Dimetylowa kwasu fumarowego

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W LEKU DIMETYLOWA KWASU FUMAROWEGO (DIMETHYL FUMARATE)

Skład:

substancja czynna: dimetylowa kwasu fumarowego;

1 kapsułka o modyfikowanym uwalnianiu zawiera 120 mg dimetylowej kwasu fumarowego;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, celuloza mikrokryształowa z silikonem, sodowa sól karboksymetylocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu, kopolimer metakrylowy (typ A), cytrynian trietylu, dyspersja kopolimeru metakrylowego (typ C), talk, twarda kapsułka żelatynowa*.

* Skład twardej kapsułki żelatynowej: żelatyna, sodowy laurylosiarczan, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), błękit diamentowy FCF (E 133), woda oczyszczona.

Postać lekowa. Kapsułki o modyfikowanym uwalnianiu.

Główne właściwości fizykochemiczne: kapsułki z nieprzezroczystym, zielonym kapturkiem z napisem „AN” czarnymi atramentem oraz z nieprzezroczystym, białym korpusem z napisem „1318” czarnymi atramentem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Kod ATC L04A X07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania terapeutycznego kwasu dimetylowego fumarowego w przebiegu stwardnienia rozsianego nie został w pełni poznany. W badaniach przedklinicznych wykazano, że działanie farmakodynamiczne kwasu dimetylowego fumarowego wynika głównie z aktywacji czynnika transkrypcyjnego jądrowego (pochodnego erytropoietyny 2 [Nrf2]). Stwierdzono, że kwas dimetylowy fumarowy aktywuje zależne od Nrf2 geny o działaniu przeciwutleniającym u pacjentów (np. NAD(P)H-dehydrogenaza, chinon 1 [NQO1]).

Wpływ na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych kwas dimetylowy fumarowy wykazał działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Wykazano również, że kwas dimetylowy fumarowy oraz jego główny metabolit – kwas monometylowy fumarowy – znacząco obniżają aktywację komórek odpornościowych i dalsze uwalnianie cytokin prozapalnych w odpowiedzi na bodźce zapalne. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą kwas dimetylowy fumarowy wpływał na fenotyp limfocytów poprzez hamowanie profili cytokin prozapalnych (TH1, TH17) i przesuwanie równowagi w kierunku produkcji cytokin przeciwzapalnych (TH2). Kwas dimetylowy fumarowy wykazał aktywność terapeutyczną w kilku modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym po leczeniu kwasem dimetylowym fumarowym zaobserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów (średnio o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej w pierwszym roku leczenia, z dalszym osiągnięciem plateau). W tych badaniach u pacjentów, którzy przerwali terapię kwasem dimetylowym fumarowym, gdy liczba limfocytów była poniżej dolnego limitu normy (DLN) 910 komórek/mm³, prowadzono monitorowanie przywracania liczby limfocytów.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę kwasu dimetylowego fumarowego badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz u zdrowych ochotników. Kwas dimetylowy fumarowy po podaniu doustnym ulega szybkiemu hydrolizie przedsystemowej pod wpływem esteraz i przekształca się w główny metabolit – kwas monometylowy fumarowy, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. Ponieważ kwas dimetylowy fumarowy nie jest wykrywalny w osoczu po doustnym przyjęciu, wszystkie parametry farmakokinetyczne są określane dla jego aktywnego metabolitu – kwasu monometylowego fumarowego.

Absorpcja

Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) kwasu monometylowego fumarowego wynosi 2–2,5 godziny. Ponieważ opłaszczone tabletki w postaci kapsułek o działaniu przedłużonym zawierają minitabletki chronione powłoką opóźniającą uwalnianie, wchłanianie zachodzi dopiero po opróżnieniu żołądka (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 godziny). Po podaniu leku w dawce 240 mg dwa razy dziennie podczas posiłku średnie maksymalne stężenie (Cmax) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosiło 1,72 mg/l, a całkowita powierzchnia pod krzywą stężenie-czas (AUC) – 8,02 godz×mg/l. Ogólnie rzecz biorąc, wartości Cmax oraz AUC wzrastały w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek badanych (od 120 do 360 mg). Podawanie pacjentom ze stwardnieniem rozsianym dwóch dawek leku 240 mg z odstępem 4 godziny w ramach tryu dobowego podawania leku wiązało się z minimalną akumulacją kwasu monometylowego fumarowego we krwi i nie wpływało na profil bezpieczeństwa leku (zwiększenie mediany Cmax wyniosło 12% w porównaniu z podawaniem dwa razy dziennie: odpowiednio 1,72 mg/l i 1,93 mg/l przy dwu- i trzykrotnym podawaniu).

Podawanie leku podczas posiłku nie wpływa na stężenie kwasu dimetylowego fumarowego we krwi. Kwas dimetylowy fumarowy należy stosować podczas posiłku ze względu na lepszą tolerancję działań niepożądanych (gorączki lub zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego) (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Objętość pozorna rozkładu po doustnym podaniu 240 mg kwasu dimetylowego fumarowego wahają się od 60 do 90 l. Stopień wiązania kwasu monometylowego fumarowego z białkami osocza krwi człowieka wynosi zazwyczaj od 27 do 40%.

Biotransformacja

U człowieka kwas dimetylowy fumarowy jest intensywnie metabolizowany, przy czym mniej niż 0,1% dawki wydzielane jest w postaci niezmienionej kwasu dimetylowego fumarowego z moczem. Początkowo metabolizowany jest przez esterazy w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, zanim osiągnie obieg ogólny. Dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W jednym z badań z zastosowaniem dawki 240 mg 14C-kwasu dimetylowego fumarowego stwierdzono, że glukoza jest jego głównym metabolitem w osoczu krwi człowieka. Innymi krążącymi metabolitami są kwas fumarowy, kwas cytrynowy i kwas monometylowy fumarowy. Dalszy metabolizm kwasu fumarowego zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych z wydzielaniem CO2 jako główną drogą eliminacji.

Eliminacja

Wydychane CO2 jest główną drogą eliminacji kwasu dimetylowego fumarowego, co stanowi 60% dawki. Eliminacja przez nerki oraz z kałem stanowi drogę wtórną i wynosi odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.

Okres półtrwania (T½) kwasu monometylowego fumarowego jest krótki (około 1 godziny), a po 24 godzinach lek nie jest wykrywalny we krwi większości pacjentów. Nie obserwuje się akumulacji niezmienionego kwasu dimetylowego fumarowego ani kwasu monometylowego fumarowego przy wielokrotnym stosowaniu kwasu dimetylowego fumarowego w trybie terapeutycznym.

Liniowość

Stężenie kwasu dimetylowego fumarowego wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 120 do 360 mg zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Na podstawie analizy wariancji (ANOVA), masa ciała jest główną kowariantą wpływu (na Cmax i AUC) u pacjentów z nawrotno-remisyjnym stwardnieniem rozsianym, ale nie wpływa na parametry bezpieczeństwa i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych.

Wiek i płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kwasu dimetylowego fumarowego. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie była badana.

Dzieci

Profil farmakokinetyczny kwasu dimetylowego fumarowego po podawaniu w dawce 240 mg dwa razy dziennie oceniano w małym, otwartym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów z nawrotno-remisyjnym stwardnieniem rozsianym w wieku od 13 do 17 lat (n = 21). Farmakokinetyka kwasu dimetylowego fumarowego u pacjentów w wieku nastoletnim była taka sama jak u dorosłych (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0–12 godz: 3,62 ± 1,16 godz×mg/l, co odpowiada całkowitej dobowej AUC 7,24 godz×mg/l).

Niewydolność nerek

Ponieważ wydalanie z moczem jest drogą wtórną eliminacji kwasu dimetylowego fumarowego i stanowi mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzano oceny farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ponieważ kwas dimetylowy fumarowy i kwas monometylowy fumarowy są metabolizowane przez esterazy bez udziału układu CYP450, nie przeprowadzano oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami funkcji wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z postaciami nawrotowymi stwardnienia rozsianej, w tym z zespołem klinicznie izolowanym, chorobą nawrotno-remitującą oraz z chorobą wtórnie postępującą z aktywnością.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Podejrzenie lub potwierdzenie progresywnej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań stosowania dimetylu fumaranu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. W trakcie badań klinicznych dimetylu fumaranu jednoczesne krótkotrwałe dożylne podawanie kortykosteroidów w celu zapobiegania nawrotom stwardnienia rozsianego nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości występowania infekcji.

Można rozważyć jednoczesne podawanie szczepionek nieżywych zgodnie z krajowymi harmonogramami szczepień podczas terapii dimetylu fumaranem. W badaniu klinicznym (wzięło udział łącznie 71 pacjentów z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego) u pacjentów otrzymujących 240 mg dimetylu fumaranu 2 razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy (n = 38) lub niepegilowane interferony przez co najmniej 3 miesiące (n = 33) stwierdzono porównywalną odpowiedź immunologiczną (określoną jako co najmniej 2-krotne zwiększenie miana w porównaniu z mianem przed szczepieniem) na toksoid błonicy (antygen sensybilizujący) oraz na szczepionkę koniugowaną przeciwko meningokokom typu C (neoantygen), natomiast odpowiedź immunologiczna na różne serotypy niekoniugowanej 23-walencyjnej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom (antygen niezależny od limfocytów T) różniła się w poszczególnych grupach leczenia. Pozytywna odpowiedź immunologiczna, określona jako 4-krotne zwiększenie miana przeciwciał wobec trzech szczepionek, została osiągnięta u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach leczenia. Niewielkie ilościowe różnice w odpowiedzi na toksoid błonicy oraz polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 odnotowano na korzyść niepegilowanych interferonów.

Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności podawania szczepionek żywych osłabionych pacjentom przyjmującym dimetylu fumaran. Szczepionki żywe mogą zwiększać ryzyko chorób infekcyjnych, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów przyjmujących dimetylu fumaran, z wyjątkiem przypadków, w których oczekiwana korzyść ze szczepienia przewyższa potencjalne ryzyko jego wykonania.

W okresie stosowania leku należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu furowego (do stosowania miejscowego lub ogólnego).

U człowieka dimetylu fumaran intensywnie ulega metabolizmowi przez esterazy zanim osiągnie krążenie ogólnoustrojowe, dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach in vitro nie wykazano potencjalnego ryzyka hamowania ani indukcji enzymów układu cytochromu P450, podobnie jak przy ocenie wpływu na białko P-glikoproteinę oraz przy badaniu wiązania dimetylu fumaranu i monometylu fumaranu (głównego metabolitu dimetylu fumaranu) z białkami osocza krwi.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że leki stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego (interferon beta-1a do wstrzykiwań domięśniowych i octan glatirameru) nie wchodziły w interakcje z dimetylu fumaranem i nie zmieniały jego profilu farmakokinetycznego.

Dane z badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach pozwalają przypuszczać, że zawroty głowy związane z dimetylu fumaranem są pośredniczone przez prostaglandyny. W dwóch badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg (lub równoważnika) w formie leku bez powleki enterosolwabilnej 30 minut przed podaniem dimetylu fumaranu przez ponad 4 dni oraz ponad 4 tygodnie odpowiednio nie zmieniało profilu farmakokinetycznego dimetylu fumaranu. Potencjalne ryzyka związane z terapią kwasem acetylosalicylowym należy rozważyć przed zastosowaniem jednoczesnego leczenia z dimetylu fumaranem u pacjentów z nawrotno-remitującym stwardnieniem rozsianym. Długotrwałe (> 4 tygodnie) ciągłe stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie było badane (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane działania”).

Jednoczesna terapia dimetylu fumaranem z lekami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, diuretyki, niesteroidowe leki przeciwbólowe lub lit) może zwiększyć potencjał wystąpienia niepożądanych działań ze strony nerek i układu moczowego (np. proteinuria, patrz punkt „Niepożądane działania”). Pacjenci przyjmujący dimetylu fumaran powinni być monitorowani pod kątem funkcji nerek (patrz podpunkt „Krew/badania laboratoryjne” w punkcie „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Umiarkowana konsumpcja alkoholu nie wpływała na ekspozycję na dimetylu fumaran i nie była związana ze zwiększeniem liczby niepożądanych działań. Należy unikać spożywania dużej ilości trunków alkoholowych (powyżej 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny po podaniu leku, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości występowania niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego.

Badania in vitro możliwego indukowania enzymów układu cytochromu P450 nie wykazały interakcji między dimetylu fumaranem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo jednoczesne stosowanie dimetylu fumaranu z połączonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (norgestymat i etyniloestradiol) nie wykazało żadnych istotnych zmian w ekspozycji na środek antykoncepcyjny doustny. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak wpływ dimetylu fumaranu na ekspozycję nie jest oczekiwany.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Krew/badania laboratoryjne

Zmiany niektórych wskaźników funkcji nerek obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Zaleca się ocenę funkcji nerek (poziom kreatyniny, azotu moczanego, mocznika we krwi oraz ogólny badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia oraz co 6–12 miesięcy zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Stosowanie dimetylowej kwasu fumarowego może powodować uszkodzenie wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (≥ 3 × ULN [górna granica normy]) oraz podwyższenie ogólnego poziomu bilirubiny (≥ 2 × ULN). Uszkodzenie wątroby może wystąpić bezpośrednio po rozpoczęciu stosowania leku, po kilku tygodniach lub później. Zniknięcie działań niepożądanych obserwowano po zaprzestaniu stosowania dimetylowej kwasu fumarowego. Zaleca się ocenę poziomu aminotransferaz surowicy (np. alaninotransaminazy [ALT], aspargianotransaminazy [AST]) oraz poziomu całkowitej bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia dimetylową kwasu fumarowego oraz w trakcie leczenia zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

U pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego może rozwinąć się ciężka, trwała limfopenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia dimetylową kwasu fumarowego należy wykonać pełny morfologię krwi, w tym liczbę limfocytów.

Nie badano wpływu dimetylowej kwasu fumarowego u pacjentów, którzy na początku stosowania leku mieli obniżoną liczbę limfocytów, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. Leku nie należy stosować pacjentom z ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 10⁹/l).

Po rozpoczęciu terapii należy co 3 miesiące wykonywać morfologię krwi, w tym liczbę limfocytów.

Należy dokładnie obserwować pacjentów z limfopenią ze względu na zwiększony ryzyko PML i przestrzegać następujących zaleceń:

• Lek należy odstawić pacjentom z trwałą ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 10⁹/l), która utrzymuje się ponad 6 miesięcy.
• U pacjentów z utrzymującym się umiarkowanym obniżeniem bezwzględnej liczby limfocytów ≥ 0,5 × 10⁹/l i < 0,8 × 10⁹/l przez ponad sześć miesięcy należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia dimetylową kwasu fumarowego.

Pacjentom z liczbą limfocytów poniżej LLOQ (dolna granica normy) ustalonej przez lokalne laboratoria diagnostyczne zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy wziąć pod uwagę czynniki, które mogą dodatkowo zwiększyć indywidualne ryzyko PML (patrz podsekcja „Postępująca wielofokalna leukoenkefalopatia (PML)” poniżej).

Należy kontrolować liczbę limfocytów do czasu jej normalizacji. Po normalizacji liczby limfocytów i w przypadku braku alternatywnych opcji leczenia decyzja o wznowieniu stosowania dimetylowej kwasu fumarowego po zaprzestaniu leczenia powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Rezonans magnetyczny (MRI)

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy wykonać rezonans magnetyczny (zazwyczaj w ciągu 3 miesięcy), który może być wykorzystany do porównań. Potrzebę dalszego wykonywania MRI należy rozpatrywać zgodnie z zaleceniami krajowymi i lokalnymi. MRI może być rozważane jako część wzmocnionego nadzoru u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy natychmiast wykonać MRI w celu diagnozy.

Postępująca wielofokalna leukoenkefalopatia (PML)

Zdarzyły się przypadki PML podczas stosowania dimetylowej kwasu fumarowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (JCV), która może prowadzić do ciężkiego kalectwa lub śmierci.

Przypadki PML obserwowano podczas stosowania dimetylowej kwasu fumarowego oraz innych leków zawierających fumaran, przy trwającej limfopenii (liczba limfocytów poniżej LLOQ). Trwała limfopenia średniego i ciężkiego stopnia zwiększa ryzyko rozwoju PML podczas stosowania dimetylowej kwasu fumarowego, jednak ryzyko to nie może być wykluczone u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowymi czynnikami zwiększającymi ryzyko PML na tle limfopenii są:

• Dłuższy czas trwania terapii dimetylową kwasu fumarowego. Przypadki PML wystąpiły po około 1–5 latach leczenia, choć dokładna zależność z czasem trwania leczenia jest nieznana.
• Znaczne obniżenie liczby komórek CD4+ i szczególnie CD8+ T, które są ważne dla ochrony immunologicznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
• Poprzednie leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące (patrz poniżej).

Lekarze powinni przebadać swoich pacjentów, aby określić, czy objawy wskazują na zaburzenia neurologiczne, i jeśli tak, czy są one typowe dla SM czy mogą wskazywać na PML.

W przypadku pierwszych objawów lub objawów sugerujących PML należy zaprzestać stosowania leku i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać objawy zaostrzenia stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, nasilają się w ciągu kilku dni lub tygodni i obejmują postępującą słabość w jednej stronie ciała lub sztywność kończyn, nieostre widzenie, zmiany w myśleniu, zaburzenia pamięci i orientacji prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości.

Lekarze powinni szczególnie uważnie obserwować objawy sugerujące PML, które pacjent może nie zauważyć. Pacjentom należy również zalecić poinformowanie swojego partnera lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

PML może wystąpić tylko w obecności infekcji JCV. Należy wziąć pod uwagę, że wpływ limfopenii na dokładność testu przeciwciał JCV w surowicy krwi u pacjentów stosujących dimetylową kwasu fumarowego nie był badany. Negatywny wynik testu przeciwciał JCV (przy normalnej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszej infekcji JCV.

Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, należy całkowicie zaprzestać przyjmowania dimetylowej kwasu fumarowego.

Poprzednie leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku podczas zmiany terapii z innych leków na dimetylową kwasu fumarowego. Możliwy wpływ poprzedniego leczenia immunosupresyjnego na rozwój PML u pacjentów stosujących dimetylową kwasu fumarowego.

Przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie natalizumabem, u których PML jest uznawanym ryzykiem. Lekarze powinni wiedzieć, że przypadki PML, które pojawiają się po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu, mogą występować bez limfopenii.

Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania dimetylowej kwasu fumarowego wystąpiła u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie immunomodulujące.

Podczas zmiany terapii modyfikującej przebieg choroby na dimetylową kwasu fumarowego należy wziąć pod uwagę okres półtrwania i mechanizm działania innych leków, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego, jednocześnie minimalizując ryzyko reaktywacji stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem terapii dimetylową kwasu fumarowego oraz regularnie w trakcie leczenia (patrz podsekcja „Krew/badania laboratoryjne” powyżej).

Ciężka niewydolność nerek i wątroby

Działania dimetylowej kwasu fumarowego nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Choroby przewodu pokarmowego w okresie nasilonego zaostrzenia

Działania dimetylowej kwasu fumarowego nie badano u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w okresie nasilonego zaostrzenia, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u tej grupy pacjentów.

Zawroty

Podczas badań klinicznych u 34% pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego obserwowano zawroty. W większości przypadków intensywność zawrotów była oceniana jako lekka lub umiarkowana. Dane z badań wskazują, że zawroty związane z dimetylową kwasu fumarowego są prawdopodobnie pośredniczone przez prostaglandyny. Krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoki enterosolwabilnej może być pomocne dla pacjentów cierpiących na zawroty (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie zawrotów zmniejszały się w trakcie okresu leczenia.

Podczas badań klinicznych u 3 z 2560 pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego obserwowano poważne objawy zawrotów, które były wynikiem możliwego nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznych. Te działania niepożądane nie były zagrożeniem dla życia, ale wymagały hospitalizacji pacjentów. Lekarze i pacjenci powinni być poinformowani o możliwych przyczynach rozwoju u pacjentów nasilonych objawów zawrotów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Sposób stosowania i dawkowanie” oraz „Działania niepożądane”).

Reakcje anafilaktyczne

Zgłaszano przypadki anafilaksji/reakcji anafilaktycznej podczas leczenia dimetylową kwasu fumarowego w obserwacjach po rejestracji. Objawy mogą obejmować duszność, hipoksję, hipotensję tętniczą, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę lub pokrzywkę. Mechanizm anafilaksji wywołanej dimetylową kwasu fumarowego jest nieznany. Reakcje zazwyczaj pojawiają się po pierwszej dawce, ale mogą również wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia; mogą być poważne i stanowić zagrożenie dla życia. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania dimetylowej kwasu fumarowego i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwają objawy lub objawy anafilaksji. Leczenia nie należy wznowić (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Infekcje

W badaniach III fazy z kontrolą placebo stwierdzono, że częstość występowania infekcji (60% w porównaniu z 58%) i poważnych infekcji (2% w porównaniu z 2%) była podobna u pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego i placebo odpowiednio. Jeśli u pacjenta rozwinie się poważna infekcja, należy zaprzestać stosowania leku. Aby rozważyć możliwość wznowienia leczenia, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dla pacjenta.

Pacjenci przyjmujący dimetylową kwasu fumarowego powinni informować lekarza o objawach infekcji. Pacjenci z poważnymi infekcjami nie powinni rozpoczynać leczenia dimetylową kwasu fumarowego, dopóki infekcje nie zostaną wyleczone.

U pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8 × 10⁹/l lub < 0,5 × 10⁹/l nie obserwowano zwiększonej częstości poważnych infekcji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jeśli terapia trwa przy obecności trwającej umiarkowanej lub ciężkiej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka rozwoju infekcji oportunistycznej, w tym PML (patrz podsekcja „Postępująca wielofokalna leukoenkefalopatia (PML)” powyżej).

Infekcje wywołane wirusem ospy pospolitej (Herpes zoster)

Podczas stosowania dimetylowej kwasu fumarowego odnotowano przypadki infekcji wywołanej wirusem ospy pospolitej (Herpes zoster). Większość przypadków była niepoważna, jednak zgłaszano poważne przypadki, w tym rozsiane opryszczki, opryszczki z zaangażowaniem oczu, opryszczki z zaangażowaniem uszu, neurologiczne infekcje wirusowe, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wirusowych i zapalenie mózgowo-rdzeniowe wirusowe. Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. Należy obserwować objawy i objawy opryszczki, szczególnie przy obecności limfocytopenii u pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego. Jeśli wystąpi opryszczka, należy zastosować odpowiednie leczenie. Należy rozważyć możliwość zaprzestania stosowania leku pacjentom z poważnymi infekcjami do czasu wyzdrowienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie dimetylową kwasu fumarowego należy rozpocząć stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zawrotów i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół Fanconiego

Zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego podczas stosowania dimetylowej kwasu fumarowego w połączeniu z innymi esterami kwasu fumarowego. Wczesna diagnoza zespołu Fanconiego i zaprzestanie leczenia dimetylową kwasu fumarowego są ważne dla zapobiegania zaburzeniom funkcji nerek i osteomalacii, ponieważ zespół jest zazwyczaj odwracalny. Najważniejsze objawy: proteinuria, glukozuria (przy normalnym poziomie glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może towarzyszyć hipofosfatemia). Postęp może obejmować takie objawy jak poliuria, polidypsja i słabość mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może występować osteomalacja z hipofosfatemii z niespecyficznym bólem kości, podwyższoną fosfatazą alkaliczną we krwi i złamaniami stresowymi. Ważne jest, że zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny lub niskiej szybkości filtracji kłębuszkowej. W przypadku wystąpienia niejasnych objawów należy rozważyć zespół Fanconiego i przeprowadzić odpowiednie badania.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność u populacji pediatrycznej nie zostały ustalone.

Nietolerancja substancji pomocniczych

Lek zawiera więcej niż 1 mmol (27,2 mg) sodu w jednej dawce (1 kapsułka), co należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania dimetylowej kwasu fumarowego u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą. Dimetylową kwasu fumarowego nie zaleca się stosować kobietom w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Lek może być przepisany w czasie ciąży tylko w przypadku absolutnej konieczności, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy dimetylowa kwasu fumarowego lub jej metabolity przenikają do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Decyzja o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu terapii dimetylową kwasu fumarowego powinna być podjęta po dokładnej ocenie stosunku korzyści dla matki do ryzyka dla dziecka.

Fertylność

Brak danych dotyczących wpływu dimetylowej kwasu fumarowego na płodność człowieka. Dane badań przedklinicznych nie dają podstaw do przypuszczenia, że dimetylowa kwasu fumarowego zwiększa ryzyko obniżenia płodności.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Dimetylowa kwasu fumarowego nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Choć nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących zdolności do prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń, w badaniach klinicznych nie stwierdzono potencjalnego wpływu dimetylowej kwasu fumarowego na tę zdolność.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy rozpoczynać stosować pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Kapsułkę należy połykać całą. Nie należy rozdrabniać, dzielić, rozpuszczać, ssать ani żuć kapsułki ani jej zawartości, ponieważ powłoka opóźniająca uwalnianie substancji czynnej zabezpiecza przed podrażnieniem jelita.

Dawkowanie

Początkowa dawka leku wynosi 120 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki utrzymawczej 240 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jeśli pacjent pominie przyjmowanie dawki, nie należy podwajać dawki. Pominiętą dawkę można przyjąć tylko wtedy, gdy odstęp między dawkami wynosi co najmniej 4 godziny. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do czasu przyjęcia następnej zaplanowanej dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2 razy na dobę zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia zaczerwienienia skóry i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W ciągu jednego miesiąca należy przywrócić zalecaną dawkę utrzymawczą 240 mg 2 razy na dobę.

Dimetylowa kwasu fumarowego należy przyjmować podczas jedzenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). U pacjentów, u których mogą występować zaczerwienienia skóry lub działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, przyjmowanie dimetylowej kwasu fumarowego podczas jedzenia może poprawić tolerancję leku (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych z udziałem dimetylowej kwasu fumarowego wzięła udział ograniczona liczba pacjentów w wieku 55 lat i starszych, a nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące różnic w tolerancji leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszych pacjentami (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ze względu na mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma podstaw do modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Niewydolność nerek i wątroby

Działanie dimetylowej kwasu fumarowego nie było badane u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Na podstawie danych z badań klinicznych farmakologicznych nie jest konieczna korekta dawki u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i wątroby należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u populacji pediatrycznej.

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania dimetylowej kwasu fumarowego. Objawy opisane w tych przypadkach odpowiadały znanemu profilowi działań niepożądanych dimetylowej kwasu fumarowej. Nie ma znanych metod terapeutycznych zwiększających wydalanie dimetylowej kwasu fumarowej, nie znano również żadnych przeciwtrucia. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia objawowego i wspomagającego zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Efekty uboczne

Skrócony opis profilu bezpieczeństwa

U pacjentów otrzymujących leczenie kwasem dimetylowym fumarowym najczęściej (u > 10% pacjentów) występowały efekty uboczne takie jak naparstania i zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, ból brzucha, ból w górnej części brzucha). Naparstania oraz efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego pojawiają się najczęściej na początku terapii (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów objawy te mogą okresowo występować przez cały okres leczenia. Najczęstszymi efektami ubocznymi prowadzącymi do odstawienia leku (częstość >1%) u pacjentów stosujących kwas dimetylowy fumarowy były naparstania (3%) oraz efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego (4%).

Efekty uboczne występujące podczas badań klinicznych, badań pozarejestrowych oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w poniższej tabeli.

Częstość występowania działań niepożądanych podana jest zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezbyt często (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (dane nie pozwalają na oszacowanie częstości).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zawroty głowy

W badaniach z udziałem placebo zaobserwowano zwiększoną częstość występowania epizodów zawrotów głowy (34 % w porównaniu do 4 %) oraz uczucia gorąca (7 % w porównaniu do 2 %) u pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Odczucie zawrotów głowy jest zwykle opisywane jako przypływ krwi lub uczucie gorąca, jednak może obejmować również inne zjawiska (np. uczucie ciepła, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia). Zawroty głowy zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia dimetylową kwasu fumarowego (głównie w ciągu pierwszego miesiąca), mogą one występować okresowo podczas terapii. U większości pacjentów przypadki zawrotów głowy miały łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. Ogólnie rzecz biorąc, 3 % pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego przerwało leczenie z powodu zawrotów głowy. Ciężkie przypadki zawrotów głowy, charakteryzujące się uogólnioną rumieniem, wysypką i/lub świądem, zaobserwowano u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (np. biegunka [14 % w porównaniu do 10 %], nudności [12 % w porównaniu do 9 %], ból w górnej części brzucha [10 % w porównaniu do 6 %], ból brzucha [9 % w porównaniu do 4 %], wymioty [8 % w porównaniu do 5 %] i dyspepsja [5 % w porównaniu do 3 %]) była wyższa u pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego w porównaniu z placebo. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia dimetylową kwasu fumarowego (głównie w ciągu pierwszego miesiąca) i mogą występować okresowo podczas terapii. W większości przypadków nasilenie objawów ze strony przewodu pokarmowego było łagodne lub umiarkowane. 4 % pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Ciężkie działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym gastroenteryt i zapalenie żołądka, zaobserwowano u 1 % pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Funkcja wątroby

Na podstawie badań z udziałem placebo u większości pacjentów wzrost stężenia transaminaz wątrobowych nie przekraczał 3-krotnej wartości normy górnej. Zwiększenie częstości przypadków podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych u pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego w porównaniu z placebo obserwowano głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Wzrost aktywności ALT i AST 3 lub więcej razy w porównaniu z normą zaobserwowano odpowiednio u 5 % i 2 % pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6 % i 2 % pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego. Leczenie dimetylową kwasu fumarowego zostało przerwane z powodu podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych w < 1 % przypadków.

Nie zaobserwowano przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych 3 lub więcej razy i ogólnego bilirubiny 2 lub więcej razy w porównaniu z normą.

W okresie pozarejestracyjnym po zastosowaniu dimetylowej kwasu fumarowego zaobserwowano wzrost stężenia transaminaz wątrobowych i lekowe uszkodzenie wątroby (wzrost stężenia transaminaz 3-krotnie i jednoczesny wzrost ogólnego bilirubiny 2-krotnie), które ustąpiły po przerwaniu leczenia.

Limfopenia

W badaniach z udziałem placebo większość pacjentów (> 98 %) miała normalne wartości limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po zastosowaniu dimetylowej kwasu fumarowego zaobserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów w ciągu pierwszego roku, po czym osiągnięto plateau. Średnio liczba limfocytów zmniejszyła się o około 30 % w porównaniu z wartością wyjściową. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostały w granicach normy. Liczba limfocytów < 0,5 × 10⁹/l zaobserwowano u mniej niż 1 % pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6 % pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego. Liczba limfocytów < 0,2 × 10⁹/l zaobserwowano u jednego pacjenta przyjmującego dimetylową kwasu fumarowego, natomiast nie zaobserwowano u pacjentów przyjmujących placebo.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) 41 % pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego miało limfopenię (określoną w tych badaniach jako < 0,91 × 10⁹/l). Łagodna limfopenia (od ≥ 0,8 × 10⁹/l do < 0,91 × 10⁹/l) zaobserwowano u 28 % pacjentów; umiarkowana limfopenia (od ≥ 0,5 × 10⁹/l do < 0,8 × 10⁹/l), utrzymująca się przez co najmniej sześć miesięcy, zaobserwowano u 11 % pacjentów; ciężka limfopenia (< 0,5 × 10⁹/l), utrzymująca się przez co najmniej sześć miesięcy, zaobserwowano u 2 % pacjentów. U większości pacjentów z ciężką limfopenią liczba limfocytów pozostawała na poziomie < 0,5 × 10⁹/l podczas kontynuacji terapii.

Ponadto, w niekontrolowanym prospektywnym badaniu pozarejestracyjnym na 48. tygodniu leczenia dimetylową kwasu fumarowego (n = 185) zmniejszenie liczby komórek T CD4+ było umiarkowane (od ≥ 0,2 × 10⁹/l do < 0,4 × 10⁹/l) lub znaczące (< 0,2 × 10⁹/l) odpowiednio u 37 % i 6 % pacjentów, natomiast liczba komórek T CD8+ zmniejszyła się u 59 % pacjentów do < 0,2 × 10⁹/l oraz u 25 % pacjentów do < 0,1 × 10⁹/l.

Infekcje, w tym PML i infekcje oportunistyczne

Zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama (JCV), prowadzące do PML, podczas stosowania dimetylowej kwasu fumarowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). PML może być śmiertelne lub prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego dimetylową kwasu fumarowego rozwinęła się PML na tle długotrwałej ciężkiej limfopenii (liczba limfocytów głównie < 0,5 × 10⁹/l przez 3,5 roku) z letalnym skutkiem. W okresie pozarejestracyjnym PML występowała również przy obecności umiarkowanej i łagodnej limfopenii (od < 0,5 × 10⁹/l do < NDS, jak określono przez lokalną laboratorium).

W kilku przypadkach PML z określeniem podtypu komórek T w czasie diagnozy PML stwierdzono, że liczba komórek T CD8+ zmniejszyła się do < 0,1 × 10⁹/l, natomiast zmniejszenie liczby komórek T CD4+ było zróżnicowane (od 0,05 do 0,5 × 10⁹/l) i bardziej korelowało z ogólnym nasileniem limfopenii (od < 0,5 × 10⁹/l do < NDS). W związku z tym stosunek CD4+/CD8+ u tych pacjentów był zwiększony.

Długotrwałą umiarkowaną lub ciężką limfopenię wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PML podczas stosowania dimetylowej kwasu fumarowego, jednak PML występowała również u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML w okresie pozarejestracyjnym występowała u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.

Zgłaszano przypadki zakażenia opryszczką pospolitą podczas stosowania dimetylowej kwasu fumarowego. W długotrwałym badaniu 1736 pacjentów z rozsianym stwardnieniem leczonych dimetylową kwasu fumarowego około 5 % miało jeden lub więcej przypadków opryszczki pospolitej, z których większość była ciężka lub umiarkowanej ciężkości. U większości chorych, w tym tych, którzy przebyli ciężką infekcję opryszczką pospolitą, liczba limfocytów przekraczała NDS. Limfopenia stopnia 2 i 3 występowała częściej u chorych z jednoczesną limfocytopenią. W obserwacjach pozarejestracyjnych większość przypadków zakażenia opryszczką pospolitą była nieserious i poddawała się leczeniu. Dane pozarejestracyjne dotyczące bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z opryszczką pospolitą są ograniczone, jednak u większości pacjentów obserwowano limfopenię stopnia 2 (od < 0,8 × 10⁹/l do 0,5 × 10⁹/l) lub stopnia 3 (od < 0,5 × 10⁹/l do 0,2 × 10⁹/l) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

W badaniach z udziałem placebo wyniki badań na obecność ciał ketonowych w moczu (1+ lub wyższe) były wyższe u pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego (45 %) w porównaniu z placebo (10 %). Nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych skutków klinicznych tego zjawiska.

Stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszyło się u pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego w porównaniu z placebo (mediana procentowego zmniejszenia się stężenia od wartości wyjściowej po 2 latach wynosiła 25 % w porównaniu do 15 % odpowiednio), natomiast stężenie hormonu przytarczyc wzrosło u pacjentów przyjmujących dimetylową kwasu fumarowego w porównaniu z placebo (średni procentowy wzrost od wartości wyjściowej po 2 latach wyniósł 29 % w porównaniu do 15 % odpowiednio). Średnie wartości obu parametrów pozostały w granicach normy.

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy terapii zaobserwowano tymczasowy wzrost średniej liczby eozynofili.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność w populacji pediatrycznej nie zostały ustalone.

W małym otwartym, 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów pediatrycznych z rozsianym stwardnieniem w wieku od 13 do 17 lat (120 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, a następnie 240 mg 2 razy dziennie do końca leczenia; populacja do oceny bezpieczeństwa n = 22) z dalszym 96-tygodniowym przedłużeniem badania (240 mg 2 razy dziennie; populacja do oceny bezpieczeństwa n = 20) profil bezpieczeństwa był podobny do tego, który obserwowano u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 kapsułek w butelce. Po 1 butelce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Amneal Pharmaceuticals Private Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Sürvey № 634, 637 Do 641, przy Hotelu Kankawati Sarheda-Bawla Highway, Wioska Rajoda, Tal Bawla, Ahmedabad, Gujarat 382220, Indie (IN).