśli jest to możliwe, można zastosować infuzję angiotensyny II i/lub podanie dożylnie katecholamin.

Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie lizynoprylu z organizmu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, zastosowanie sorbentów i siarczanu sodu). Lizynopryl można usunąć z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Należy często kontrolować wskaźniki funkcji narządów życiowych, stężenie elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi. Stymulator serca jest wskazany w przypadku bradykardii opornej na leczenie.

Reakcje niepożądane.

Podczas leczenia lekiem Diroton® oraz innymi inhibitorem ACE obserwowano i zgłaszano następujące reakcje niepożądane z częstością: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), pojedyncze (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), rzadkie (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Dane z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa wskazują, że lizynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany przez pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym i że profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny z profilem u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

14 tabletek w blistrze, 1, 2 lub 4 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z o.o. „Gedeon Richter”, Węgry.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

H-1103, Budapeszt, ul. Demrédi 19–21, Węgry.