Diróton®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Diróton® (DIROTON®)

Composizione:

principio attivo: lisinopril;

1 compressa contiene 5 mg o 10 mg o 20 mg di lisinopril sotto forma di lisinopril diidrato;

eccipienti: magnesio stearato; talco; mannitolo (E 421); amido di mais; fosfato bicalcico diidrato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Diróton®, compresse da 5 mg:

compresse bianche o quasi bianche, piatte, rotonde con un solco, con incisione «5» da un lato e una linea dall'altro;

Diróton®, compresse da 10 mg:

compresse bianche o quasi bianche, leggermente biconvesse, di forma quadrata, con incisione «10» da un lato e una linea dall'altro;

Diróton®, compresse da 20 mg:

compresse bianche o quasi bianche, biconvesse, di forma pentagonale, con incisione «20» da un lato e una linea dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

Codice ATC C09A A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Lisinopril è un inibitore della peptidildipeptidasi. Inibisce l’ACE, enzima che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nel peptide vasocostrittore angiotensina II. L’angiotensina II stimola inoltre la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II, con conseguente diminuzione dell’attività vasocostrittoria e della secrezione di aldosterone. Quest’ultima riduzione può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero ematico.

Poiché si ritiene che il meccanismo principale attraverso cui il lisinopril riduce la pressione arteriosa sia l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), il lisinopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con ipertensione arteriosa e bassi livelli di renina. L’ACE è identico alla chininasi II, enzima che degrada la bradichinina. Non è chiaro se l’aumento dei livelli di bradichinina, potente peptide vasodilatatore, sia rilevante per gli effetti terapeutici del lisinopril.

Oltre alla riduzione della pressione arteriosa, il lisinopril riduce l’albuminuria grazie a modifiche istologiche ed emodinamiche dell’apparato glomerulare renale. Il trattamento con lisinopril non influenza il controllo glicemico, come confermato dall’assenza di un impatto significativo sui livelli di emoglobina glicata (HbA1c).

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina (SRA)

È noto che due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Studio internazionale sugli endpoint clinici con telmisartan in monoterapia e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes / Studio sulla nefropatia diabetica nei pazienti dei Veterans Affairs)) hanno valutato l’uso combinato di un inibitore dell’ACE con un bloccante dei recettori dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari oppure di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno ischemico d’organo.

Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. In questi studi non è stato dimostrato un effetto positivo clinicamente rilevante sui risultati riguardanti la funzione renale e/o cardiovascolare e sulla mortalità, mentre è stato osservato un rischio elevato di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II, data la loro simile attività farmacodinamica.

Pertanto, inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

È noto che lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Studio sull’aliskiren nel diabete di tipo 2 con endpoint cardiovascolari e renali) è stato condotto per valutare l’effetto positivo dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o bloccante dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del rischio elevato di reazioni avverse. L’incidenza di eventi fatali per malattie cardiovascolari e ictus è risultata maggiore nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le reazioni avverse, comprese quelle gravi (iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale), si sono verificate più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

È noto che in uno studio clinico condotto su 115 bambini ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg hanno ricevuto 0,625 mg, 2,5 mg oppure 20 mg di lisinopril una volta al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg hanno ricevuto 1,25 mg, 5 mg oppure 40 mg di lisinopril una volta al giorno. Alla fine della seconda settimana dello studio, il lisinopril somministrato una volta al giorno ha ridotto la pressione arteriosa in modo dose-dipendente, con un’efficacia antipertensiva progressivamente maggiore alle dosi superiori a 1,25 mg.

Questo effetto è stato confermato nella fase di sospensione del farmaco, durante la quale la pressione diastolica è risultata di circa 9 mmHg più alta nei pazienti randomizzati al placebo rispetto a quelli randomizzati a ricevere dosi medie e alte di lisinopril. L’effetto antipertensivo dose-dipendente del lisinopril è stato osservato anche in alcune sottogruppi demografici: età, stadio di Tanner, sesso e razza.

Proprietà farmacocinetiche.

Il lisinopril è un inibitore dell’ACE attivo per via orale e privo di gruppo sulfidrilico.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di lisinopril, la concentrazione massima nel siero ematico (Cmax) viene raggiunta dopo circa 7 ore, anche se si osserva una leggera tendenza a un ritardo temporale nel raggiungimento delle concentrazioni di picco nel siero ematico nei pazienti con infarto miocardico acuto. Sulla base della quantità escreta con le urine, la velocità media di assorbimento del lisinopril è di circa il 25% dopo somministrazione di dosi comprese tra 5 e 80 mg. La variabilità tra i pazienti può variare dal 6 al 60%. La biodisponibilità assoluta del lisinopril si riduce a circa il 16% nei pazienti con insufficienza cardiaca. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento del lisinopril.

Distribuzione.

Il lisinopril non si lega ad altre proteine plasmatiche oltre all’ACE circolante. Gli studi sugli animali indicano che il lisinopril penetra scarsamente attraverso la barriera emato-encefalica.

Eliminazione.

Il lisinopril non subisce metabolismo ed è escreto esclusivamente attraverso i reni nelle urine in forma invariata. Con dosi ripetute, il periodo di emivita effettivo di accumulazione è di 12,6 ore. Il clearance del lisinopril è di circa 50 ml/min in volontari sani. La riduzione delle concentrazioni nel siero ematico presenta una fase terminale prolungata, che non favorisce l’accumulo del farmaco. Questa fase terminale potrebbe rappresentare un legame saturabile all’ACE e non è proporzionale alla dose.

Disfunzione epatica.

La disfunzione epatica in pazienti con cirrosi ha determinato una riduzione dell’assorbimento del lisinopril (di circa il 30%, come determinato dal recupero urinario), ma a causa del ridotto clearance ha anche portato a un aumento dell’esposizione (di circa il 50%) rispetto ai volontari sani.

Disfunzione renale.

La disfunzione renale riduce l’escrezione del lisinopril, che viene eliminato attraverso i reni. Questa riduzione ha rilevanza clinica solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. In caso di lieve e moderata compromissione renale (clearance della creatinina tra 30 e 80 ml/min), l’area media sotto la curva (AUC) aumenta solo del 13%. In caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina tra 5 e 30 ml/min), l’AUC media aumenta di 4,5 volte rispetto ai valori normali. Il lisinopril può essere rimosso mediante dialisi. Durante 4 ore di emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril si riducono in media del 60%, con un clearance dialitico compreso tra 40 e 55 ml/min.

Insufficienza cardiaca.

I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un’esposizione maggiore al lisinopril rispetto ai soggetti sani (incremento medio dell’AUC del 125%), ma a causa dell’escrezione urinaria del lisinopril, l’assorbimento è ridotto di circa il 16% rispetto ai volontari sani.

Bambini.

Il profilo farmacocinetico del lisinopril è stato studiato in 29 pazienti di età compresa tra 6 e 16 anni, affetti da ipertensione arteriosa e con velocità di filtrazione glomerulare superiore a 30 ml/min/1,73 m². Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,1 e 0,2 mg/kg, la concentrazione plasmatica di lisinopril a regime stazionario, raggiunta entro 6 ore, e il grado di assorbimento, basato sull’escrezione urinaria, sono stati di circa il 28%. Questi valori sono simili a quelli ottenuti in pazienti adulti. I valori di AUC e Cmax nei bambini di questo studio sono coerenti con quelli osservati negli adulti.

Anziani.

Nei pazienti anziani, i livelli di lisinopril sono più elevati; l’AUC è circa il 60% superiore rispetto ai pazienti giovani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca (trattamento sintomatico).
• Infarto miocardico acuto (trattamento a breve termine per 6 settimane in pazienti emodinamicamente stabili, non oltre 24 ore dopo l'infarto miocardico acuto).
• Trattamento delle malattie renali in pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo II e nefropatia iniziale.

Controindicazioni.

− Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

− Ipersensibilità ad un altro inibitore dell'ACE.

− Edema angioneurotico anamnestico correlato a un precedente trattamento con altri inibitori dell'ACE.

− Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.

− Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

− Allattamento al seno.

− Uso concomitante del medicinale Diróton® con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/min/1,73 m²).

− Uso concomitante con sacubitril/valsartan; non si deve iniziare il trattamento con Diróton® prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Altri agenti antipertensivi.

L’assunzione concomitante di altri agenti antipertensivi (ad esempio nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori) può potenziare l’effetto ipotensivo di Diróton®.

I dati degli studi clinici hanno mostrato che la doppia bloccata del sistema RAAS mediante l’uso combinato di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II e aliskiren è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul sistema RAAS (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Precauzioni per l’uso» e «Controindicazioni»).

Medicinali che possono aumentare il rischio di edema angioneurotico.

L’uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di edema angioneurotico (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

L’uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) o inibitori della neprilisina (ad esempio racecadotril) o con attivatore tissutale del plasminogeno o con vildagliptin può aumentare il rischio di edema angioneurotico (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Diuretici.

L’aggiunta di un diuretico al trattamento di un paziente in terapia con lisinopril di solito potenzia l’effetto ipotensivo.

I pazienti in trattamento con diuretici, in particolare quelli che hanno appena iniziato la terapia, possono manifestare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con lisinopril. La probabilità di ipotensione sintomatica in seguito all’assunzione di lisinopril può essere ridotta sospendendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con lisinopril (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli plasmatici di potassio

Nonostante i livelli di potassio nel siero siano generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti il trattamento con lisinopril può causare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un significativo aumento dei livelli di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Quando si somministra lisinopril concomitantemente ad altri medicinali che aumentano i livelli di potassio nel siero, come trimetoprim o co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), si raccomanda cautela, poiché l’azione del trimetoprim è simile a quella dei diuretici risparmiatori di potassio come l’amiloride. Pertanto, l’uso concomitante di lisinopril con i medicinali sopra indicati non è raccomandato. Se necessario, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela e con un monitoraggio periodico dei livelli di potassio nel siero (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina. L’uso concomitante di inibitori dell'ACE e ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio nel siero.

Eparina. L’uso concomitante di inibitori dell'ACE ed eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio nel siero.

Quando lisinopril viene somministrato con diuretici che causano perdita di potassio, l’ipokaliemia indotta dal diuretico può essere attenuata.

Antinfiammatori non steroidei (ANS), inclusa l’acido acetilsalicilico in dosi ≥3 g/giorno.

L’uso concomitante di inibitori dell'ACE con ANS (ad esempio acido acetilsalicilico come antiinfiammatorio, inibitori della COX-2 e ANS non selettivi) può determinare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di inibitori dell'ACE e ANS può portare a un peggioramento della funzionalità renale, con possibile sviluppo di insufficienza renale acuta e aumento dei livelli di potassio nel siero, specialmente in pazienti con anamnesi di compromissione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si deve considerare la necessità di monitorare la funzionalità renale subito dopo l’inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito.

Acido acetilsalicilico, farmaci trombolitici, beta-bloccanti, nitrati.

Lisino­pril può essere somministrato concomitantemente con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), farmaci trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

Litio.

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e reazioni tossiche con l’uso concomitante di litio e inibitori dell'ACE. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di intossicazione da litio e aggravare un’intossicazione già presente in seguito all’uso di inibitori dell'ACE. L’uso concomitante di lisinopril con litio non è raccomandato, ma se tale combinazione è effettivamente necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Agenti antidiabetici.

L’assunzione concomitante di agenti antidiabetici (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) con inibitori dell'ACE può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno si manifesta più frequentemente nella prima settimana di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

Simplicitomimetici.

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, anestetici.

L’assunzione concomitante di antidepressivi triciclici, neurolettici o anestetici può potenziare l’effetto ipotensivo di Diróton® (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Oro.

Reazioni di tipo nitritoide (sintomi di vasodilatazione, inclusi iperemia, nausea, capogiri e ipotensione arteriosa, che possono manifestarsi in forma grave) dopo somministrazione di oro (ad esempio sodio aurotiomalato) si verificano più frequentemente nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE.

Attivatori tissutali del plasminogeno.

L’uso concomitante con attivatori tissutali del plasminogeno può aumentare il rischio di edema angioneurotico.

Caratteristiche d'uso.

Ipotensione sintomatica.

L'ipotensione sintomatica si verifica più raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa trattati con lisinopril, l'ipotensione arteriosa è più probabile in caso di riduzione del volume ematico causata da terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito, nonché in presenza di grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione sintomatica può verificarsi nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale. L'ipotensione sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, in quelli trattati con alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o con insufficienza renale funzionale. Nei pazienti con rischio elevato di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e le successive modifiche della dose devono essere attentamente monitorati. Ciò vale anche per i pazienti con malattia ischemica cardiaca o patologie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

In caso di insorgenza di ipotensione arteriosa, si deve posizionare il paziente in posizione supina (misura obbligatoria); se necessario, si raccomanda la somministrazione endovenosa di liquidi (ad esempio soluzione fisiologica). Un'ipotensione transitoria di solito non rappresenta una controindicazione all'ulteriore uso del medicinale. Il trattamento può generalmente proseguire senza complicazioni dopo il ripristino della pressione arteriosa mediante aumento del volume ematico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, può verificarsi un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa con l'uso di lisinopril. Questo effetto è prevedibile e di solito non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Tuttavia, se l'ipotensione diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Diróton®.

Nel caso di infarto miocardico acuto, il lisinopril è controindicato se il trattamento con farmaci vasodilatatori può peggiorare lo stato emodinamico del paziente (ad esempio, se la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 100 mmHg) o in caso di shock cardiogeno. Se la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 120 mmHg, si devono utilizzare dosi basse nei primi 3 giorni dopo l'infarto. Le dosi di mantenimento devono essere ridotte a 5 mg o temporaneamente a 2,5 mg se la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 100 mmHg. Se l'ipotensione arteriosa persiste (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg per oltre 1 ora), il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica.

Come tutti gli inibitori dell'ACE, il lisinopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica o ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro, come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere adattata in base al valore del clearance della creatinina (vedere tab. 1 nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e alla risposta clinica al trattamento. Il monitoraggio routinario dei livelli ematici di potassio e creatinina è parte della pratica clinica standard per questi pazienti.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'ipotensione arteriosa che si verifica dopo l'inizio della terapia con inibitori dell'ACE può causare alterazioni della funzionalità renale. In tali casi, può svilupparsi un'insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale in presenza di un solo rene, durante il trattamento con inibitori dell'ACE si osserva un aumento dell'urea e della creatinina nel sangue, che di solito ritornano alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Tale rischio è particolarmente elevato nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Nei pazienti con ipertensione renovascolare, esiste un rischio aumentato di grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale. Il trattamento di questi pazienti deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e un'accurata titolazione. Poiché il trattamento con diuretici rappresenta un ulteriore fattore di rischio, si raccomanda di sospendere i diuretici e di monitorare la funzionalità renale durante le prime settimane di terapia con lisinopril.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza malattie vascolari renali concomitanti, può svilupparsi un aumento dei livelli ematici di urea e creatinina, generalmente lieve e transitorio, specialmente se il lisinopril viene somministrato contemporaneamente a diuretici. Ciò può verificarsi soprattutto nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o del lisinopril.

Non si deve iniziare il trattamento in caso di infarto miocardico acuto nei pazienti con segni di alterazione della funzionalità renale (livello di creatinina nel sangue superiore a 177 µmol/l e/o proteinuria superiore a 500 mg/24 ore). In caso di alterazione della funzionalità renale durante il trattamento (livello di creatinina nel sangue superiore a 265 µmol/l o doppio rispetto al valore iniziale), il medico deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento.

Ipersensibilità, angioedema.

Sono stati riportati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della faringe e/o della laringe in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il lisinopril. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve ricevere un trattamento adeguato e rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei casi in cui l'edema è localizzato alla lingua senza compromissione respiratoria, potrebbe essere necessario un periodo di osservazione prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente, l'angioedema associato a edema della laringe o della lingua può essere fatale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, può svilupparsi un'insufficienza respiratoria, specialmente nei pazienti con pregressi interventi chirurgici delle vie aeree. In tali casi, è necessario intervenire immediatamente con terapie di emergenza, che possono includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.

Gli inibitori dell'ACE possono causare angioedema più marcato nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Nei pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE, il rischio di sviluppare angioedema in risposta all'uso di questi farmaci può essere aumentato (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell'aumentato rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di lisinopril. Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua con o senza insufficienza respiratoria) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE, l'inizio del trattamento con racecadotril, inibitori mTOR e vildagliptin deve essere effettuato con cautela.

Emodialisi.

Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a dialisi con membrane poliacrilonitriliche ad alto flusso (ad esempio, AN 69) e contemporaneamente in trattamento con inibitori dell'ACE. Tale combinazione deve essere evitata; si raccomanda di considerare l'uso di un altro tipo di membrana dialitica o di un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali (come grave ipotensione arteriosa, disturbi respiratori, vomito, reazioni cutanee allergiche) si verificano raramente in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante l'afèresi LDL con solfato di destrano. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione di inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Desensibilizzazione.

In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante terapie di desensibilizzazione (ad esempio, per allergia ai veleni di imenotteri), si sono verificate reazioni anafilattoidi persistenti. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell'ACE, ma sono ricomparse dopo un uso accidentale ripetuto del farmaco.

Neutropenia/agranulocitosi.

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia possono svilupparsi durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La neutropenia è stata raramente osservata in pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altre complicanze. Neutropenia e agranulocitosi si risolvono dopo l'interruzione del trattamento con inibitori dell'ACE. Diróton® deve essere usato con particolare cautela in pazienti con collagene vascolare (ad esempio, lupus eritematoso sistemico o sclerodermia), durante terapia immunosoppressiva concomitante (ad esempio, corticosteroidi, agenti citotossici, antimetaboliti), allopurinolo o procainamide, o con combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in caso di alterazione della funzionalità renale. L'uso di inibitori dell'ACE in tali pazienti può essere associato allo sviluppo di infezioni particolarmente gravi, che in alcuni casi non rispondono al trattamento antibiotico intensivo.

In questi pazienti, si raccomanda di controllare periodicamente il livello dei leucociti nel sangue durante il trattamento con Diróton® e di informare il paziente della necessità di segnalare qualsiasi segno di infezione.

Caratteristiche etniche (razza).

Gli inibitori dell'ACE causano angioedema più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per altri inibitori dell'ACE, il lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di altre razze, a causa della maggiore prevalenza di ipertensione arteriosa a bassa renina in questo gruppo.

Insufficienza epatica.

Molto raramente, gli inibitori dell'ACE sono stati associati a un quadro sindromico che inizia con ittero colestatico e progredisce rapidamente a necrosi fulminante e, talvolta, a esito fatale. La causa di questo processo non è nota.

Se nei pazienti in trattamento con Diróton® si sviluppa ittero o un marcato aumento dell'attività degli enzimi epatici, il medicinale deve essere sospeso e deve essere fornita un'adeguata assistenza medica.

Blocco doppio del sistema RAAS.

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e aliskiren è controindicato (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se l'uso di un blocco doppio è considerato assolutamente necessario, deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio frequente della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Iperkaliemia.

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono la secrezione di aldosterone. Questo effetto è generalmente clinicamente irrilevante nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, diabete mellito e/o in quelli che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), o farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel sangue (come eparina, trimetoprim o il farmaco combinato co-trimoxazolo, noto come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell'aldosterone o antagonisti dei recettori dell'angiotensina), può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. In caso di necessità di uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un regolare monitoraggio dei livelli ematici di potassio e della funzionalità renale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse.

È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente secca, non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione del trattamento. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anestesia.

Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici o in anestesia con farmaci ipotensivi, il lisinopril può inibire la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina. In caso di ipotensione arteriosa attribuita a questo meccanismo, il trattamento può consistere nell'aumento del volume ematico circolante.

Diabete mellito.

È necessario un controllo più rigoroso dei livelli glicemici durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE, in aggiunta al trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Preparati a base di litio.

In generale, l'associazione di litio e lisinopril non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Questo medicinale è controindicato nelle donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Allattamento.

Poiché non sono disponibili informazioni sull'uso di lisinopril durante l'allattamento, l'assunzione di lisinopril in questo periodo è controindicata.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di sviluppare capogiri o affaticamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il dosaggio deve essere individuale, in base alla patologia del paziente e alla risposta della pressione arteriosa. Assumere per via orale 1 volta al giorno, alla stessa ora ogni giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

La dose da 2,5 mg può essere ottenuta dividendo la compressa di Diróton® 5 mg in due metà.

Ipertensione arteriosa.

Diróton® può essere utilizzato sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi.

Dosaggio iniziale. La dose iniziale raccomandata è generalmente di 10 mg. Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) particolarmente attivo (soprattutto in caso di ipertensione arteriosa renovascolare, perdita di cloruro di sodio e/o disidratazione, scompenso cardiaco o ipertensione arteriosa grave) può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'assunzione della prima dose. Pertanto, all'inizio del trattamento questi pazienti devono essere tenuti sotto controllo medico e la dose iniziale raccomandata è di 2,5−5 mg. Anche nei pazienti con insufficienza renale è necessario ridurre la dose iniziale (vedere tabella 1 riportata sotto).

Dosaggio di mantenimento. La dose efficace abituale di mantenimento è di 20 mg una volta al giorno. Se non si ottiene l'effetto terapeutico desiderato dopo 2−4 settimane di trattamento con la dose prescritta, la dose può essere aumentata ulteriormente. La dose massima giornaliera non deve superare gli 80 mg.

Se possibile, nei pazienti che assumono diuretici, l'assunzione di questi farmaci dovrebbe essere interrotta 2−3 giorni prima dell'inizio della terapia con lisinopril. Se ciò non è possibile, la dose iniziale di lisinopril non deve superare i 5 mg/giorno. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico. Le dosi successive del farmaco Diróton® devono essere adattate in base alla risposta della pressione arteriosa. Se necessario, la terapia con diuretici può essere ripresa.

Può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio del trattamento con lisinopril. Ciò è più probabile nei pazienti che assumono diuretici durante il trattamento con lisinopril. Poiché in questi pazienti può verificarsi disidratazione e/o eccessiva escrezione di cloruro di sodio, il farmaco deve essere utilizzato con cautela.

Pazienti con insufficienza renale.

Il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale deve essere basato sul clearance della creatinina, come indicato nella tabella 1 riportata sotto.

Adattamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale

Tabella 1

*il dosaggio e/o la frequenza di somministrazione devono essere calcolati in base ai valori di risposta della pressione arteriosa.

La dose può essere aumentata gradualmente finché la pressione arteriosa non si normalizza o fino al raggiungimento della dose massima di 40 mg/giorno.

Uso nei bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni.

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg/giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg/giorno per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. La dose deve essere aggiustata individualmente fino a un massimo di 20 mg/giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e fino a 40 mg/giorno per i pazienti con peso corporeo

≥ 50 kg. Dosaggi superiori a 0,61 mg/kg (o superiori a 40 mg) non sono stati studiati nei bambini (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Nei bambini con funzionalità renale ridotta, si deve prescrivere una dose iniziale più bassa o aumentare l'intervallo di somministrazione.

Insufficienza cardiaca.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, il medicinale Diróton® può essere utilizzato come terapia aggiuntiva ai diuretici e, se necessario, ai glicosidi digitalici o ai beta-bloccanti. Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico per monitorare l'effetto iniziale sulla pressione arteriosa. La dose giornaliera iniziale di lisinopril pari a 2,5 mg può essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento.

Il coefficiente raccomandato di aumento della dose dopo 2 settimane non deve superare i 10 mg.

La dose del medicinale Diróton® deve essere aumentata fino alla dose giornaliera massima tollerata dal paziente, pari a 35 mg/giorno.

La scelta del dosaggio deve basarsi sulla risposta clinica di ciascun paziente.

Nei pazienti con alto rischio di ipotensione sintomatica, ad esempio pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti con ipovolemia o pazienti sottoposti a terapia intensiva con diuretici, lo stato clinico deve essere migliorato, se possibile, prima di iniziare il trattamento con il medicinale Diróton®. È necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio.

Infarto miocardico acuto.

I pazienti devono ricevere, se necessario, il trattamento standard raccomandato, come trombolitici, acido acetilsalicilico e beta-bloccanti. L'applicazione endovenosa o transdermica di nitroglicerina può essere utilizzata contemporaneamente al medicinale Diróton®.

Dose iniziale (primi 3 giorni dopo l'infarto).

Il trattamento con il medicinale Diróton® può essere iniziato entro le prime 24 ore dall'insorgenza dei sintomi. Il trattamento non deve essere iniziato se il valore della pressione arteriosa sistolica è inferiore a 100 mmHg. La dose iniziale del medicinale Diróton® è di 5 mg per via orale, seguita da 5 mg dopo 24 ore, 10 mg dopo 48 ore e poi 10 mg una volta al giorno.

In caso di pressione sistolica bassa (≤ 120 mmHg) o nei primi 3 giorni dopo l'infarto, è indicato l'uso di una dose bassa (2,5 mg/giorno).

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min), la dose iniziale del medicinale Diróton® deve essere scelta in base ai valori di clearance della creatinina del paziente (vedi tab. 1).

Dose di mantenimento. La dose di mantenimento è di 10 mg una volta al giorno. In caso di ipotensione arteriosa (pressione sistolica ≤100 mmHg), la dose di mantenimento giornaliera è di 5 mg/giorno; se necessario, questa dose può essere ridotta a 2,5 mg. Se dopo l'assunzione del medicinale Diróton® si verifica ipotensione arteriosa prolungata (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg per più di 1 ora), il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Si raccomanda una terapia della durata di 6 settimane, dopodiché è necessaria una rivalutazione dello stato del paziente. Ai pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca deve essere continuato il trattamento con il medicinale Diróton®.

Nefropatia diabetica.

Per i pazienti con diabete mellito di tipo II, ipertensione arteriosa e stadio iniziale di nefropatia, la dose è di 10 mg una volta al giorno, che può essere aumentata, se necessario, fino a 20 mg una volta al giorno per raggiungere una pressione arteriosa diastolica stabile inferiore a 90 mmHg.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min), la dose iniziale del medicinale Diróton® deve essere scelta in base ai valori di clearance della creatinina del paziente (vedi tab. 1).

Bambini

Nei bambini con ipertensione arteriosa di età superiore a 6 anni, il medicinale ha un'efficacia e una sicurezza limitate, ma non ci sono dati per altre indicazioni (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il lisinopril non è raccomandato per il trattamento di bambini per indicazioni diverse dall'ipertensione arteriosa.

Il lisinopril non è raccomandato per il trattamento di bambini di età inferiore a 6 anni o di bambini con grave insufficienza renale (FGS <30 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Uso nei pazienti anziani.

Negli studi clinici non sono state osservate differenze nell'efficacia o nella sicurezza del trattamento con lisinopril in base all'età. Poiché negli anziani si osserva spesso una riduzione della funzionalità renale, la dose iniziale di lisinopril deve essere scelta in base alle indicazioni riportate nella tabella 1. Successivamente, la dose deve essere aggiustata in base alla risposta e alla pressione arteriosa.

Uso nei pazienti con trapianto renale.

Non esiste esperienza nell'uso del lisinopril nei pazienti con rene trapiantato; pertanto, il trattamento con il medicinale Diróton® in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti pediatrici.

Il medicinale Diróton® può essere somministrato ai bambini solo in caso di ipertensione arteriosa e con età superiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

I dati riguardo al sovradosaggio del medicinale Diróton® negli esseri umani sono limitati. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, agitazione e tosse.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se possibile, può essere somministrata un'infusione di angiotensina II e/o somministrazione endovenosa di catecolammine.

Se il medicinale è stato assunto di recente, si devono adottare misure per rimuovere il lisinopril dall'organismo (ad esempio, provocare il vomito, lavanda gastrica, utilizzo di assorbenti e solfato di sodio). Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). È necessario monitorare frequentemente i parametri vitali, la concentrazione di elettroliti e la creatinina nel siero. L'uso di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia refrattaria alla terapia.

Effetti indesiderati.

Durante il trattamento con Diróton® e con altri inibitori dell’ACE sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati con la seguente frequenza: molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

I dati degli studi clinici sulla sicurezza indicano che il lisinopril è generalmente ben tollerato dai pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa e che il profilo di sicurezza in questa fascia di età è paragonabile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, con 1, 2 o 4 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni «Gedeon Richter», Ungheria.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

H-1103 Budapest, via Demény, 19−21, Ungheria.