Dimetil fumarato

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DIMETIL FUMARATO (DIMETHYL FUMARATE)

Composizione:

Principio attivo: dimetilfumarato;

1 capsula a rilascio modificato contiene 120 mg di dimetilfumarato;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, cellulosa microcristallina silicata, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, copolimero di metacrilato (tipo A), citrato di trietile, dispersione di copolimero di metacrilato (tipo C), talco, capsula rigida in gelatina*.

* Composizione della capsula rigida in gelatina: gelatina, laurilsolfato sodico, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), indigotina FCF (E 133), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Capsule a rilascio modificato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule con cappuccio opaco di colore verde con la scritta «AN» in inchiostro nero e corpo opaco di colore bianco con la scritta «1318» in inchiostro nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Immunosoppressori. Codice ATC L04A X07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meccanismo d'azione terapeutico del dimetil fumarato nel trattamento della sclerosi multipla non è completamente noto. Negli studi preclinici è stato dimostrato che l'effetto farmacodinamico del dimetil fumarato è principalmente dovuto all'attivazione della trascrizione del fattore nucleare eritroide derivato 2 (Nrf2). È stato stabilito che il dimetil fumarato attiva i geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 nei pazienti (ad esempio, NAD(P)H-deidrogenasi, chinone 1 [NQO1]).

Effetto sul sistema immunitario

Negli studi preclinici e clinici, il dimetil fumarato ha dimostrato un'azione antinfiammatoria e immunomodulante. È stato inoltre dimostrato che il dimetil fumarato e il suo metabolita principale, il monometil fumarato, riducono significativamente l'attivazione delle cellule immunitarie e il conseguente rilascio di citochine proinfiammatorie in risposta a stimoli infiammatori. Negli studi clinici condotti su pazienti con psoriasi, il dimetil fumarato ha influenzato il fenotipo dei linfociti inibendo i profili di citochine proinfiammatorie (TH1, TH17) e spostando la produzione verso un profilo anti-infiammatorio (TH2). Il dimetil fumarato ha dimostrato attività terapeutica in diversi modelli di danno infiammatorio e neuroinfiammatorio. Negli studi di fase III su pazienti con sclerosi multipla, dopo il trattamento con dimetil fumarato si è osservata una riduzione della conta media dei linfociti (in media circa il 30% rispetto ai valori iniziali nel primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau). In questi studi, nei pazienti che hanno interrotto la terapia con dimetil fumarato quando la conta dei linfociti era inferiore al limite inferiore della norma (LIN) di 910 cellule/mm³, è stato effettuato il monitoraggio del recupero della conta dei linfociti.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del dimetil fumarato è stata studiata in pazienti con sclerosi multipla e in volontari sani. Dopo somministrazione orale, il dimetil fumarato subisce un rapido idrolisi presistemico ad opera delle esterasi e si trasforma nel suo metabolita principale, il monometil fumarato, anch'esso dotato di attività farmacologica. Poiché il dimetil fumarato non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale, tutti i parametri farmacocinetici sono determinati per il suo metabolita attivo, il monometil fumarato.

Absorbimento

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del monometil fumarato è di 2-2,5 ore. Poiché le capsule a rilascio gastroresistente contengono microtavolette rivestite con un rivestimento enterosolubile, l'assorbimento avviene solo dopo l'evacuazione dallo stomaco (di solito entro meno di 1 ora). Dopo somministrazione della dose di 240 mg due volte al giorno durante i pasti, la concentrazione massima media (Cmax) nei pazienti con sclerosi multipla è stata di 1,72 mg/l e l'area totale sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è stata di 8,02 ore×mg/l. In generale, Cmax e AUC aumentavano in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo studiato (da 120 a 360 mg). La somministrazione in pazienti con sclerosi multipla di due dosi di 240 mg con un intervallo di 4 ore nell'ambito di una terapia tre volte al giorno è stata associata a una minima cumulazione del monometil fumarato nel sangue e non ha influenzato il profilo di sicurezza del farmaco (l'aumento mediano della Cmax è stato del 12% rispetto alla somministrazione due volte al giorno: 1,72 mg/l e 1,93 mg/l rispettivamente con somministrazione due e tre volte al giorno).

La somministrazione del farmaco durante i pasti non influisce sulla concentrazione ematica del dimetil fumarato. Il dimetil fumarato deve essere assunto durante i pasti per una migliore tollerabilità degli effetti indesiderati (flush o disturbi gastrointestinali) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente dopo somministrazione orale di 240 mg di dimetil fumarato varia tra 60 e 90 litri. Il legame del monometil fumarato alle proteine plasmatiche umane è generalmente compreso tra il 27 e il 40%.

Biotrasformazione

Nell'uomo, il dimetil fumarato è intensamente metabolizzato, con meno dello 0,1% della dose eliminato in forma invariata nelle urine. Inizialmente viene metabolizzato dalle esterasi nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti, prima di raggiungere la circolazione sistemica. Il metabolismo successivo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). In uno studio con somministrazione di 240 mg di dimetil fumarato marcato con 14C, è stato determinato che il glucosio è il principale metabolita del dimetil fumarato nel plasma umano. Altri metaboliti circolanti sono l'acido fumarico, l'acido citrico e il monometil fumarato. Il metabolismo successivo dell'acido fumarico avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, con liberazione di CO2 come principale via di eliminazione.

Eliminazione

L'esalazione di CO2 rappresenta la principale via di eliminazione del dimetil fumarato, pari al 60% della dose. L'eliminazione renale e fecale costituiscono vie secondarie di eliminazione, pari rispettivamente al 15,5% e allo 0,9% della dose.

Il periodo di dimezzamento (T½) del monometil fumarato è breve (circa 1 ora) e dopo 24 ore il farmaco non è rilevabile nel sangue nella maggior parte dei pazienti. Non si verifica accumulo né di dimetil fumarato né di monometil fumarato dopo somministrazione ripetuta secondo il regime terapeutico.

Linearità

La concentrazione del dimetil fumarato aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo da 120 a 360 mg, sia dopo somministrazione singola che ripetuta.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Secondo i risultati dell'analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata di influenza (su Cmax e AUC) nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, ma non influenza gli indicatori di sicurezza ed efficacia valutati negli studi clinici.

Età e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dimetil fumarato. La farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico del dimetil fumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno è stato valutato in uno studio aperto non controllato su un piccolo numero di pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente di età compresa tra 13 e 17 anni (n = 21). La farmacocinetica del dimetil fumarato nei pazienti adolescenti è risultata simile a quella negli adulti (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0–12h: 3,62 ± 1,16 ore×mg/l, corrispondente a un'AUC totale giornaliera di 7,24 ore×mg/l).

Insufficienza renale

Poiché l'eliminazione renale è una via secondaria di eliminazione del dimetil fumarato e rappresenta meno del 16% della dose somministrata, la valutazione della farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale non è stata effettuata.

Alterazioni della funzionalità epatica

Poiché il dimetil fumarato e il monometil fumarato sono metabolizzati dalle esterasi senza coinvolgimento del sistema CYP450, la valutazione della farmacocinetica nei soggetti con alterazioni della funzionalità epatica non è stata effettuata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento di adulti con forme ricorrenti di sclerosi multipla, inclusa la sindrome clinicamente isolata, la malattia ricorrente-remittente e la malattia secondariamente progressiva attiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Sospetta o confermata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull'uso del dimetilfumarato in combinazione con farmaci antineoplastici o immunosoppressori; pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. La somministrazione concomitante di corticosteroidi per via endovenosa a breve termine per la prevenzione delle ricadute nella sclerosi multipla durante gli studi clinici sul dimetilfumarato non ha comportato un aumento clinicamente significativo dell'incidenza di infezioni.

La somministrazione concomitante di vaccini inattivati secondo i calendari vaccinali nazionali può essere presa in considerazione durante la terapia con dimetilfumarato. In uno studio clinico (coinvolgente complessivamente 71 pazienti con sclerosi multipla ricorrente), nei pazienti che assumevano 240 mg di dimetilfumarato due volte al giorno per almeno 6 mesi (n = 38) o interferone non pegilato per almeno 3 mesi (n = 33), è stata osservata una risposta immunitaria comparabile (definita come almeno un raddoppiamento rispetto al titolo pre-vaccinazione) nei confronti dell'anatossina tetanica (antigene T-dipendente) e del vaccino coniugato polisaccaridico contro Neisseria meningitidis sierotipo C (neoantigene), mentre la risposta immunitaria nei confronti dei diversi sierotipi del vaccino polisaccaridico pneumococcico coniugato 23-valente (antigene indipendente dalle cellule T) è risultata variabile nei diversi gruppi di trattamento. Una risposta immunitaria positiva, definita come un aumento del titolo anticorpale di quattro volte rispetto ai livelli basali per almeno tre vaccini, è stata raggiunta da un minor numero di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. Sono state osservate piccole differenze quantitative a favore dell'interferone non pegilato per quanto riguarda la risposta all'anatossina tetanica e al polisaccaride pneumococcico sierotipo 3.

Non esistono dati clinici sulla sicurezza ed efficacia della somministrazione di vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con dimetilfumarato. I vaccini vivi possono aumentare il rischio di malattie infettive e pertanto non devono essere somministrati ai pazienti in trattamento con dimetilfumarato, salvo nei casi in cui il beneficio atteso della vaccinazione superi il rischio potenziale.

Durante il periodo di trattamento con il medicinale, si deve evitare l'uso concomitante di altri derivati dell'acido fumarico (per uso topico o sistemico).

Nell'uomo, il dimetilfumarato viene intensamente metabolizzato dalle esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica; il successivo metabolismo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi in vitro non è stato rilevato alcun potenziale rischio di inibizione o induzione degli enzimi del sistema del citocromo P450, né alcun effetto sul trasportatore P-glicoproteina, né interazioni significative nel legame del dimetilfumarato e del monometilfumarato (metabolita principale del dimetilfumarato) con le proteine plasmatiche.

Negli studi clinici è stato stabilito che i farmaci utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla (interferone beta-1a per via intramuscolare e acetato di glatiramer) non interagiscono con il dimetilfumarato e non ne alterano il profilo farmacocinetico.

I dati degli studi condotti su volontari sani suggeriscono che le vampate indotte dal dimetilfumarato sono mediate dal prostaglandina. In due studi su volontari sani, l'assunzione di acido acetilsalicilico in dose di 325 mg (o equivalente) in forma farmaceutica senza rivestimento enterosolubile, 30 minuti prima dell'assunzione di dimetilfumarato per più di 4 giorni e più di 4 settimane rispettivamente, non ha modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. I potenziali rischi associati alla terapia con acido acetilsalicilico devono essere attentamente valutati prima di prescrivere un trattamento concomitante con dimetilfumarato in pazienti con sclerosi multipla ricorrente-remittente. L'uso prolungato (> 4 settimane) e continuativo di acido acetilsalicilico non è stato studiato (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»).

La terapia concomitante con dimetilfumarato e farmaci nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei o litio) può aumentare il potenziale di effetti indesiderati renali e del tratto urinario (ad esempio proteinuria, vedere la sezione «Effetti indesiderati») nei pazienti che assumono dimetilfumarato (vedere il sottosezione «Ematologia/esami di laboratorio» nella sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Il consumo moderato di alcol non ha influenzato l'esposizione al dimetilfumarato e non è stato associato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati. Tuttavia, si raccomanda di evitare il consumo di bevande alcoliche forti (con concentrazione alcolica superiore al 30% in volume) entro un'ora dall'assunzione del medicinale, poiché l'alcol può aumentare la frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali.

Gli studi in vitro sulla possibile induzione degli enzimi del citocromo P450 non hanno evidenziato interazioni tra dimetilfumarato e contraccettivi orali. In uno studio in vivo, la somministrazione concomitante di dimetilfumarato con contraccettivi orali combinati (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha determinato variazioni significative nell'esposizione al contraccettivo orale. Non sono stati condotti studi sull'interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, ma non si prevede un impatto del dimetilfumarato sull'esposizione.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Sangue/analisi di laboratorio

Nel corso di studi clinici sono state osservate alterazioni di alcuni parametri della funzionalità renale in pazienti trattati con dimetil fumarato (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il significato clinico di tali alterazioni è sconosciuto. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale (livelli di creatinina, azotemia, urea e analisi delle urine) prima dell’inizio del trattamento, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6-12 mesi in base alle indicazioni cliniche.

L’uso di dimetil fumarato può causare danni epatici, inclusi aumenti dei livelli degli enzimi epatici (≥ 3 × ULN [limite superiore della norma]) e aumento della bilirubina totale (≥ 2 × ULN). Alterazioni della funzionalità epatica possono manifestarsi subito dopo l’inizio del trattamento, dopo alcune settimane o più tardi. La scomparsa degli effetti indesiderati è stata osservata dopo l’interruzione del dimetil fumarato. Si raccomanda di valutare i livelli sierici delle aminotransferasi (ad esempio, alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]) e della bilirubina totale prima dell’inizio del trattamento con dimetil fumarato e durante il trattamento, in base alle indicazioni cliniche.

Nei pazienti in trattamento con dimetil fumarato può svilupparsi linfopenia grave e prolungata (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Prima dell’inizio del trattamento con dimetil fumarato deve essere effettuato un emocromo completo, compreso il conteggio dei linfociti.

L’effetto del dimetil fumarato non è stato studiato in pazienti con ridotto conteggio di linfociti all’inizio del trattamento; pertanto, si raccomanda cautela nel trattare tali pazienti. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con linfopenia grave (conteggio dei linfociti < 0,5 × 109/l).

Dopo l’inizio della terapia, l’emocromo completo, compreso il conteggio dei linfociti, deve essere effettuato ogni 3 mesi.

È necessario monitorare attentamente i pazienti con linfopenia a causa del rischio aumentato di LMP (leucoencefalopatia multifocale progressiva) e seguire le seguenti raccomandazioni:

• Il medicinale deve essere interrotto in caso di linfopenia grave e prolungata (conteggio dei linfociti < 0,5 × 109/l) che persiste per oltre 6 mesi.
• Nei pazienti con riduzione moderata e persistente del conteggio assoluto dei linfociti (≥ 0,5 x 109/l e < 0,8 × 109/l) per oltre sei mesi, si deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio del trattamento con dimetil fumarato.

Ai pazienti con conteggio dei linfociti inferiore al valore normale di riferimento del laboratorio locale si raccomanda un monitoraggio regolare del conteggio assoluto dei linfociti. Devono essere considerati fattori che possono ulteriormente aumentare il rischio individuale di LMP (vedere sottosezione «Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)» di seguito).

È necessario monitorare il conteggio dei linfociti fino al suo ritorno alla normalità. Dopo la normalizzazione del conteggio dei linfociti e in assenza di alternative terapeutiche, la decisione se riprendere il dimetil fumarato dopo l’interruzione del trattamento deve basarsi su una valutazione clinica.

Risonanza magnetica (RM)

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale deve essere eseguita una RM (generalmente entro 3 mesi), che può essere utilizzata come riferimento per confronti successivi. La necessità di ulteriori esami RM deve essere valutata in base alle raccomandazioni nazionali e locali. L’esame RM può essere considerato parte di un monitoraggio più stretto per i pazienti a rischio aumentato di LMP. In caso di sospetto clinico di LMP, è necessario eseguire immediatamente una RM a scopo diagnostico.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

Sono stati riportati casi di LMP con l’uso di dimetil fumarato (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La LMP è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV) che può portare a gravi disabilità o esito fatale.

Casi di LMP sono stati osservati con l’uso di dimetil fumarato e di altri medicinali contenenti fumarato, in presenza di linfopenia prolungata (conteggio dei linfociti inferiore al valore normale). La linfopenia di grado moderato o grave prolungata aumenta il rischio di sviluppare LMP durante il trattamento con dimetil fumarato, tuttavia questo rischio non può essere escluso anche nei pazienti con linfopenia lieve.

Ulteriori fattori che aumentano il rischio di LMP in presenza di linfopenia includono:

• Maggiore durata della terapia con dimetil fumarato. I casi di LMP si sono verificati dopo circa 1-5 anni di trattamento, sebbene la relazione esatta con la durata del trattamento non sia nota.
• Riduzione significativa dei livelli di CD4+ e in particolare di CD8+ linfociti T, importanti per la difesa immunitaria (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
• Terapie immunosoppressive o immunomodulanti precedenti (vedere di seguito).

I medici devono esaminare i propri pazienti per verificare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in caso affermativo, se questi sintomi sono tipici della sclerosi multipla o potrebbero suggerire una LMP.

All’insorgenza dei primi segni o sintomi che potrebbero indicare una LMP, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e devono essere effettuati gli opportuni esami diagnostici, inclusa la ricerca del DNA di JCV nel liquido cerebrospinale (LCS) mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR). I sintomi della LMP possono essere simili a quelli di una ricaduta di sclerosi multipla. I sintomi tipici della LMP sono variabili, insorgono in pochi giorni o settimane e includono debolezza progressiva in un lato del corpo o rigidità degli arti, visione offuscata, alterazioni del pensiero, disturbi della memoria e dell’orientamento, che possono portare a confusione mentale e cambiamenti della personalità.

I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi che indicano una LMP, che il paziente potrebbe non notare. Ai pazienti si raccomanda inoltre di informare il proprio partner o caregiver del trattamento in corso, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole.

La LMP può verificarsi solo in presenza di infezione da JCV. Si deve considerare che l’impatto della linfopenia sull’accuratezza del test per gli anticorpi anti-JCV nel siero di pazienti trattati con dimetil fumarato non è stato studiato. Un test negativo per gli anticorpi anti-JCV (con conteggio normale di linfociti) non esclude la possibilità di un’infezione successiva da JCV.

Se un paziente sviluppa una LMP, l’assunzione di dimetil fumarato deve essere definitivamente interrotta.

Trattamento precedente con farmaci immunosoppressori o immunomodulanti

Non sono stati condotti studi che valutino l’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale nel passaggio da altri farmaci al dimetil fumarato. È possibile che un precedente trattamento immunosoppressivo influenzi lo sviluppo di LMP nei pazienti in trattamento con dimetil fumarato.

Casi di LMP si sono verificati in pazienti precedentemente trattati con natalizumab, nei quali il rischio di LMP è noto. I medici devono essere consapevoli che i casi di LMP che si verificano dopo la recente interruzione del natalizumab possono manifestarsi senza linfopenia.

Inoltre, la maggior parte dei casi confermati di LMP con dimetil fumarato si è verificata in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento immunomodulante.

Nel passaggio a un trattamento con dimetil fumarato da un altro trattamento modificante la malattia, si devono considerare l’emivita e il meccanismo d’azione degli altri farmaci per evitare un effetto immunologico additivo, riducendo al contempo il rischio di riattivazione della sclerosi multipla. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo prima dell’inizio del trattamento con dimetil fumarato e regolarmente durante la terapia (vedere sottosezione «Sangue/analisi di laboratorio» sopra).

Insufficienza renale o epatica grave

L’effetto del dimetil fumarato non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica grave; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Malattie gastrointestinali in fase di esacerbazione attiva

L’effetto del dimetil fumarato non è stato studiato in pazienti con malattie gastrointestinali in fase di esacerbazione attiva; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Flush

Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con dimetil fumarato si sono verificati episodi di flush nel 34% dei casi. Nella maggior parte dei casi, l’intensità del flush è stata considerata lieve o moderata. I dati degli studi indicano che il flush associato al dimetil fumarato è probabilmente mediato dalle prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico può essere utile per i pazienti che soffrono di flush (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In due studi su volontari sani, la frequenza e l’intensità del flush sono diminuite durante il periodo di trattamento.

Durante gli studi clinici, in 3 su 2560 pazienti trattati con dimetil fumarato si sono verificati episodi gravi di flush, risultanti da possibili reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi. Queste reazioni avverse non sono state pericolose per la vita, ma hanno richiesto il ricovero ospedaliero. I medici e i pazienti devono essere informati sulla possibile causa di sintomi gravi di flush (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni anafilattiche

Sono stati riportati casi di anafilassi/reazione anafilattoide durante il trattamento con dimetil fumarato in studi post-commercializzazione. I sintomi possono includere dispnea, ipossia, ipotensione arteriosa, angioedema, eruzioni cutanee o orticaria. Il meccanismo dell’anafilassi indotta dal dimetil fumarato non è noto. Le reazioni si verificano generalmente dopo la prima dose, ma possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento; possono essere gravi e mettere a rischio la vita. I pazienti devono interrompere l’assunzione di dimetil fumarato e cercare immediatamente assistenza medica se manifestano segni o sintomi di anafilassi. Il trattamento non deve essere ripreso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni

Negli studi di fase III controllati con placebo, l’incidenza di infezioni (60% rispetto al 58%) e di infezioni gravi (2% rispetto al 2%) è risultata simile nei pazienti trattati con dimetil fumarato e con placebo, rispettivamente. Se un paziente sviluppa un’infezione grave, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. La decisione di riprendere il trattamento deve essere basata su una valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente.

I pazienti in trattamento con dimetil fumarato devono informare il medico di eventuali sintomi di infezione. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento con dimetil fumarato finché l’infezione non sia stata risolta.

Nei pazienti con conteggio di linfociti < 0,8 × 109/l o < 0,5 × 109/l non è stata osservata un’aumentata frequenza di infezioni gravi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Se la terapia prosegue in presenza di linfopenia moderata o grave prolungata, non può essere escluso il rischio di infezioni opportuniste, inclusa la LMP (vedere sottosezione «Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)» sopra).

Infezioni da herpes zoster

Sono stati riportati casi di infezioni da herpes zoster durante il trattamento con dimetil fumarato. La maggior parte dei casi è stata non grave, tuttavia sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster disseminato, herpes zoster oftalmico, herpes zoster otico, infezioni neurologiche da herpesvirus, meningoencefalite erpetica e meningoencefalite erpetica. Queste reazioni avverse possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. È necessario monitorare attentamente i segni e i sintomi di herpes zoster, specialmente in presenza di linfocitopenia nei pazienti in trattamento con dimetil fumarato. In caso di insorgenza di herpes zoster, deve essere iniziato un trattamento appropriato. Deve essere considerata l’interruzione del trattamento nei pazienti con infezioni gravi fino alla guarigione (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Inizio del trattamento

Il trattamento con dimetil fumarato deve essere avviato gradualmente per ridurre il rischio di flush e di effetti indesiderati gastrointestinali (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sindrome di Fanconi

Sono stati riportati casi di sindrome di Fanconi con l’uso di dimetil fumarato in combinazione con altri esteri dell’acido fumarico. Una diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l’interruzione del trattamento con dimetil fumarato sono importanti per prevenire alterazioni della funzionalità renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni più importanti sono: proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), iperaminoaciduria e fosfaturia (eventualmente con ipofosfatemia). Il peggioramento può includere sintomi come poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In rari casi può verificarsi osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, aumento della fosfatasi alcalina nel siero e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza aumento della creatinina o riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. In caso di sintomi inspiegabili, si deve considerare la sindrome di Fanconi e procedere con gli esami diagnostici appropriati.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Intolleranza a eccipienti

Il medicinale contiene più di 1 mmol (27,2 mg) di sodio per dose (1 capsula), informazione da tenere in considerazione per i pazienti sottoposti a dieta con controllo dell’assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di dimetil fumarato in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il dimetil fumarato non è raccomandato per le donne in gravidanza e per le donne in età fertile che non usano un’adeguata contraccezione (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il medicinale può essere prescritto durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità, quando il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se dimetil fumarato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno; pertanto, non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con dimetil fumarato deve essere presa dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e il rischio per il bambino.

Fertilità

Non ci sono dati sull’effetto del dimetil fumarato sulla fertilità umana. I dati preclinici non suggeriscono che il dimetil fumarato aumenti il rischio di riduzione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il dimetil fumarato non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sebbene non siano stati condotti studi specifici sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, negli studi clinici non è stato osservato un potenziale impatto del dimetil fumarato su tale capacità.

Modalità di somministrazione e dosaggio

L'uso di questo medicinale deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La capsula deve essere ingerita intera. La capsula o il suo contenuto non devono essere frantumati, divisi, sciolti, succhiati o masticati, poiché il rivestimento gastroresistente delle microcompresse previene l'irritazione intestinale.

Dosaggio

La dose iniziale del medicinale è di 120 mg 2 volte al giorno. Dopo 7 giorni la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 240 mg 2 volte al giorno (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Se il paziente dimentica una dose, non deve assumere una dose doppia. Il paziente può assumere la dose dimenticata solo se l'intervallo tra le dosi è di almeno 4 ore. In caso contrario, il paziente deve attendere il momento previsto per la successiva dose programmata.

Una riduzione temporanea della dose a 120 mg 2 volte al giorno può ridurre la probabilità di manifestazione di vampate e di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale. Entro un mese si deve ripristinare la dose di mantenimento raccomandata di 240 mg 2 volte al giorno.

Dimetil fumarato deve essere assunto durante i pasti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti che potrebbero manifestare vampate o reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, l'assunzione di dimetil fumarato con i pasti può migliorare la tollerabilità (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Negli studi clinici con dimetil fumarato è stata inclusa un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 55 anni e un numero insufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per poter trarre conclusioni riguardo a differenze nella tollerabilità del medicinale tra pazienti anziani e più giovani (vedere la se游戏副本 «Proprietà farmacologiche»). Alla luce del meccanismo d'azione del principio attivo, da un punto di vista teorico non vi sono motivi sufficienti per modificare il dosaggio del medicinale nei pazienti anziani.

Insufficienza renale ed epatica

L'effetto di dimetil fumarato non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Sulla base dei dati degli studi clinici di farmacologia, non è necessario un aggiustamento del dosaggio per questa categoria di pazienti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento di pazienti con insufficienza renale ed epatica grave deve essere effettuato con cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dimetil fumarato. I sintomi descritti in tali casi corrispondevano al noto profilo di reazioni avverse di dimetil fumarato. Non esistono misure terapeutiche note per aumentare l'eliminazione di dimetil fumarato e non sono noti antidoti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un trattamento sintomatico e di supporto in base alle indicazioni cliniche.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con dimetil fumarato, le reazioni avverse più comuni (in > 10% dei pazienti) sono stati vampori e disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, dolore addominale, dolore nella parte alta dell'addome). I vampori e le reazioni avverse gastrointestinali si verificano più frequentemente all'inizio della terapia (principalmente nel primo mese). Questi sintomi possono ricorrere periodicamente durante tutto il periodo di trattamento. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento (frequenza >1%) nei pazienti che assumevano dimetil fumarato sono stati vampori (3%) e reazioni avverse gastrointestinali (4%).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici, gli studi di sicurezza post-commercializzazione e le segnalazioni spontanee sono riportate nella tabella seguente.

La frequenza delle reazioni avverse è indicata secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Vampate di calore

Negli studi controllati con placebo si è osservato un aumento della frequenza di episodi di vampate (34% rispetto al 4%) e di sensazione di calore (7% rispetto al 2%) nei pazienti che assumevano dimetil fumarato rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Le vampate sono generalmente descritte come un afflusso di sangue o un'ondata di calore, ma possono includere altri fenomeni (ad esempio sensazione di calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). Le vampate si manifestano generalmente all'inizio del trattamento con dimetil fumarato (principalmente durante il primo mese) e possono presentarsi in modo intermittente durante la terapia. Nella maggior parte dei pazienti, le vampate erano di intensità lieve o moderata. Nel complesso, il 3% dei pazienti che assumevano dimetil fumarato ha interrotto il trattamento a causa delle vampate. Casi gravi di vampate, caratterizzati da eritema generalizzato, eruzioni cutanee e/o prurito, sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti che assumevano dimetil fumarato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi gastrointestinali

La frequenza di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (ad esempio diarrea [14% rispetto al 10%], nausea [12% rispetto al 9%], dolore addominale superiore [10% rispetto al 6%], dolore addominale [9% rispetto al 4%], vomito [8% rispetto al 5%] e dispepsia [5% rispetto al 3%]) è risultata più elevata nei pazienti che assumevano dimetil fumarato rispetto al placebo. I disturbi gastrointestinali si manifestano generalmente all'inizio del trattamento con dimetil fumarato (principalmente durante il primo mese) e possono presentarsi in modo intermittente durante la terapia. Nella maggior parte dei casi, l'intensità dei sintomi gastrointestinali era lieve o moderata. Il 4% dei pazienti che assumevano dimetil fumarato ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse gastrointestinali. Reazioni avverse gravi a carico del tratto gastrointestinale, compresi gastroenterite e gastrite, sono state osservate nell'1% dei pazienti che assumevano dimetil fumarato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Funzionalità epatica

Nei studi controllati con placebo, nei più pazienti l'aumento dei livelli delle transaminasi epatiche non ha superato il limite superiore della norma (LSN) per più di 3 volte. Un aumento della frequenza di casi di aumento delle transaminasi epatiche nei pazienti che assumevano dimetil fumarato rispetto al placebo è stato osservato principalmente nei primi 6 mesi di trattamento. Un aumento dell'attività di ALT e AST pari o superiore a 3 volte rispetto al LSN è stato osservato rispettivamente nel 5% e 2% dei pazienti che assumevano placebo e nel 6% e 2% dei pazienti che assumevano dimetil fumarato. Il trattamento con dimetil fumarato è stato interrotto a causa di aumento delle transaminasi epatiche in meno dell'1% dei casi.

Non sono stati osservati casi di aumento contemporaneo dell'attività delle transaminasi epatiche pari o superiore a 3 volte e della bilirubina totale pari o superiore a 2 volte rispetto al LSN.

Durante l’uso post-commercializzazione di dimetil fumarato sono stati riportati aumenti delle transaminasi epatiche e danni epatici da farmaco (aumento delle transaminasi di 3 volte e aumento concomitante della bilirubina totale di 2 volte), risolti dopo l’interruzione del trattamento.

Linfopenia

Negli studi controllati con placebo, la maggior parte dei pazienti (>98%) aveva valori normali di linfociti prima dell'inizio del trattamento. Dopo l'assunzione di dimetil fumarato si è osservata una riduzione della conta media dei linfociti durante il primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau. Mediamente, la conta dei linfociti diminuiva di circa il 30% rispetto al valore iniziale. La conta media e mediana dei linfociti è rimasta entro i limiti normali. Una conta di linfociti < 0,5 × 109/l è stata osservata in meno dell'1% dei pazienti che assumevano placebo e nel 6% dei pazienti che assumevano dimetil fumarato. Una conta di linfociti < 0,2 × 109/l è stata osservata in un solo paziente che assumeva dimetil fumarato, ma non nei pazienti che assumevano placebo.

Negli studi clinici (sia controllati che non controllati), il 41% dei pazienti che assumevano dimetil fumarato ha manifestato linfopenia (definita in questi studi come < 0,91 × 109/l). Linfopenia lieve (da ≥ 0,8 × 109/l a < 0,91 × 109/l) è stata osservata nel 28% dei pazienti; linfopenia moderata (da ≥ 0,5 × 109/l a < 0,8 × 109/l), persistente per almeno sei mesi, nel 11% dei pazienti; linfopenia grave (< 0,5 × 109/l), persistente per almeno sei mesi, nel 2% dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti con linfopenia grave, la conta dei linfociti è rimasta < 0,5 × 109/l durante la prosecuzione della terapia.

Inoltre, in uno studio post-marketing prospettico non controllato, alla settimana 48 del trattamento con dimetil fumarato (n = 185), la riduzione dei linfociti CD4+ era moderata (da ≥ 0,2 × 109/l a < 0,4 × 109/l) o grave (< 0,2 × 109/l) rispettivamente nel 37% e 6% dei pazienti, mentre la conta dei linfociti CD8+ era diminuita nel 59% dei pazienti a < 0,2 × 109/l e nel 25% dei pazienti a < 0,1 × 109/l.

Infezioni, inclusa la PML e infezioni opportunistiche

Sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham (JCV) che hanno causato la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) durante l'uso di dimetil fumarato (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»). La PML può essere fatale o causare gravi disabilità. In uno degli studi clinici, un paziente in trattamento con dimetil fumarato ha sviluppato PML in presenza di una linfopenia grave e prolungata (conta dei linfociti prevalentemente < 0,5 × 109/l per 3,5 anni), con esito fatale. Nel periodo post-commercializzazione, la PML si è verificata anche in presenza di linfopenia moderata o lieve (da < 0,5 × 109/l a < LSN, come definito dal laboratorio locale).

In diversi casi di PML con sottotipizzazione delle cellule T al momento della diagnosi, è stato osservato che la conta dei linfociti CD8+ era diminuita a < 0,1 × 109/l, mentre la riduzione della conta dei linfociti CD4+ era variabile (da 0,05 a 0,5 × 109/l) e correlava maggiormente con la gravità complessiva della linfopenia (da < 0,5 × 109/l a < LSN). Di conseguenza, il rapporto CD4+/CD8+ in questi pazienti era aumentato.

La linfopenia moderata o grave prolungata è associata a un aumentato rischio di PML con l'uso di dimetil fumarato, tuttavia la PML si è verificata anche in pazienti con linfopenia lieve. Inoltre, la maggior parte dei casi di PML nel periodo post-commercializzazione si è verificata in pazienti di età superiore ai 50 anni.

Sono stati riportati casi di infezione da herpes zoster durante l'uso di dimetil fumarato. In uno studio a lungo termine su 1736 pazienti con sclerosi multipla trattati con dimetil fumarato, circa il 5% ha manifestato uno o più episodi di herpes zoster, la maggior parte dei quali di gravità moderata o grave. Nella maggior parte dei pazienti, compresi quelli con infezione grave da herpes zoster, la conta dei linfociti era superiore al LSN. Linfopenia di grado 2 e 3 era predominante nei pazienti con linfocitopenia concomitante. Nelle osservazioni post-commercializzazione, la maggior parte dei casi di infezione da herpes zoster non era grave e rispondeva al trattamento. I dati post-commercializzazione sul conteggio assoluto dei linfociti (CAL) nei pazienti con herpes zoster sono limitati, ma nella maggior parte dei pazienti è stata osservata linfopenia di grado 2 (da < 0,8 × 109/l a 0,5 × 109/l) o di grado 3 (da < 0,5 × 109/l a 0,2 × 109/l) (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Negli studi controllati con placebo, i livelli urinari di chetoni (1+ o superiore) erano più elevati nei pazienti che assumevano dimetil fumarato (45%) rispetto al placebo (10%). Non sono stati osservati effetti clinici avversi correlati a questo fenomeno.

Il livello di vitamina D 1,25-diidrossi è diminuito nei pazienti che assumevano dimetil fumarato rispetto al placebo (la mediana della riduzione percentuale rispetto al valore iniziale dopo 2 anni era del 25% rispetto al 15%), mentre il livello dell'ormone paratiroideo è aumentato nei pazienti che assumevano dimetil fumarato rispetto al placebo (la media della percentuale di aumento rispetto al valore iniziale dopo 2 anni era del 29% rispetto al 15%). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro i limiti normali.

Nei primi due mesi di terapia si è osservato un aumento temporaneo della conta media degli eosinofili.

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

In un piccolo studio aperto non controllato di 24 settimane su pazienti pediatrici con sclerosi multipla di età compresa tra 13 e 17 anni (120 mg due volte al giorno per 7 giorni, poi 240 mg due volte al giorno fino alla fine del trattamento; popolazione per la valutazione della sicurezza n = 22), seguito da un'estensione dello studio di 96 settimane (240 mg due volte al giorno; popolazione per la valutazione della sicurezza n = 20), il profilo di sicurezza è risultato analogo a quello osservato nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 capsule in flacone. 1 flacone in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Amneal Pharmaceuticals Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Surya № 634, 637 a 641, vicino all'Hotel Kanakavati Sarheda-Bawla Highway, Villaggio Rajoda, Taluka Bawla, Ahmedabad, Gujarat 382220, India (IND).