Dimetylofumaran-Vista

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Dimetylofumaran-Vista (Dimethylfumarate-Vista)

Skład:

substancja czynna: dimetylofumaran;

1 kapsułka o modyfikowanym uwalnianiu zawiera 120 mg lub 240 mg dimetylofumaranu; substancje pomocnicze:

jądro minitabletek: celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

powłoka, warstwa organiczna: zawiesina wodna z alkoholem izopropylowym, składająca się z kopolimeru metakrylanowego (typ A), alkoholu izopropylowego, sodowego laurylosulfonianu, cytrynianu trietylu;

powłoka, warstwa wodna: zawiesina wodna, składająca się z kopolimeru metakrylanowego (typ A), Tween 80, sodowego laurylosulfonianu, talku, symetykonu, cytrynianu trietylu, dwutlenku krzemu.

Skład kapsułki żelatynowej twardej zawierającej 25 minitabletek: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), niebieski diamentowy FCF (E 133).

Skład tuszu: lak, tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy (E 1520), wodorotlenek amonu (E 527).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki o modyfikowanym uwalnianiu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

120 mg: kapsułka (rozmiar 0) z białym korpuszem i jasnozielonym kapturkiem, na korpusie naniesiony promieniowo napis „DFT 120”. Zawartość kapsułki – białe minitabletki;

240 mg: kapsułka (rozmiar 0) z jasnozielonym korpuszem i kapturkiem, na korpusie promieniowo naniesiony napis „DFT 240”. Zawartość kapsułki – białe minitabletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Inne immunosupresanty. Dimetylofumaran. Kod ATC L04A X07.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania terapeutycznego dimetylofumaranu w stwardnieniu rozsianym nie został w pełni poznany. W badaniach przedklinicznych wykazano, że działanie farmakodynamiczne dimetylofumaranu wynika głównie z aktywacji czynnika transkrypcyjnego – jądrowego czynnika erytropoetyny pochodnego 2 (Nrf2). Stwierdzono, że dimetylofumaran aktywuje zależne od Nrf2 geny o działaniu przeciwutleniającym u pacjentów (np. NAD(P)H-dehydrogenaza, kinona 1 [NQO1]).

Wpływ na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych dimetylofumaran wykazywał działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Wykazano również, że dimetylofumaran oraz jego główny metabolit – monometylofumaran – znacząco obniżają aktywację komórek odpornościowych i dalsze uwalnianie cytokin prozapalnych w odpowiedzi na czynniki zapalne. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą dimetylofumaran wpływał na fenotyp limfocytów poprzez hamowanie profili cytokin prozapalnych (TH1, TH17) i przesuwanie się w kierunku produkcji przeciwzapalnej (TH2). Dimetylofumaran wykazał aktywność terapeutyczną w kilku modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych. W badaniu III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym po leczeniu dimetylofumaranem zaobserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów (średnio o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej w pierwszym roku leczenia, z późniejszym osiągnięciem plateau).

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę dimetylofumaranu badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz u zdrowych ochotników. Dimetylofumaran po podaniu doustnym ulega szybkiemu hydrolizowaniu przedukładowemu pod wpływem esteraz i przekształca się w główny metabolit – monometylofumaran, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. Ze względu na fakt, że dimetylofumaran nie jest wykrywalny w osoczu po podaniu doustnym, wszystkie parametry farmakokinetyczne określono dla jego aktywnego metabolitu – monometylofumaranu. Dane farmakokinetyczne uzyskano u osób z rozsianym stwardnieniem oraz u zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) monometylofumaranu wynosi 2–2,5 godziny. Ponieważ opłaszczone tabletki twarde leku Dimetylofumaran-Vista zawierają mikrotabelki chronione powłoką oporną na działanie kwasu żołądkowego, wchłanianie odbywa się dopiero po opuszczeniu żołądka (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 godziny). Po podaniu leku w dawce 240 mg 2 razy dziennie podczas jedzenia, średnie maksymalne stężenie (Cmax) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosiło 1,72 mg/l, a całkowita powierzchnia pod krzywą (AUC) – 8,02 godziny×mg/l. Ogólnie Cmax oraz AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (od 120 do 360 mg). Podawanie pacjentom ze stwardnieniem rozsianym dwóch dawek leku 240 mg z odstępem 4 godziny w ramach trzykrotnego dziennego podania wiązało się z minimalną akumulacją monometylofumaranu we krwi i nie wpływało na profil bezpieczeństwa leku (wzrost mediany Cmax wyniósł 12% w porównaniu z podawaniem 2 razy dziennie (1,72 mg/l i 1,93 mg/l odpowiednio przy dwu- i trzykrotnym podawaniu)).

Podawanie leku podczas jedzenia nie wpływa na stężenie dimetylofumaranu we krwi. Dimetylofumaran należy stosować podczas jedzenia ze względu na lepszą tolerancję działań niepożądanych (zawrotów głowy lub działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego).

Rozkład

Udawany objętość rozkładu po doustnym podaniu 240 mg dimetylofumaranu waha się od 60 do 90 l. Wiązanie monometylofumaranu z białkami osocza krwi człowieka wynosi zazwyczaj od 27 do 40%.

Biotransformacja

U człowieka dimetylofumaran jest intensywnie metabolizowany, przy czym mniej niż 0,1% dawki wydzielane jest w niezmienionej postaci z moczem. Początkowo metabolizowany jest przez esterazy w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, zanim dotrze do krążenia ogólnego. Dalszy metabolizm odbywa się poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W jednym z badań z zastosowaniem dawki 240 mg 14C-dimetylofumaranu stwierdzono, że glukoza jest jego głównym metabolitem w osoczu krwi człowieka. Innymi krążącymi metabolitami są kwas fumarowy, kwas cytrynowy i monometylofumaran. Dalszy metabolizm kwasu fumarowego odbywa się poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych z uwolnieniem CO2 jako główną drogą eliminacji.

Wydalanie

Wydech CO2 jest główną drogą eliminacji dimetylofumaranu, co stanowi 60% dawki. Wydalanie przez nerki oraz z kałem stanowią drogi wtórne i wynoszą odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.

Okres półtrwania (T½) monometylofumaranu jest krótki (około 1 godzina) i po 24 godzinach nie wykrywa się go we krwi większości pacjentów. Nie występuje kumulacja niezmienionego dimetylofumaranu ani monometylofumaranu przy wielokrotnym stosowaniu dimetylofumaranu w trybie terapeutycznym.

Liniowość

Stężenie dimetylofumaranu wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 120 do 360 mg zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Na podstawie wyników analizy wariancji (ANOVA), masa ciała jest główną kowariantą wpływu (na Cmax i AUC) u pacjentów z nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym, ale nie wpływa na parametry bezpieczeństwa i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych.

Wiek oraz płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dimetylofumaranu. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie była badana.

• Dzieci *

Profil farmakokinetyczny dimetylofumaranu po podaniu w dawce 240 mg 2 razy dziennie oceniano w małym, otwartym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów z nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym w wieku od 13 do 17 lat (n=21). Farmakokinetyka dimetylofumaranu u pacjentów w wieku nastoletnim była taka sama jak u dorosłych (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 godziny×mg/l, co odpowiada całkowitej dobowej AUC (7,24 godziny×mg/l).

• Niewydolność nerek *

Ponieważ wydalanie przez nerki jest drogą wtórną eliminacji dimetylofumaranu i stanowi mniej niż 16% podanej dawki, ocena farmakokinetyki u chorych z niewydolnością nerek nie była przeprowadzana.

• Zaburzenia funkcji wątroby *

Ponieważ dimetylofumaran i monometylofumaran są metabolizowane przez esterazy bez udziału układu CYP450, ocena farmakokinetyki u osób z zaburzeniami funkcji wątroby nie była przeprowadzana.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Lek Dimetylofumaran-Vista wskazany jest w leczeniu dorosłych i dzieci od 13. roku życia z nawracającym postacią remitującą stwardnienia rozsianego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu. Podejrzenie lub potwierdzenie postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne lub kortykosteroidy

Nie przeprowadzono badań stosowania dimetylofumaranu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne, krótkotrwałe dożylne podawanie kortykosteroidów w celu zapobiegania nawrotom stwardnienia rozsianego w trakcie badań klinicznych dimetylofumaranu nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem częstości występowania infekcji.

Szczepienia

Jednoczesne podawanie szczepionek nieżywych zgodnie z krajowymi harmonogramami szczepień może być rozważane podczas terapii dimetylofumaranem. W badaniu klinicznym (wzięło udział łącznie 71 pacjentów z nawracającą postacią stwardnienia rozsianego) u pacjentów otrzymujących 240 mg dimetylofumaranu dwa razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy (n = 38) lub niepegilowane interferony przez co najmniej 3 miesiące (n = 33) stwierdzono porównywalną odpowiedź immunologiczną (określoną jako ≥ dwukrotne zwiększenie miana w stosunku do miana przed szczepieniem) na toksoid difterii (antygen T-zależny) oraz koniugowaną szczepionkę przeciwko meningokokom typu C (neoantygen), natomiast odpowiedź immunologiczna na różne serotypy niekoniugowanej 23-walencyjnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen niezależny od limfocytów T) różniła się w obu grupach leczonych. Pozytywna odpowiedź immunologiczna, określona jako czterokrotne zwiększenie miana przeciwciał wobec trzech szczepionek, została osiągnięta przez mniejszą liczbę pacjentów w obu grupach leczonych. Niewielkie różnicowe różnice w odpowiedzi na toksoid difterii oraz polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 odnotowano na korzyść niepegilowanych interferonów.

Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności podawania żywych osłabionych szczepionek pacjentom przyjmującym lek Dimetylofumaran-Vista. Żywicze szczepionki mogą zwiększać ryzyko chorób infekcyjnych, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów przyjmujących lek Dimetylofumaran-Vista, z wyjątkiem przypadków, w których potencjalna korzyść szczepienia przewyższa ryzyko jego wykonania.

Inne pochodne kwasu furowego

Podczas stosowania leku Dimetylofumaran-Vista należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu furowego (do zastosowania miejscowego lub ogólnego).

U człowieka dimetylofumaran intensywnie metabolizuje się przez esterazy zanim osiągnie obieg ogólny, dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach in vitro nie stwierdzono potencjalnego ryzyka hamowania ani indukcji enzymów układu cytochromu P450, podobnie jak przy ocenie wpływu na glikoproteinę P oraz przy badaniu wiązania dimetylofumaranu i monometylofumaranu z białkami osocza krwi.

Wpływ innych substancji na dimetylofumaran

W badaniach klinicznych stwierdzono, że leki stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego (interferon beta-1a wstrzykiwany domięśniowo i octan glatyrameru) nie wchodziły w interakcje z dimetylofumaranem i nie zmieniały jego profilu farmakokinetycznego.

Dane z badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach pozwalają przypuszczać, że przypływy związane z dimetylofumaranem są najprawdopodobniej pośredniczone przez prostaglandyny. Podawanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg (lub równoważniku) w postaci leku bez powłoki enterosolwentalnej 30 minut przed podaniem dimetylofumaranu przez 4 dni oraz przez 4 tygodnie odpowiednio nie zmieniało profilu farmakokinetycznego dimetylofumaranu. Potencjalne ryzyka związane z terapią kwasem acetylosalicylowym należy rozważyć przed jednoczesnym stosowaniem z dimetylofumaranem u pacjentów z nawracającą postacią remitującą stwardnienia rozsianego. Długotrwałe (> 4 tygodnie) ciągłe stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie było badane.

Jednoczesna terapia dimetylofumaranem i lekami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, diuretyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub lit) może zwiększyć potencjalne ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek i układu moczowego (np. białkomocz, patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Umiarkowane spożycie alkoholu nie wpływało na działanie terapeutyczne dimetylofumaranu i nie wiązało się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych. Należy unikać spożycia dużej ilości mocnych napojów alkoholowych (powyżej 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny po podaniu leku Dimetylofumaran-Vista, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Wpływ dimetylofumaranu na inne substancje

Badania in vitro możliwego indukowania enzymów układu cytochromu P450 nie wykazały interakcji między dimetylofumaranem a doustnymi środki antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo jednoczesne stosowanie dimetylofumaranu z kombinowanymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (norgestymat i etynilostradiol) nie wykazało żadnych istotnych zmian ekspozycji. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny; wpływ dimetylofumaranu na ich działanie nie jest oczekiwany.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Krew / badania laboratoryjne

Funkcja nerek

Zmiany niektórych parametrów funkcji nerek obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Zaleca się ocenę funkcji nerek (poziom kreatyniny, azotu moczanowego, mocznika we krwi oraz ogólny przegląd moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia oraz co 6–12 miesięcy zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Funkcja wątroby

Zastosowanie dimetylofumaranu może powodować uszkodzenie wątroby wywołane lekami, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (≥3 górnej granicy normy) oraz podwyższenie ogólnego poziomu bilirubiny (≥2 górnej granicy normy). Zaburzenia funkcji wątroby mogą wystąpić bezpośrednio po podaniu leku, po kilku tygodniach lub później. Zanikanie działań niepożądanych obserwowano po przerwaniu leczenia dimetylofumaranem. Zaleca się ocenę aminotransferaz osoczowych (np. alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST)) oraz poziomu bilirubiny ogólnej przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem oraz w trakcie leczenia, zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Lymphocyty

U pacjentów przyjmujących dimetylofumaran może rozwinąć się limfopenia. Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem należy wykonać pełny morfologię krwi, w tym liczbę limfocytów. Jeśli stwierdzono liczbę limfocytów poniżej normy, należy przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem przeprowadzić dokładną ocenę możliwych przyczyn.

Wpływ dimetylofumaranu nie był badany u pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów na początku stosowania leku, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 10⁹/l).

Po rozpoczęciu terapii pełna morfologia krwi, w tym liczba limfocytów, powinna być wykonywana co 3 miesiące.

Należy dokładnie obserwować pacjentów z limfopenią ze względu na zwiększony ryzyko progresyjnej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) i stosować się do następujących zaleceń:

• u pacjentów z liczbą limfocytów < 0,5×10⁹/l trwającą ponad 6 miesięcy należy rozważyć przerwanie stosowania leku;
• u pacjentów z trwałym umiarkowanym obniżeniem bezwzględnej liczby limfocytów od ≥ 0,5 ×10⁹/l do < 0,8 × 10⁹/l trwającym ponad 6 miesięcy należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia dimetylofumaranem;
• u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), ustalonej laboratoryjnie, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy wziąć pod uwagę dodatkowe czynniki, które mogą dalszy zwiększyć indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz sekcja o PML poniżej).

Liczenie liczby limfocytów należy przeprowadzać regularnie aż do normalizacji wyniku. Po normalizacji liczby limfocytów i przy braku alternatywnych opcji leczenia, decyzja o wznowieniu leczenia dimetylofumaranem po przerwaniu leczenia powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Rezonans magnetyczny (MRI)

Przed rozpoczęciem stosowania leku Dimetylofumaran-Vista powinien być wykonany MRI (zwykle w ciągu 3 miesięcy), który może być wykorzystany do porównania. Konieczność dalszego wykonywania MRI należy rozważać zgodnie z zaleceniami krajowymi i lokalnymi. MRI może być rozważane jako część wzmocnionego nadzoru u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia progresyjnej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML). W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy natychmiast wykonać MRI w celu diagnozy.

Progresyjna wielofocalna leukoencefalopatia (PML)

Przypadki PML wystąpiły podczas stosowania dimetylofumaranu i innych leków zawierających fumaran, przy długotrwałej limfopenii średniego i ciężkiego stopnia. PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (JCV), która może prowadzić do ciężkiego kalectwa lub śmierci.

Przypadki PML obserwowano podczas stosowania dimetylofumaranu i innych leków zawierających fumaran, przy limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała limfopenia średniego i ciężkiego stopnia zwiększa ryzyko rozwoju PML podczas stosowania dimetylofumaranu, jednak ryzyko to nie może być wykluczone u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowe czynniki, które mogą sprzyjać zwiększonym ryzyku rozwoju PML na tle limfopenii:

• długość terapii dimetylofumaranem. Przypadki PML występowały po około 1–5 latach leczenia, choć dokładny związek z długością leczenia jest nieznany;
• znaczne obniżenie liczby CD4+ i szczególnie CD8+ limfocytów T, które są ważne dla ochrony immunologicznej (patrz sekcja «Działania niepożądane» );
• wcześniejsza terapia immunosupresyjna lub immunomodulacyjna (patrz poniżej).

Lekarze powinni badać swoich pacjentów, aby określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną i, jeśli tak, czy są one typowe dla stwardnienia rozsianego czy mogą sugerować PML.

W przypadku pierwszych oznak lub objawów wskazujących na PML należy wstrzymać przyjmowanie dimetylofumaranu i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).

Typowe objawy PML są różnorodne, nasilają się w ciągu kilku dni lub tygodni i obejmują progresywną słabość po jednej stronie ciała lub sztywność kończyn, nieostre widzenie, zmiany w myśleniu, zaburzenia pamięci i orientacji, prowadzące do zmiany osobowości.

Lekarze powinni być szczególnie czujni wobec objawów wskazujących na PML, które pacjent może nie zauważyć. Pacjentom należy również zalecić informowanie swojej rodziny lub opiekunów o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

PML może wystąpić tylko przy obecności infekcji JCV. Należy wziąć pod uwagę, że wpływ limfopenii na dokładność testowania przeciwciał przeciwko JCV w osoczu krwi nie był badany u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Należy również zaznaczyć, że negatywny test na przeciwciała przeciwko JCV (przy normalnej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości zakażenia infekcją JCV.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się PML, przyjmowanie dimetylofumaranu należy całkowicie przerwać.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku przy zmianie terapii z innych leków na dimetylofumaran. Możliwy wpływ wcześniejszej terapii immunosupresyjnej na rozwój PML u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran.

Przypadki PML wystąpiły u pacjentów wcześniej leczonych natalizumabem, dla których PML jest uznawanym ryzykiem. Lekarze powinni wiedzieć, że przypadki PML, które występują po niedawnym przerwaniu stosowania natalizumabu, mogą nie mieć limfopenii. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania dimetylofumaranu wystąpiła u pacjentów z wcześniejszym leczeniem immunomodulacyjnym.

Przy zmianie terapii modyfikującej chorobę na dimetylofumaran należy wziąć pod uwagę T½ i mechanizm działania innych leków, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego, jednocześnie zmniejszając ryzyko reaktywacji stwardnienia rozsianego.

Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem terapii dimetylofumaranem oraz regularnie w trakcie leczenia.

Ciężka niewydolność nerek i wątroby

Dimetylofumaranu nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby, dlatego należy ostrożnie stosować lek u tej grupy pacjentów.

Choroby przewodu pokarmowego w okresie wyraźnego nasilenia

Dimetylofumaranu nie badano u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w okresie wyraźnego nasilenia, dlatego należy ostrożnie stosować lek u tej grupy pacjentów.

Zapachy

Podczas badań klinicznych u 34 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano zapachy. W większości przypadków intensywność zapachów była oceniana jako lekka lub umiarkowanie ciężka. Dane z badań wskazują, że zapachy związane z dimetylofumaranem są prawdopodobnie pośredniczone przez prostaglandyny. Krótkotrwały kurs leczenia 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoki enterosolwentalnej może być pomocny dla pacjentów cierpiących na zapachy. W dwóch badaniach na zdrowych ochotnikach częstość i nasilenie zapachów zmniejszały się w okresie leczenia.

Podczas badań klinicznych u 3 z 2560 pacjentów przyjmujących dimetylofumaran obserwowano poważne objawy zapachów, które były wynikiem możliwego nadmiernego wrażliwości lub reakcji anafilaktoidealnych. Te działania niepożądane nie były zagrożeniem dla życia, ale doprowadziły do hospitalizacji pacjentów. Lekarze i pacjenci powinni być poinformowani o możliwych przyczynach rozwoju u pacjentów nasilonych objawów zapachów.

Reakcje anafilaktyczne

Zgłaszano przypadki anafilaksji / reakcji anafilaktoidealnych podczas leczenia dimetylofumaranem w obserwacjach po rejestracji. Objawy mogą obejmować duszność, hipoksję, hipotensję, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę lub pokrzywkę. Mechanizm anafilaksji wywołanej dimetylofumaranem jest nieznany. Reakcje zazwyczaj pojawiają się po pierwszej dawce, ale mogą również wystąpić w dowolnym czasie w okresie leczenia, mogą być poważne i zagrożone dla życia. Pacjenci powinni przerwać stosowanie dimetylofumaranu i skontaktować się natychmiastową pomocą medyczną, jeśli odczuwają objawy lub oznaki anafilaksji, i nie powinni wznowić leczenia.

Infekcje

W badaniach III fazy kontrolowanych placebo stwierdzono, że częstość przypadków infekcji (60 % w porównaniu z 58 %) i przypadków poważnych infekcji (2 % w porównaniu z 2 %) była podobna u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran i placebo odpowiednio. Jednak ze względu na właściwości immunomodulacyjne dimetylofumaranu, jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna infekcja, należy przerwać stosowanie leku. Aby rozwiązać kwestię wznowienia leczenia, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dla pacjenta. Pacjenci przyjmujący lek Dimetylofumaran-Vista powinni informować lekarza o objawach infekcji. Pacjenci z poważnymi infekcjami nie powinni rozpoczynać leczenia lekiem Dimetylofumaran-Vista, dopóki infekcje nie zostaną wyleczone.

U pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8×10⁹/l lub < 0,5×10⁹/l nie obserwowano zwiększenia częstości poważnych infekcji. Jeśli terapia trwa przy obecności umiarkowanej lub ciężkiej długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka rozwoju infekcji oportunistycznej, w tym PML.

Infekcje herpes zoster

Podczas stosowania dimetylofumaranu odnotowano przypadki infekcji herpes zoster. Większość przypadków była niepoważna, jednak zgłaszano poważne przypadki, w tym rozsiane herpes zoster, herpes zoster z zaangażowaniem oczu i jamy ustnej, infekcje neurologiczne wirusem herpes, meningoencefalitę herpetyczną, meningomielitę herpetyczną.

Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie w okresie leczenia. Należy obserwować oznaki i objawy opryszczki półpasicy, szczególnie przy obecności limfocytopenii u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Jeśli wystąpi opryszczka półpasicy, należy zastosować odpowiednie leczenie. Należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leku pacjentom z poważnymi infekcjami do ich wyleczenia.

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie lekiem Dimetylofumaran-Vista należy rozpoczynać stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zapachów i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Zespół Fanconi

Zgłaszano przypadki zespołu Fanconi podczas stosowania dimetylofumaranu w połączeniu z innymi esterami kwasu furowego. Wczesna diagnostyka zespołu Fanconi i przerwanie leczenia dimetylofumaranem są ważne dla zapobiegania zaburzeniom funkcji nerek i osteomalacii, ponieważ zespół jest zazwyczaj odwracalny. Najważniejsze objawy: proteinuria, glukozuria (przy normalnym poziomie cukru we krwi), hiperaminokaciduria i fosfaturia (może towarzyszyć hipofosfatemia). Postęp może obejmować takie objawy jak poliuria, polidyppsja i słabość mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może występować osteomalacja hipofosfatazowa z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższoną fosfatazą alkaliczną we krwi i złamaniami stresowymi. Ważne jest, że zespół Fanconi może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny lub niskiej szybkości filtracji kłębuszkowej. W przypadku niejasnych objawów należy rozważyć zespół Fanconi i przeprowadzić odpowiednie badania.

Substancje pomocnicze

Związki sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Glikol propylenowy

Lek Dimetylofumaran-Vista zawiera glikol propylenowy, który może powodować objawy podobne do tych, które występują po spożyciu alkoholu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Dostępna jest umiarkowana ilość danych o ciężarnych kobietach (od 300 do 1000 wyników ciąży), oparta na rejestrze ciąży i spontanicznych zgłoszeniach po marketingu. W rejestrze ciąży zarejestrowano 289 wyników ciąży zebranych prospektywnie u pacjentek ze stwardnieniem rozsianym, które były narażone na działanie dimetylofumaranu. Dane zebrano w rejestrze ciąży wskazują, że średnia długość działania dimetylofumaranu wynosiła 4,6 tygodnia ciążowego z ograniczonym wpływem po szóstym tygodniu ciąży (wyniki u 44 ciężarnych). Działanie dimetylofumaranu w tak wczesnych stadiach ciąży nie wskazuje na wady rozwojowe ani toksyczność płodową / noworodkową w porównaniu z populacją ogólną. Ryzyko długotrwałego działania dimetylofumaranu lub działania w późniejszych stadiach ciąży jest nieznane.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą. Nie zaleca się stosowania leku Dimetylofumaran-Vista w okresie ciąży.

Lek może być przepisywany w okresie ciąży tylko w przypadku absolutnej konieczności, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa możliwy ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dimetylofumaran lub jego metabolity przenikają do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków / niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii lekiem Dimetylofumaran-Vista należy podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści dla matki do ryzyka dla dziecka.

Plodność

Brak danych o wpływie dimetylofumaranu na płodność człowieka. Dane badań przedklinicznych nie pozwalają założyć, że dimetylofumaran może być związany ze zwiększonym ryzykiem obniżenia płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów

Lek Dimetylofumaran-Vista nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Kapsułkę należy połykać całą. Nie należy rozdrabniać, dzielić, rozpuszczać, ssąc ani żuć kapsułki ani jej zawartości, ponieważ powłoka otoczki mikrotektabletek odporna na działanie soku żołądkowego zapobiega podrażnieniu przewodu pokarmowego.

Dawkowanie

Początkowa dawka leku wynosi 120 mg 2 razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki utrzymania 240 mg 2 razy na dobę.

W przypadku, gdy pacjent opuści przyjmowanie dawki, nie należy przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć opuszczoną dawkę tylko wtedy, gdy odstęp między dawkami wynosi co najmniej 4 godziny. W przeciwnym przypadku pacjent powinien poczekać na następną zaplanowaną dawkę.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2 razy na dobę może zmniejszyć ryzyko wystąpienia rumienia oraz działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W ciągu 1 miesiąca należy przywrócić zalecaną dawkę utrzymania 240 mg 2 razy na dobę. Lek Dimetylofumaran-Vista należy przyjmować podczas posiłku. U pacjentów, którzy mogą odczuwać rumień lub działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, przyjmowanie dimetylofumaranu z posiłkiem może poprawić jego tolerancję.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych z udziałem dimetylofumaranu wzięła udział ograniczona liczba pacjentów w wieku od 55 lat. Ponadto badania nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku od 65 lat, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące różnic w tolerancji leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Ze względu na mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma wystarczających podstaw do modyfikacji dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Niewydolność nerek i wątroby

Dimetylofumaranu nie badano u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Na podstawie danych z badań klinicznych farmakologicznych nie jest wymagana korekta dawki u tej grupy pacjentów. Leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i wątroby należy prowadzić z ostrożnością.

Dzieci

Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych i dzieci od 13. roku życia.

Dane dotyczące dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Obecnie dostępne dane opisano w sekcji „Działania niepożądane”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dimetylofumaranu u dzieci poniżej 10. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Objawy. Zgłaszano przypadki przedawkowania dimetylofumaranu. Objawy opisane w tych przypadkach odpowiadały znanemu profilowi działań niepożądanych dimetylofumaranu.

Leczenie. Nie istnieją znane interwencje terapeutyczne mające na celu zwiększenie eliminacji dimetylofumaranu, nie ma również znanych antydot. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia objawowego i wspomagającego zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Efekty uboczne

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi są zaczerwienienie skóry (35 %) oraz dolegliwości przewodu pokarmowego (czyli biegunka (14 %), nudności (12 %), ból brzucha (10 %), ból w górnej części brzucha (10 %)). Zaczewienia skóry oraz efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego pojawiają się najczęściej na początku terapii (głównie w ciągu pierwszego miesiąca).

U niektórych pacjentów objawy te mogą nadal występować okresowo podczas leczenia dimetylofumaranem.

Najczęstszymi efektami ubocznymi prowadzącymi do przerwania leczenia są zaczerwienienie skóry (3 %) oraz efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego (4 %).

W badaniach klinicznych fazy 2 i 3, kontrolowanych placebo oraz niekontrolowanych, w okresach do 12 lat włączono łącznie 2513 pacjentów leczonych dimetylofumaranem, co odpowiada łącznemu nasileniu ekspozycji wynoszącemu 11 318 osobo-lat. Ogółem 1169 pacjentów otrzymywało leczenie dimetylofumaranem przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów przez co najmniej

10 lat leczenia dimetylofumaranem. Doświadczenie z niekontrolowanych badań klinicznych jest zgodne z doświadczeniem z badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Lista efektów ubocznych w postaci tabeli

Efekty uboczne występujące podczas badań klinicznych, badań bezpieczeństwa po rejestracji oraz w zgłoszeniach spontanicznych przedstawiono w poniższej tabeli.

Częstość występowania efektów ubocznych wyrażona jest poniżej według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (dostępne dane nie pozwalają na oszacowanie częstości).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zawroty głowy

W badaniach kontrolowanych placebo stwierdzono zwiększenie częstości występowania epizodów zawrotów głowy (34 % w porównaniu z 4 %) i uczucia gorąca (7 % w porównaniu z 2 %) u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Odczucie zawrotów głowy opisywane jest zazwyczaj jako przypływ krwi lub uczucie gorąca, ale może obejmować również inne zjawiska (np. uczucie ciepła, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia). Zawroty głowy zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w ciągu pierwszego miesiąca), a u pacjentów doświadczających zawrotów głowy te zjawiska mogą występować okresowo w trakcie terapii. U większości pacjentów przypadki zawrotów głowy miały lekki lub umiarkowany stopień nasilenia. Ogółem 3 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu zawrotów głowy. Częstość przypadków zawrotów głowy o ciężkim nasileniu, charakteryzujących się uogólnioną rumienią, wysypką i/lub świądem, obserwowano u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran.

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (np. biegunka [14 % w porównaniu z 10 %], nudności [12 % w porównaniu z 9 %], ból w górnej części brzucha [10 % w porównaniu z 6 %], ból brzucha [9 % w porównaniu z 4 %], wymioty [8 % w porównaniu z 5 %] i niestrawność [5 % w porównaniu z 3 %]) była wyższa u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia dimetylofumaranem (głównie w ciągu pierwszego miesiąca) i mogą występować okresowo w trakcie terapii. W większości przypadków nasilenie objawów ze strony przewodu pokarmowego oceniane przez pacjentów było lekkie lub umiarkowane. 4 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Częstość ciężkich działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym gastroenterytu i zapalenia żołądka, obserwowano u 1 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran.

Funkcja wątroby

Na podstawie danych z badań kontrolowanych placebo u większości pacjentów poziom transaminaz wątrobowych nie przekraczał górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie. Zwiększenie częstości przypadków podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo obserwowano głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Zwiększenie aktywności ALT i AST 3-krotnie lub więcej w porównaniu z górną granicą normy odnotowano odpowiednio u 5 % i 2 % pacjentów przyjmujących placebo oraz u 6 % i 2 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Leczenie dimetylofumaranem było przerywane z powodu podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych w < 1 % przypadków. Przerywanie leczenia było podobne u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran i placebo.

Nie obserwowano przypadków jednoczesnego podwyższenia aktywności transaminaz wątrobowych 3-krotnie lub więcej i całkowitego bilirubiny 2-krotnie lub więcej od górnej granicy normy w badaniach kontrolowanych placebo. W okresie pozarejestracyjnym po zastosowaniu dimetylofumaranu odnotowano zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych i uszkodzenie wątroby lekowe (podwyższenie poziomu transaminaz 3-krotnie i współwystępujące zwiększenie całkowitego bilirubiny 2-krotnie), które ustąpiło po przerwaniu leczenia.

Limfopenia

W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (> 98 %) miała normalne wartości limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po zastosowaniu dimetylofumaranu obserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów w ciągu pierwszego roku z późniejszym osiągnięciem plateau. Średnio liczba limfocytów zmniejszała się o około 30 % od wartości początkowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w granicach normy. Liczba limfocytów < 0,5x10⁹/l obserwowana była u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących placebo oraz u 6 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran. Liczba limfocytów < 0,2x10⁹/l obserwowana była u jednego pacjenta przyjmującego dimetylofumaran, ale nie obserwowano jej u pacjentów przyjmujących placebo. W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) 41 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran miało limfopenię (zdefiniowaną w tych badaniach jako < 0,91 × 10⁹/l).

Lekka limfopenia (liczba od ≥0,8×10⁹/l do <0,91×10⁹/l) obserwowana była u 28 % pacjentów; umiarkowana limfopenia (liczba limfocytów od ≥ 0,5×10⁹/l do < 0,8×10⁹/l), utrzymująca się przez co najmniej 6 miesięcy, obserwowana była u 11 % pacjentów; ciężka limfopenia (liczba <0,5×10⁹/l), utrzymująca się przez co najmniej sześć miesięcy, obserwowana była u 2 % pacjentów. U większości pacjentów z ciężką limfopenią liczba limfocytów pozostawała na poziomie < 0,5×10⁹/l podczas kontynuacji terapii.

Dodatkowo, w niekontrolowanym prospektywnym badaniu pozarejestracyjnym w 48. tygodniu leczenia dimetylofumaranem (n = 185) poziom CD4+ limfocytów T był umiarkowany (liczba od ≥ 0,2x10⁹/l do < 0,4x10⁹/l) lub ciężki (< 0,2x10⁹/l), obniżając się odpowiednio u 37 % lub 6 % pacjentów, podczas gdy CD8+ limfocyty T częściej obniżały się u 59 % pacjentów przy liczbie < 0,2x10⁹/l i u 25 % pacjentów przy liczbie < 0,1x10⁹/l.

W badaniach klinicznych kontrolowanych i niekontrolowanych u pacjentów, którzy przerwali terapię dimetylofumaranem z liczbą limfocytów poniżej NDN, monitorowano przywracanie liczby limfocytów do NDN.

Postępująca wieloogniskowa leukoenkefalopatia

Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JCV), powodującego postępującą wieloogniskową leukoenkefalopatię (PML) po zastosowaniu dimetylofumaranu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). PML może prowadzić do śmierci lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego dimetylofumaran rozwinęła się PML na tle długotrwałej ciężkiej limfopenii (liczba limfocytów głównie < 0,5×10⁹/l przez 3,5 roku) z końcowym skutkiem śmiertelnym. W warunkach pozarejestracyjnych PML występowała również przy umiarkowanej i lekkiej limfopenii (od > 0,5x10⁹/l do < NDN, zgodnie z normami laboratoryjnymi).

W kilku przypadkach PML z określeniem subpopulacji limfocytów T podczas diagnozy PML stwierdzono, że liczba CD8+ limfocytów T zmniejszyła się do < 0,1x10⁹/l, podczas gdy zmniejszenie liczby CD4+ limfocytów T było różne (w zakresie od < 0,05 do 0,5 x10⁹/l) i bardziej korelowało z ogólnym nasileniem limfopenii (od < 0,5 x10⁹/l do < NDN). W związku z tym u tych pacjentów stwierdzono zwiększone stosunki CD4+/CD8+.

Długotrwałą umiarkowaną lub ciężką limfopenię wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PML przy stosowaniu dimetylofumaranu, jednak PML występuje również u pacjentów z lekką limfopenią. Ponadto większość przypadków PML w warunkach pozarejestracyjnych miała miejsce u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.

Zakażenia opryszczki pospolitej

Zgłaszano przypadki zakażenia opryszczką pospolitą po zastosowaniu dimetylofumaranu. W długotrwałym, przedłużonym badaniu, w którym 1736 pacjentów z rozsianym stwardnieniem przyjmowało dimetylofumaran, około 5 % miało jeden lub więcej przypadków opryszczki pospolitej, z których 42 % było lekkich, 55 % – umiarkowanych, a 3 % – ciężkich.

Początek działania pierwszej dawki dimetylofumaranu wahał się od około 3 miesięcy do 10 lat. U czterech pacjentów obserwowano działania niepożądane, które były odwracalne.

U większości chorych, w tym tych, którzy przebyli ciężką infekcję opryszczki pospolitej, liczba limfocytów przekraczała dolną granicę normy. U większości pacjentów z tą samą liczbą limfocytów poniżej NDN limfopenia była oceniana jako umiarkowana lub ciężka. W obserwacjach pozarejestracyjnych większość przypadków infekcji opryszczki pospolitej była nieciężka i ustępowała po leczeniu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezwzględnej liczby limfocytów (BLL) u pacjentów z infekcją opryszczki pospolitej w obserwacjach pozarejestracyjnych. Jednak zgodnie z doniesieniami, u większości pacjentów obserwowano umiarkowaną (od < 0,8x10⁹/l do 0,5x10⁹/l) lub ciężką (od < 0,5x10⁹/l do 0,2x10⁹/l) limfopenię (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

W badaniach kontrolowanych placebo wyniki badań na ciała ketonowe w moczu (1+ lub wyższe) były wyższe u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (45 %) w porównaniu z placebo (10 %). Nie obserwowano żadnych niekorzystnych skutków klinicznych tego zjawiska. Poziom 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszył się u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (mediana procentowego zmniejszenia w porównaniu z poziomem początkowym po 2 latach wynosiła 25 % w porównaniu z 15 % odpowiednio), a poziomy hormonu przytarczyc zwiększyły się u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu z placebo (średni procentowy wzrost od poziomu początkowego po 2 latach wynosił 29 % w porównaniu z 15 % odpowiednio). Średnie wartości dla obu parametrów pozostały w granicach normy. W pierwszych 2 miesiącach terapii obserwowano tymczasowy wzrost średniej liczby eozynofili.

Dzieci

W 96-tygodniowym otwartym, randomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniu dzieci z rozsianym stwardnieniem (n = 7 w wieku od 10 do mniej niż 13 lat i n = 71 w wieku od 13 do mniej niż 18 lat) otrzymywały 120 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, następnie 240 mg 2 razy dziennie przez kolejny okres leczenia. Profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych okazał się podobny do tego wcześniej obserwowanego u dorosłych pacjentów. Projekt badania klinicznego pediatrycznego różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo dla dorosłych. W związku z tym nie można wykluczyć wpływu projektu badań klinicznych na liczbowe różnice działań niepożądanych między dziećmi a dorosłymi pacjentami. Zaburzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz takie działania niepożądane jak ból głowy i nieregularne miesiączkowanie występowały częściej (≥ 10 %) u dzieci niż u dorosłych. Te działania niepożądane zarejestrowano w następujących procentach u pacjentów pediatrycznych:

• ból głowy występował u 28 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu do 36 % pacjentów przyjmujących interferon beta-1a;
• zgłaszano zaburzenia przewodu pokarmowego u 74 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu do 31 % pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. Spośród nich najczęściej zgłaszano ból brzucha i wymioty przy stosowaniu dimetylofumaranu;
• zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia zarejestrowano u 32 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu do 11 % pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. Spośród nich przy stosowaniu dimetylofumaranu najczęściej zgłaszano ból gardła i kaszel;
• zgłaszano nieregularne miesiączkowanie u 17 % pacjentów przyjmujących dimetylofumaran w porównaniu do 7 % pacjentów przyjmujących interferon beta-1a.

W małym, otwartym, 24-tygodniowym niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów pediatrycznych z rozsianym stwardnieniem w wieku od 13 do 17 lat (120 mg dwa razy dziennie przez 7 dni, następnie 240 mg dwa razy dziennie przez resztę okresu leczenia; n = 22), z późniejszym 96-tygodniowym przedłużeniem badania (240 mg dwa razy dziennie; n = 20), profil bezpieczeństwa okazał się analogiczny do tego obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to prowadzić monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 kapsułek w blisterze, po 2 blistery w tece kartonowej (dla dawkowania 120 mg).

Po 10 kapsułek w blisterze, po 6 blisterów w tece kartonowej (dla dawkowania 240 mg).

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producenci

Síntesis Chile Ltda.

Síntesis España, S.L.

Adresy producentów i miejsca prowadzenia ich działalności

El Castaño nr 145, Lampa, Santiago, 0000, Chile.

ul. C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.