Dimetilfumarato-Vista
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Dimetilfumarato-Vista (Dimethylfumarate-Vista)
Composición:
Principio activo: dimetilfumarato;
1 cápsula de liberación modificada contiene 120 mg o 240 mg de dimetilfumarato;
Excipientes:
Núcleo de mini-comprimidos: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;
Recubrimiento, capa orgánica: suspensión acuosa con alcohol isopropílico, compuesta por copolímero de metacrilato (tipo A), alcohol isopropílico, laurilsulfato de sodio, citrato de trietilo;
Recubrimiento, capa acuosa: suspensión acuosa compuesta por copolímero de metacrilato (tipo A), Tween 80, laurilsulfato de sodio, talco, simeticona, citrato de trietilo, dióxido de silicio.
Composición de la cápsula de gelatina dura que contiene 25 mini-comprimidos: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), azul brillante FCF (E 133).
Composición de la tinta: laca, óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol (E 1520), hidróxido de amonio (E 527).
Forma farmacéutica. Cápsulas de liberación modificada.
Principales propiedades fisicoquímicas:
120 mg: cápsula (tamaño 0) con cuerpo blanco y tapón verde claro, con la inscripción radial «DFT 120» impresa en el cuerpo. Contenido de la cápsula: mini-comprimidos blancos;
240 mg: cápsula (tamaño 0) con cuerpo y tapón verde claro, con la inscripción radial «DFT 240» impresa en el cuerpo. Contenido de la cápsula: mini-comprimidos blancos.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Otros inmunosupresores. Dimetilfumarato. Código ATC L04A X07.
Propiedades farmacodinámicas
Farmacodinámica
El mecanismo de acción terapéutica del dimetilfumarato en la esclerosis múltiple aún no se ha esclarecido completamente. En estudios preclínicos se ha demostrado que el efecto farmacodinámico del dimetilfumarato se debe principalmente a la activación de la transcripción del factor nuclear (derivado eritroide) 2 (Nrf2). Se ha establecido que el dimetilfumarato activa los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (por ejemplo, NAD(P)H-deshidrogenasa, quinona 1 [NQO1]).
Efecto sobre el sistema inmunitario
En estudios preclínicos y clínicos, el dimetilfumarato ha demostrado tener una acción antiinflamatoria e inmunomoduladora. Asimismo, se ha demostrado que el dimetilfumarato y su metabolito principal, el monometilfumarato, reducen significativamente la activación de las células inmunitarias y la posterior liberación de citocinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios. En estudios clínicos realizados en pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato influyó en el fenotipo de los linfocitos mediante la supresión de los perfiles de citocinas proinflamatorias (TH1, TH17) y un desplazamiento hacia una producción antiinflamatoria (TH2). El dimetilfumarato ha demostrado actividad terapéutica en varios modelos de daño inflamatorio y neuroinflamatorio. En un estudio de Fase III en pacientes con esclerosis múltiple, tras el tratamiento con dimetilfumarato se observó una reducción en el recuento medio de linfocitos (aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial durante el primer año, seguido de una estabilización en un nivel constante).
Farmacocinética
La farmacocinética del dimetilfumarato se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y en voluntarios sanos. Tras la administración oral, el dimetilfumarato se somete a una rápida hidrólisis presistémica por acción de las esterasas y se transforma en su metabolito principal, el monometilfumarato, que también posee actividad farmacológica. Debido a que el dimetilfumarato no se detecta en plasma tras la administración oral, todos los parámetros farmacocinéticos se determinan para su metabolito activo, el monometilfumarato. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron tanto en sujetos con esclerosis múltiple como en voluntarios sanos.
Absorción
El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) del monometilfumarato es de 2-2,5 horas. Dado que las cápsulas de liberación intestinal del medicamento Dimetilfumarato-Vista contienen microgránulos recubiertos con una cubierta entérica, la absorción solo ocurre tras la evacuación del estómago (normalmente en menos de 1 hora). Tras la administración de la dosis de 240 mg dos veces al día con alimentos, la concentración máxima media (Cmax) en pacientes con esclerosis múltiple fue de 1,72 mg/l y el área total bajo la curva (AUC) fue de 8,02 horas×mg/l. En general, la Cmax y la AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango estudiado (de 120 a 360 mg). La administración en pacientes con esclerosis múltiple de dos dosis de 240 mg con un intervalo de 4 horas dentro de un régimen de tres dosis diarias se asoció con una acumulación mínima del monometilfumarato en sangre y no afectó al perfil de seguridad del medicamento (el aumento de la mediana de Cmax fue del 12 % en comparación con la administración dos veces al día (1,72 mg/l y 1,93 mg/l, respectivamente, con dos y tres dosis diarias)).
La administración del medicamento con alimentos no afecta a la concentración de dimetilfumarato en sangre. El dimetilfumarato debe administrarse con alimentos para mejorar la tolerabilidad de las reacciones adversas (rubor o efectos adversos gastrointestinales).
Distribución
El volumen de distribución aparente tras la administración oral de 240 mg de dimetilfumarato oscila entre 60 y 90 litros. La unión del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas humanas suele estar entre el 27 y el 40 %.
Biotransformación
En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente, y menos del 0,1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Inicialmente, se metaboliza por las esterasas en el tracto gastrointestinal, la sangre y los tejidos antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior ocurre a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos sin participación del sistema del citocromo P450 (CYP). En un estudio con una dosis de 240 mg de dimetilfumarato marcado con 14C, se determinó que la glucosa es su principal metabolito en el plasma sanguíneo humano. Otros metabolitos circulantes son el ácido fumárico, el ácido cítrico y el monometilfumarato. El metabolismo posterior del ácido fumárico ocurre a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, con liberación de CO2 como vía principal de eliminación.
Excreción
La exhalación de CO2 es la vía principal de eliminación del dimetilfumarato, representando aproximadamente el 60 % de la dosis. La excreción renal y fecal constituyen vías secundarias de eliminación, representando el 15,5 % y el 0,9 % de la dosis, respectivamente.
El periodo de semivida (T½) del monometilfumarato es corto (aproximadamente 1 hora) y tras 24 horas ya no se detecta en sangre en la mayoría de los pacientes. No se produce acumulación del dimetilfumarato sin cambios ni del monometilfumarato tras la administración repetida en el régimen terapéutico.
Linealidad
La concentración de dimetilfumarato aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango de 120 a 360 mg, tanto tras dosis únicas como múltiples.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Basándose en los resultados del análisis de varianza (ANOVA), la masa corporal es la covariable principal que influye (en Cmax y AUC) en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, pero no afecta a los parámetros de seguridad y eficacia evaluados en los estudios clínicos.
La edad y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante en la farmacocinética del dimetilfumarato. La farmacocinética en pacientes de 65 años o más no ha sido estudiada.
Pacientes pediátricos
El perfil farmacocinético del dimetilfumarato tras la administración de 240 mg dos veces al día fue evaluado en un pequeño estudio abierto no controlado en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente de 13 a 17 años de edad (n=21). La farmacocinética del dimetilfumarato en pacientes adolescentes fue similar a la de los adultos (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 horas×mg/l, lo que corresponde a una AUC total diaria de 7,24 horas×mg/l).
Insuficiencia renal
Dado que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del dimetilfumarato y representa menos del 16 % de la dosis administrada, no se realizó una evaluación farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal.
Alteración de la función hepática
Dado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato se metabolizan mediante esterasas sin participación del sistema CYP450, no se realizó una evaluación farmacocinética en personas con alteraciones de la función hepática.
Características clínicas
Indicaciones
El medicamento Dimetilfumarato-Vista está indicado para el tratamiento de adultos y niños a partir de 13 años de edad con esclerosis múltiple recurrente-remitente.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Fármacos antineoplásicos, inmunosupresores o corticosteroides
No se han realizado estudios sobre la administración de dimetilfumarato en combinación con fármacos antineoplásicos o inmunosupresores, por lo que se debe tener precaución al administrarlos simultáneamente. La administración concomitante y a corto plazo de corticosteroides por vía intravenosa para la prevención de recaídas de esclerosis múltiple durante los estudios clínicos con dimetilfumarato no se asoció con un aumento clínicamente significativo en la frecuencia de infecciones.
Vacunas
La administración simultánea de vacunas inactivadas de acuerdo con los esquemas nacionales de vacunación puede considerarse durante la terapia con dimetilfumarato. En un estudio clínico (en el que participaron en total 71 pacientes con esclerosis múltiple recurrente), en pacientes que recibieron:
240 mg de dimetilfumarato dos veces al día durante al menos 6 meses (n = 38) o interferón no pegilado durante al menos 3 meses (n = 33), se observó una respuesta inmune comparable (definida como un aumento ≥ dos veces respecto al título previo a la vacunación) frente al toxoide tetánico (antígeno sensibilizante) y la vacuna conjugada polisacárida contra Neisseria meningitidis serogrupo C (neoantígeno), mientras que la respuesta inmune frente a diferentes serotipos de la vacuna polisacárida neumocócica 23-valente no conjugada (antígeno independiente de células T) varió entre ambos grupos de tratamiento. Una respuesta inmune positiva, definida como un aumento del título de anticuerpos frente a las tres vacunas en cuatro veces, se alcanzó en un menor número de pacientes en ambos grupos de tratamiento. Se observaron pequeñas diferencias cuantitativas en la respuesta frente al toxoide tetánico y el polisacárido del serotipo 3 neumocócico, a favor del interferón no pegilado.
No existen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la administración de vacunas vivas atenuadas a pacientes que toman el medicamento Dimetilfumarato-Vista. Las vacunas vivas pueden aumentar el riesgo de enfermedades infecciosas, por lo que no deben administrarse a pacientes que reciben Dimetilfumarato-Vista, salvo en casos en los que el beneficio potencial de la vacunación supere el riesgo de su administración.
Otros derivados del ácido fumárico
Durante el tratamiento con Dimetilfumarato-Vista, debe evitarse la administración concomitante de otros derivados del ácido fumárico (para uso tópico o sistémico).
En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente por las esterasas antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior se produce a través del ciclo del ácido tricarboxílico sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios in vitro no se detectó riesgo potencial de inhibición o inducción de las enzimas del sistema del citocromo P450, ni tampoco en la evaluación del efecto sobre la glucoproteína P o en los estudios de unión del dimetilfumarato y del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas.
Efecto de otras sustancias sobre el dimetilfumarato
En estudios clínicos se determinó que los medicamentos utilizados para el tratamiento de la esclerosis múltiple (interferón beta-1a por vía intramuscular y acetato de glatiramer) no interactuaron con el dimetilfumarato ni modificaron su perfil farmacocinético.
Los datos de estudios en voluntarios sanos sugieren que los enrojecimientos asociados con el dimetilfumarato probablemente están mediados por prostaglandinas. La administración de ácido acetilsalicílico en dosis de 325 mg (o equivalente) en forma farmacéutica sin recubrimiento entérico, 30 minutos antes de la toma de dimetilfumarato durante 4 días y 4 semanas respectivamente, no alteró el perfil farmacocinético del dimetilfumarato. Deben considerarse los riesgos potenciales asociados con el tratamiento con ácido acetilsalicílico antes de su uso concomitante con dimetilfumarato en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. No se ha estudiado la administración continua prolongada (> 4 semanas) de ácido acetilsalicílico.
La terapia concomitante de dimetilfumarato con medicamentos nefrotóxicos (como aminoglucósidos, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos o litio) puede aumentar el potencial de reacciones adversas renales y urinarias (por ejemplo, proteinuria, véase la sección «Reacciones adversas»).
El consumo moderado de alcohol no afectó la eficacia terapéutica del dimetilfumarato ni se asoció con un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Debe evitarse el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas fuertes (más del 30 % de alcohol en volumen) durante la hora posterior a la administración del medicamento Dimetilfumarato-Vista, ya que el alcohol puede provocar un aumento en la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.
Efecto del dimetilfumarato sobre otras sustancias
Los estudios in vitro sobre la posible inducción de enzimas del sistema del citocromo P450 no revelaron interacción entre el dimetilfumarato y los anticonceptivos orales. En un estudio in vivo, la administración concomitante de dimetilfumarato con anticonceptivos orales combinados (norgestimato y etinilestradiol) no mostró cambios significativos en la exposición. No se han realizado estudios sobre la interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos; no se espera que el dimetilfumarato afecte su eficacia.
Pediatría
Los estudios de interacción se realizaron únicamente en pacientes adultos.
Características de uso
Sangre / análisis de laboratorio
Función renal
Se han observado alteraciones en algunos parámetros de la función renal en estudios clínicos en pacientes que recibieron dimetilfumarato. El significado clínico de estos cambios es desconocido. Se recomienda realizar una evaluación de la función renal (nivel de creatinina, nitrógeno ureico en sangre, análisis general de orina) antes de iniciar el tratamiento, a los 3 y 6 meses del mismo y cada 6-12 meses según indicaciones clínicas.
Función hepática
El uso de dimetilfumarato puede provocar daño hepático inducido por fármacos, incluyendo aumento de enzimas hepáticas (≥3 veces el límite superior normal) y elevación del nivel total de bilirrubina (≥2 veces el límite superior normal). Las alteraciones de la función hepática pueden presentarse inmediatamente tras la administración del medicamento, semanas después o más tarde. La desaparición de las reacciones adversas se observó tras la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato. Se recomienda evaluar las aminotransferasas séricas (por ejemplo, alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y el nivel de bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y durante el mismo, según indicaciones clínicas.
Linfocitos
En pacientes que reciben dimetilfumarato puede desarrollarse linfopenia. Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato se debe realizar un análisis completo de sangre, incluyendo el recuento de linfocitos. Si se detecta un recuento de linfocitos por debajo del normal, se debe completar una evaluación cuidadosa de las posibles causas antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato.
No se ha estudiado el efecto del dimetilfumarato en pacientes que ya tenían recuentos bajos de linfocitos al inicio del tratamiento, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes. El medicamento no debe administrarse a pacientes con linfopenia grave (recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l).
Después del inicio del tratamiento, se debe realizar un análisis completo de sangre, incluyendo el recuento de linfocitos, cada 3 meses.
Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con linfopenia debido al riesgo aumentado de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y seguir las siguientes recomendaciones:
- en pacientes con recuento de linfocitos < 0,5 × 10⁹/l durante más de 6 meses, se debe considerar la necesidad de interrumpir el medicamento;
- en pacientes con disminución moderada persistente del recuento absoluto de linfocitos desde ≥ 0,5 × 10⁹/l hasta < 0,8 × 10⁹/l durante más de 6 meses, se debe evaluar el balance beneficio-riesgo del tratamiento con dimetilfumarato;
- en pacientes con recuento de linfocitos por debajo del límite inferior normal (LIN), determinado por laboratorio, se recomienda un monitoreo regular del recuento absoluto de linfocitos. Deben considerarse factores adicionales que puedan aumentar individualmente el riesgo de desarrollar LMP (ver sección sobre LMP más adelante).
El recuento de linfocitos debe realizarse periódicamente hasta la normalización del parámetro. Tras la normalización del recuento de linfocitos y en ausencia de alternativas terapéuticas, la decisión sobre la reanudación del tratamiento con dimetilfumarato tras una interrupción debe basarse en la evaluación clínica.
Resonancia magnética (RM)
Antes de iniciar el tratamiento con Dimetilfumarato-Vista se debe realizar una resonancia magnética (generalmente dentro de los 3 meses previos), que puede utilizarse como referencia. La necesidad de RM posteriores debe considerarse según recomendaciones nacionales y locales. La RM puede considerarse como parte de un seguimiento intensificado en pacientes con riesgo aumentado de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). En caso de sospecha clínica de LMP, se debe realizar inmediatamente una RM con fines diagnósticos.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Se han registrado casos de LMP con el uso de dimetilfumarato y otros medicamentos que contienen fumarato, en presencia de linfopenia moderada o grave prolongada. La LMP es una infección oportunista causada por el virus JC (virus de John Cunningham), que puede provocar discapacidad grave o ser fatal.
Se han observado casos de LMP con el uso de dimetilfumarato y otros medicamentos que contienen fumarato en pacientes con linfopenia (recuento de linfocitos menor que el LIN). La linfopenia moderada o grave prolongada aumenta el riesgo de desarrollar LMP con dimetilfumarato, aunque este riesgo no puede descartarse en pacientes con linfopenia leve.
Factores adicionales que pueden contribuir a un riesgo aumentado de desarrollar LMP en el contexto de linfopenia:
- duración del tratamiento con dimetilfumarato. Los casos de LMP han ocurrido aproximadamente entre 1 y 5 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida;
- disminución significativa de los linfocitos T CD4+ y especialmente CD8+, importantes para la defensa inmunológica (ver sección «Reacciones adversas»);
- tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador previo (ver más abajo).
Los médicos deben examinar a sus pacientes para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si son típicos de esclerosis múltiple o podrían sugerir LMP.
Ante los primeros signos o síntomas que sugieran LMP, se debe suspender el uso de dimetilfumarato y realizar las pruebas diagnósticas adecuadas, incluyendo la detección del ADN del virus JC en líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR).
Los síntomas típicos de LMP son variados, progresan durante varios días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o rigidez de extremidades, visión borrosa, alteraciones del pensamiento, memoria y orientación, que pueden llevar a cambios de personalidad.
Los médicos deben estar especialmente atentos a los síntomas que sugieran LMP, que el paciente podría no notar. También se debe recomendar a los pacientes informar a su familia o cuidadores sobre su tratamiento, ya que ellos podrían detectar síntomas que el paciente desconoce.
La LMP solo puede ocurrir en presencia de infección por el virus JC. Debe tenerse en cuenta que el impacto de la linfopenia sobre la precisión de las pruebas de anticuerpos contra el virus JC en suero no se ha estudiado en pacientes que recibieron dimetilfumarato. También debe señalarse que un resultado negativo en la prueba de anticuerpos contra el virus JC (con recuento normal de linfocitos) no excluye la posibilidad de infección por el virus JC.
Si un paciente desarrolla LMP, debe suspenderse completamente el tratamiento con dimetilfumarato.
Tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores
No se han realizado estudios que evalúen la eficacia y seguridad del uso del medicamento al cambiar de otros fármacos a dimetilfumarato. Existe un posible impacto del tratamiento inmunosupresor previo sobre el desarrollo de LMP en pacientes que reciben dimetilfumarato.
Se han registrado casos de LMP en pacientes previamente tratados con natalizumab, para el cual el riesgo de LMP está establecido. Los médicos deben saber que los casos de LMP que ocurren tras la interrupción reciente de natalizumab pueden no presentar linfopenia. Además, la mayoría de los casos confirmados de LMP con dimetilfumarato ocurrieron en pacientes con tratamiento inmunomodulador previo.
Al cambiar de una terapia modificadora de la enfermedad a dimetilfumarato, se debe considerar la semivida y el mecanismo de acción de otros medicamentos para evitar un efecto inmunológico aditivo, mientras se reduce el riesgo de reactivación de la esclerosis múltiple.
Se recomienda realizar un análisis completo de sangre antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y periódicamente durante el mismo.
Insuficiencia renal o hepática grave
No se ha estudiado dimetilfumarato en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave; por lo tanto, debe usarse con precaución en este grupo de pacientes.
Enfermedades del tracto gastrointestinal en fase de exacerbación activa
No se ha estudiado dimetilfumarato en pacientes con enfermedades del tracto gastrointestinal en fase de exacerbación activa; por lo tanto, debe usarse con precaución en este grupo de pacientes.
Alejamiento de calor (sofocos)
Durante estudios clínicos, el 34 % de los pacientes que tomaron dimetilfumarato experimentaron sofocos. En la mayoría de los casos, la intensidad de los sofocos fue leve o moderada. Los datos de los estudios indican que los sofocos asociados con dimetilfumarato probablemente están mediados por prostaglandinas. Un tratamiento corto con 75 mg de ácido acetilsalicílico sin recubrimiento entérico puede ser útil para los pacientes que sufren sofocos. En dos estudios con voluntarios sanos, la frecuencia y la intensidad de los sofocos disminuyeron durante el período de tratamiento.
Durante estudios clínicos, se observaron síntomas graves de sofocos en 3 de 2560 pacientes que tomaron dimetilfumarato, como resultado de posibles reacciones de hipersensibilidad o anafilactoides. Estas reacciones adversas no fueron mortales, pero llevaron a la hospitalización de los pacientes. Los médicos y pacientes deben estar informados sobre la posible causa de los síntomas graves de sofocos.
Reacciones anafilácticas
Se han notificado casos de anafilaxia/reacción anafilactoide durante el tratamiento con dimetilfumarato en observaciones poscomercialización. Los síntomas pueden incluir disnea, hipoxia, hipotensión, angioedema, erupción cutánea o urticaria. El mecanismo de anafilaxia provocado por dimetilfumarato es desconocido. Las reacciones suelen ocurrir tras la primera dosis, pero también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento; pueden ser graves y poner en riesgo la vida. Los pacientes deben suspender el uso de dimetilfumarato y buscar atención médica inmediata si experimentan signos o síntomas de anafilaxia, y no deben reanudar el tratamiento.
Infecciones
En estudios controlados con placebo de fase III, se observó que la frecuencia de infecciones (60 % frente a 58 %) y de infecciones graves (2 % frente a 2 %) fue similar en pacientes que tomaron dimetilfumarato y placebo, respectivamente. Sin embargo, debido a las propiedades inmunomoduladoras del dimetilfumarato, si un paciente desarrolla una infección grave, debe suspenderse el tratamiento. Para decidir sobre la reanudación del tratamiento, debe evaluarse el balance beneficio-riesgo para el paciente. Los pacientes que toman Dimetilfumarato-Vista deben informar a su médico sobre cualquier síntoma de infección. Los pacientes con infecciones graves no deben iniciar el tratamiento con Dimetilfumarato-Vista hasta que la infección haya sido tratada.
No se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves en pacientes con recuento de linfocitos < 0,8 × 10⁹/l o < 0,5 × 10⁹/l. Si el tratamiento continúa con linfopenia moderada o grave prolongada, no puede descartarse el riesgo de infección oportunista, incluyendo LMP.
Infecciones por herpes zóster
Se han registrado casos de infección por herpes zóster durante el uso de dimetilfumarato. La mayoría de los casos fueron leves, aunque se notificaron casos graves, incluyendo herpes zóster diseminado, herpes zóster con afectación ocular y bucal, infecciones neurológicas por virus del herpes, meningoencefalitis herpética y mielitis herpética.
Estas reacciones adversas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Debe vigilarse la aparición de signos y síntomas de herpes zóster, especialmente en pacientes con linfopenia que toman dimetilfumarato. Si ocurre herpes zóster, debe iniciarse un tratamiento adecuado. Debe considerarse la posibilidad de suspender el medicamento en pacientes con infecciones graves hasta su curación.
Inicio del tratamiento
El tratamiento con Dimetilfumarato-Vista debe iniciarse gradualmente para reducir el riesgo de sofocos y reacciones adversas gastrointestinales.
Síndrome de Fanconi
Se han notificado casos de síndrome de Fanconi con el uso de dimetilfumarato en combinación con otros ésteres del ácido fumárico. El diagnóstico precoz del síndrome de Fanconi y la suspensión del tratamiento con dimetilfumarato son importantes para prevenir alteraciones de la función renal y osteomalacia, ya que el síndrome suele ser reversible. Los signos más importantes son: proteinuria, glucosuria (con glucemia normal), aminoaciduria y fosfaturia (posiblemente con hipofosfatemia). La progresión puede incluir poliuria, polidipsia y debilidad muscular proximal. En casos raros puede observarse osteomalacia hipofosfatémica con dolor óseo no localizado, fosfatasa alcalina sérica elevada y fracturas por estrés. Es importante destacar que el síndrome de Fanconi puede presentarse sin aumento de creatinina o disminución de la tasa de filtración glomerular. Ante síntomas inexplicables, debe considerarse el síndrome de Fanconi y realizarse las pruebas adecuadas.
Sustancias auxiliares
Compuestos de sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
Propilenglicol
El medicamento Dimetilfumarato-Vista contiene propilenglicol, que puede provocar síntomas similares a los provocados por el consumo de alcohol.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
Hay datos moderados disponibles sobre mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 resultados de embarazos), basados en registros de embarazo y notificaciones espontáneas poscomercialización. En el registro de embarazo se registraron 289 resultados prospectivos de embarazo en pacientes con esclerosis múltiple expuestas a dimetilfumarato. Según los datos recopilados en el registro, la duración media de exposición al dimetilfumarato fue de 4,6 semanas de gestación, con exposición limitada después de la sexta semana (resultados en 44 embarazos). La exposición al dimetilfumarato en estas primeras etapas del embarazo no indica malformaciones ni toxicidad feto/neonatal en comparación con la población general. El riesgo de exposición prolongada al dimetilfumarato o de exposición en etapas más tardías del embarazo es desconocido.
En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso del medicamento Dimetilfumarato-Vista durante el embarazo.
El medicamento solo puede administrarse durante el embarazo si es absolutamente necesario, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
No se sabe si el dimetilfumarato o sus metabolitos pasan a la leche materna, por lo que no puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la interrupción de la lactancia o la suspensión del tratamiento con Dimetilfumarato-Vista debe tomarse tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo para la madre y el niño.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto del dimetilfumarato en la fertilidad humana. Los datos de estudios preclínicos no sugieren que el dimetilfumarato pueda estar asociado con un riesgo aumentado de disminución de la fertilidad.
Capacidad para conducir y usar máquinas
El medicamento Dimetilfumarato-Vista no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas.
Vía de administración y dosis
La administración del medicamento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Vía de administración
Por vía oral.
La cápsula debe tragarse entera. No debe triturarse, dividirse, disolverse, chuparse ni masticarse la cápsula ni su contenido, ya que la cubierta entérica de los microgránulos evita la irritación del intestino.
Dosificación
La dosis inicial del medicamento es de 120 mg dos veces al día. A los 7 días, la dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día.
Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe administrarse una dosis doble. El paciente puede tomar la dosis olvidada solo si el intervalo entre las dosis es de al menos 4 horas. En caso contrario, el paciente debe esperar hasta la siguiente dosis programada.
Una reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede disminuir la probabilidad de aparición de sofocos y reacciones adversas gastrointestinales. Debe restablecerse la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día dentro del primer mes. El medicamento Dimetilfumarato-Vista debe tomarse durante las comidas. En aquellos pacientes que puedan experimentar sofocos o reacciones adversas gastrointestinales, la administración de dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
En los estudios clínicos con dimetilfumarato participó un número limitado de pacientes de 55 años o más. Asimismo, no se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más para poder establecer conclusiones sobre diferencias en la tolerabilidad del medicamento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Dado el mecanismo de acción del principio activo, desde un punto de vista teórico no existen razones suficientes para modificar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal y hepática
El dimetilfumarato no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Basándose en los datos de estudios farmacológicos clínicos, no se requiere ajuste de la dosis en esta categoría de pacientes. Sin embargo, el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o hepática grave debe realizarse con precaución.
Niños
La dosificación es la misma para adultos y niños a partir de 13 años de edad.
Los datos disponibles en niños de 10 a 12 años de edad son limitados. La información actual se describe en la sección «Reacciones adversas», pero no es posible ofrecer recomendaciones sobre la dosificación.
La seguridad y eficacia del dimetilfumarato en niños menores de 10 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles.
Sobredosis
Síntomas. Se han notificado casos de sobredosis con dimetilfumarato. Los síntomas descritos en estos casos corresponden al perfil conocido de reacciones adversas del dimetilfumarato.
Tratamiento. No existen intervenciones terapéuticas conocidas dirigidas a aumentar la eliminación del dimetilfumarato, ni antídotos conocidos. En caso de sobredosis, se recomienda iniciar un tratamiento de soporte sintomático según las indicaciones clínicas.
Reacciones adversas
Descripción breve del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes son los sofocos (35 %) y los trastornos gastrointestinales (es decir, diarrea (14 %), náuseas (12 %), dolor abdominal (10 %), dolor en la parte superior del abdomen (10 %)). Los sofocos y las reacciones adversas gastrointestinales ocurren con mayor frecuencia al inicio del tratamiento (principalmente durante el primer mes).
En estos pacientes, estos eventos pueden continuar apareciendo de forma periódica durante el tratamiento con dimetilfumarato.
Las reacciones adversas más comunes que conducen a la interrupción del tratamiento son los sofocos (3 %) y las reacciones adversas gastrointestinales (4 %).
En los estudios clínicos controlados con placebo y no controlados de fases 2 y 3, un total de 2513 pacientes recibieron dimetilfumarato durante periodos de hasta 12 años, con una exposición total equivalente a 11 318 paciente-años. En total, 1169 pacientes recibieron al menos 5 años de tratamiento con dimetilfumarato, y 426 pacientes recibieron al menos 10 años de tratamiento con dimetilfumarato. La experiencia de los estudios clínicos no controlados es coherente con la de los estudios clínicos controlados con placebo.
Lista de reacciones adversas en forma de tabla
Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos, los estudios de seguridad poscomercialización y los informes espontáneos se presentan en la siguiente tabla.
La frecuencia de aparición de las reacciones adversas se expresa a continuación según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (los datos disponibles no permiten estimar la frecuencia).
| Clase de órgano-sistema MedDRA |
Reacción adversa |
Categoría de frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
gastroenteritis |
frecuente |
| leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) |
frecuencia desconocida |
|
| herpes zóster |
frecuencia desconocida |
|
| Del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
linfopenia |
frecuente |
| leucopenia |
frecuente |
|
| trombocitopenia |
infrecuente |
|
| Del sistema inmune |
hipersensibilidad |
infrecuente |
| anafilaxia |
frecuencia desconocida |
|
| disnea |
frecuencia desconocida |
|
| hipoxia |
frecuencia desconocida |
|
| hipotensión |
frecuencia desconocida |
|
| edema angioneurótico |
frecuencia desconocida |
|
| Del sistema nervioso |
sensación de ardor |
frecuente |
| Del sistema vascular |
sofocos |
muy frecuente |
| oleadas de calor |
frecuente |
|
| Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino |
rinorrea |
desconocido |
| Del tracto gastrointestinal |
diarrea |
muy frecuente |
| náuseas |
muy frecuente |
|
| dolor en la parte superior del abdomen |
muy frecuente |
|
| dolor abdominal |
muy frecuente |
|
| vómitos |
frecuente |
|
| dispepsia |
frecuente |
|
| gastritis |
frecuente |
|
| trastornos del tracto gastrointestinal |
frecuente |
|
| Del hígado y de las vías biliares |
aumento de los niveles de AST |
frecuente |
| aumento de los niveles de ALT |
frecuente |
|
| lesión hepática inducida por fármacos |
frecuencia desconocida |
|
| De la piel y del tejido subcutáneo |
picazón |
frecuente |
| erupción cutánea |
frecuente |
|
| eritema |
frecuente |
|
| alopecia |
frecuente |
|
| De los riñones y del sistema urinario |
proteinuria |
frecuente |
| Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración |
sensación de calor |
frecuente |
| Datos de laboratorio e instrumentales |
cetonuria |
muy frecuente |
| albuminuria |
frecuente |
|
| disminución del recuento de leucocitos |
frecuente |
Descripción de reacciones adversas individuales
Olas de calor
En estudios controlados con placebo se observó un aumento en la frecuencia de episodios de sofocos (34 % frente al 4 %) y sensación de calor (7 % frente al 2 %) en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con pacientes que recibieron placebo. Las olas de calor generalmente se describen como una sensación de sangre caliente o calor, aunque pueden incluir otros fenómenos (por ejemplo, sensación de calor, enrojecimiento, picazón y sensación de quemazón). Las olas de calor suelen comenzar al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes), y en pacientes que las experimentan pueden presentarse de forma intermitente durante la terapia. En la mayoría de los pacientes, los episodios de olas de calor fueron de intensidad leve o moderada. En general, el 3 % de los pacientes que tomaron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a olas de calor. La frecuencia de casos graves de olas de calor, caracterizados por eritema generalizado, erupción cutánea y/o picazón, se observó en menos del 1 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato.
Reacciones adversas gastrointestinales
La frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea [14 % frente al 10 %], náuseas [12 % frente al 9 %], dolor abdominal superior [10 % frente al 6 %], dolor abdominal [9 % frente al 4 %], vómitos [8 % frente al 5 %] y dispepsia [5 % frente al 3 %]) fue mayor en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo. Las reacciones adversas gastrointestinales suelen comenzar al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y pueden presentarse de forma intermitente durante la terapia. En la mayoría de los casos, la intensidad de los síntomas gastrointestinales fue calificada por los pacientes como leve o moderada. El 4 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos gastrointestinales. La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales graves, incluyendo gastroenteritis y gastritis, se observó en el 1 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato.
Función hepática
Basándose en datos de estudios controlados con placebo, en la mayoría de los pacientes el aumento de los niveles de transaminasas hepáticas no superó tres veces el límite superior de la normalidad. El aumento en la frecuencia de casos de elevación de transaminasas hepáticas en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo se observó principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se registró un aumento de la actividad de ALT y AST de 3 veces o más respecto al límite superior de la normalidad en el 5 % y 2 % de los pacientes que recibieron placebo, y en el 6 % y 2 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, respectivamente. La interrupción del tratamiento con dimetilfumarato debido a elevación de transaminasas hepáticas ocurrió en menos del 1 % de los casos. Esta interrupción fue similar en pacientes que recibieron dimetilfumarato y en aquellos que recibieron placebo.
No se observaron casos de elevación simultánea de transaminasas hepáticas de 3 veces o más y bilirrubina total de 2 veces o más respecto al límite superior de la normalidad en estudios controlados con placebo. Tras la comercialización, se han notificado casos de aumento de transaminasas hepáticas y daño hepático inducido por medicamentos (elevación de transaminasas 3 veces y aumento concomitante de bilirrubina total 2 veces), que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.
Linfopenia
En estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (> 98 %) tenían valores normales de linfocitos antes del inicio del tratamiento. Tras la administración de dimetilfumarato se observó una disminución en el recuento medio de linfocitos durante el primer año, seguida de un estabilización. En promedio, el recuento de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30 % respecto al valor basal. El valor medio y mediano de linfocitos permaneció dentro del rango normal. Un recuento de linfocitos < 0,5x10⁹/l se observó en menos del 1 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 6 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. Un recuento de linfocitos < 0,2x10⁹/l se observó en un solo paciente que recibió dimetilfumarato, pero no en pacientes que recibieron placebo. En estudios clínicos (tanto controlados como no controlados), el 41 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato presentaron linfopenia (definida en estos estudios como < 0,91 × 10⁹/l).
La linfopenia leve (recuento de ≥0,8×10⁹/l a <0,91×10⁹/l) se observó en el 28 % de los pacientes; la linfopenia moderada (recuento de linfocitos de ≥ 0,5×10⁹/l a < 0,8×10⁹/l), persistente durante al menos 6 meses, se observó en el 11 % de los pacientes; la linfopenia grave (recuento <0,5×10⁹/l), mantenida durante al menos seis meses, se observó en el 2 % de los pacientes. En la mayoría de los pacientes con linfopenia grave, el recuento de linfocitos permaneció por debajo de 0,5×10⁹/l durante la continuación de la terapia.
Además, en un estudio poscomercialización prospectivo no controlado, en la semana 48 del tratamiento con dimetilfumarato (n = 185), el nivel de células T CD4+ disminuyó moderadamente (recuento de ≥ 0,2x10⁹/l a < 0,4x10⁹/l) o gravemente (< 0,2x10⁹/l) en el 37 % o el 6 % de los pacientes, respectivamente, mientras que las células T CD8+ disminuyeron más frecuentemente, con un 59 % de pacientes con recuento < 0,2x10⁹/l y un 25 % con recuento < 0,1x10⁹/l.
En estudios clínicos controlados y no controlados, se realizó un seguimiento del restablecimiento del recuento de linfocitos hasta el valor normal mínimo en pacientes que interrumpieron el tratamiento con dimetilfumarato con recuento de linfocitos por debajo del valor normal mínimo.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham (JCV) que causan leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con el uso de dimetilfumarato (ver sección «Precauciones de uso»). La LMP puede provocar consecuencias fatales o discapacidad grave. En uno de los ensayos clínicos, un paciente que recibía dimetilfumarato desarrolló LMP en el contexto de una linfopenia grave y prolongada (recuento de linfocitos principalmente < 0,5x10⁹/l durante 3,5 años), con resultado fatal. En condiciones poscomercialización, la LMP también ha ocurrido con linfopenia moderada y leve (de > 0,5x10⁹/l a < valor normal mínimo, según lo definido por los estándares de laboratorio).
En varios casos de LMP con determinación de subpoblaciones de linfocitos T durante el diagnóstico, se observó que el recuento de células T CD8+ disminuyó a < 0,1x10⁹/l, mientras que la reducción del recuento de células T CD4+ fue variable (entre < 0,05 y 0,5 x10⁹/l) y mostró mayor correlación con la gravedad general de la linfopenia (de < 0,5 x10⁹/l a < valor normal mínimo). Por lo tanto, en estos pacientes se observó una relación CD4+/CD8+ elevada.
La linfopenia moderada o grave prolongada se asocia con un mayor riesgo de LMP con el uso de dimetilfumarato, aunque la LMP también puede ocurrir en pacientes con linfopenia leve. Además, la mayoría de los casos de LMP en condiciones poscomercialización ocurrieron en pacientes de 50 años o más.
Infecciones por herpes zóster
Se han notificado casos de infección por herpes zóster con el uso de dimetilfumarato. En un estudio de extensión a largo plazo, en el que 1736 pacientes con esclerosis múltiple recibieron dimetilfumarato, aproximadamente el 5 % presentó uno o más episodios de herpes zóster, de los cuales el 42 % fueron leves, el 55 % moderados y el 3 % graves.
El inicio del efecto de la primera dosis de dimetilfumarato varió entre aproximadamente 3 meses y 10 años. En cuatro pacientes se observaron reacciones adversas reversibles.
En la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos con infección grave por herpes zóster, el recuento de linfocitos superaba el límite inferior de la normalidad. En la mayoría de los pacientes con recuento similar de linfocitos por debajo del valor normal mínimo, la linfopenia se clasificó como moderada o grave. En observaciones poscomercialización, la mayoría de los casos de infección por herpes zóster fueron no graves y desaparecieron tras el tratamiento. Los datos disponibles sobre el recuento absoluto de linfocitos (RAL) en pacientes con infección por herpes zóster en observaciones poscomercialización son limitados. Sin embargo, según los informes, en la mayoría de los pacientes se observó linfopenia moderada (de < 0,8x10⁹/l a 0,5x10⁹/l) o grave (de < 0,5x10⁹/l a 0,2x10⁹/l) (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones en pruebas de laboratorio
En estudios controlados con placebo, los niveles de cetonas urinarias (1+ o superiores) fueron más altos en pacientes que recibieron dimetilfumarato (45 %) en comparación con placebo (10 %). No se observaron consecuencias clínicas adversas asociadas a este fenómeno. El nivel de vitamina D 1,25-dihidroxida disminuyó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (la mediana del porcentaje de disminución respecto al valor basal a los 2 años fue del 25 % frente al 15 %, respectivamente), y los niveles de hormona paratiroidea aumentaron en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (el porcentaje medio de aumento respecto al valor basal a los 2 años fue del 29 % frente al 15 %, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro del rango normal. Durante los primeros 2 meses de tratamiento se observó un aumento transitorio en el recuento medio de eosinófilos.
Pediátricos
En un estudio abierto, aleatorizado y controlado activamente de 96 semanas, niños con esclerosis múltiple (n = 7 de 10 a menos de 13 años y n = 71 de 13 a menos de 18 años) recibieron 120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día durante el resto del tratamiento. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue similar al observado previamente en adultos. El diseño del ensayo clínico pediátrico difería de los ensayos clínicos controlados con placebo en adultos. Por lo tanto, no puede descartarse la influencia del diseño del ensayo clínico en las diferencias numéricas de reacciones adversas entre niños y adultos. Trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos, así como reacciones adversas como cefalea y dismenorrea, se observaron con mayor frecuencia (≥ 10 %) en niños que en adultos. Estas reacciones adversas se registraron en los siguientes porcentajes en pacientes pediátricos:
- cefalea en el 28 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato frente al 36 % de los que recibieron interferón beta-1a;
- se notificaron trastornos gastrointestinales en el 74 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato frente al 31 % de los que recibieron interferón beta-1a. Entre ellos, los más frecuentes con dimetilfumarato fueron dolor abdominal y vómitos;
- trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos se registraron en el 32 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato frente al 11 % de los que recibieron interferón beta-1a. Entre ellos, los más frecuentes con dimetilfumarato fueron dolor orofaríngeo y tos;
- se notificó dismenorrea en el 17 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato frente al 7 % de los que recibieron interferón beta-1a.
En un pequeño estudio abierto no controlado de 24 semanas con pacientes pediátricos con esclerosis múltiple de 13 a 17 años (120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día durante el resto del tratamiento; n = 22), seguido de una extensión de 96 semanas (240 mg dos veces al día; n = 20), el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase
10 cápsulas por blíster, 2 blísteres por caja de cartón (para la dosis de 120 mg).
10 cápsulas por blíster, 6 blísteres por caja de cartón (para la dosis de 240 mg).
Categoría de dispensación. Bajo receta.
Fabricantes
Sintón Chile Ltda.
Sintón España, S.L.
Ubicación de los fabricantes y direcciones de sus lugares de actividad
El Castaño Nº 145, Lampa, Santiago, 0000, Chile.
Calle C/ Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.