Diflucan®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DIFLUCAN® (DIFLUCAN®)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum / fluconazole;

1 kapsułka zawiera 150 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrate; skrobia kukurydziana; sodu laurylosulfan; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde, nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe (rozmiar kapsułki nr 1) zawierające biały proszek, z jasnoniebiesko-błękitną pokrywką i korpuskiem, z logo firmy Pfizer oraz napisem FLU-150 naniesionym czarnym atramentem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie 14-alfa-lanosterol-demetylacji, katalizowanej przez cytochrom P450, co stanowi nieodłączny etap biosyntezy drożdżowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych układów enzymatycznych cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikoz spowodowanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, lecz niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych przez szczepy o wysokim minimalnym stężeniu hamującym flukenazol jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwdrożdżycowe z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenia hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

W przypadku zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności jest ten, w którym zaangażowane są docelowe enzymy azoli odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmami efliuksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażdzie kandydozowe spowodowane przez inne gatunki niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe).

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznej/farmakodynamicznej, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej ustalono punkty odniesienia dla flukenazolu wobec mikroorganizmów rodzaju Candida (Dodatek objaśniający EUCAST do flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Antymikrobowe, Leki przeciwdrożdżycowe, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były przede wszystkim ustalane na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu określonych gatunków według minimalnego stężenia hamującego. Badania wrażliwości przeprowadzano wyłącznie u mikroorganizmów, dla których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wyniki dla C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji na lek poprzez korektę dawkowania lub stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi i ogólna biodostępność przekraczają 90% poziomu flukenazolu we krwi osiąganego po dożylnej podaniu leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę. Równowagowe stężenie na poziomie 90% osiągane jest już w drugim dniu leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie przekraczającą standardową dawkę dzienną.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Niska jest także wiązanie z białkami osocza (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Przy dawce 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Przy dawce 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobą paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotańska transformacja.

Flukenazol jest jedynie nieznacznie metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydalało się z moczem w niezmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukenazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Siedzienie hemodializy trwające 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Karmienie piersią.

Stężenia flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 150 mg leku Diflucan oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia swoich noworodków piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia we krwi matki. Po 5,2 godziny od przyjęcia dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawki flukenazolu otrzymywane przez noworodka z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczone na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w ramach 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwcześnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowaniem flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. U 10 pacjentów jednocześnie stosowano leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była po 1,3 godziny od podania flukenazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe niż u zdrowych ochotników młodszej grupy wiekowej. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Diflucan® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• Ostra bakteryjna candidoza pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.
• Candidoza balanitu, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Terapię lekiem Diflucan® można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników badań należy odpowiednio dostosować terapię przeciwinfekcyjną.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania środków przeciwdrożdżycowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluconazol, inne związki azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozydu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Uwagi dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie wskazane jest jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących fluconazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy we krwi i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie azolowe leki przeciwdrożdżycowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy dawce fluconazolu 200 mg/dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy dawkach fluconazolu 400 mg i 800 mg/dobę wykazało, że stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu fluconazolu w dawkach niższych niż 400 mg/dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i poniższych leków.

Galofantryna: fluconazol może powodować wzrost stężenia galofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Fluconazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki fluconazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

• Wpływ innych leków na fluconazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie fluconazolu jednocześnie z posiłkiem, przyjmowaniem cyymetydyny, środków przeciwwskrzepowych lub późniejszym napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania fluconazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki fluconazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących fluconazol zwiększyło stężenie fluconazolu we krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania fluconazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

• Wpływ fluconazolu na inne leki.

Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie pacjentów. Działanie hamujące fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: fluconazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do leku abrocytynib.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina: fluconazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku terapii kombinowanej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulancy: podobnie jak przy stosowaniu innych azolowych leków przeciwdrożdżycowych, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy kumarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulantu.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano wzmacnianie i przedłużanie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczonemu fluconazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina: fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg/dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrosły odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłoszono jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i fluconazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do niewydolności oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do leków statynowych.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, zwiększają stężenie ibrytynibu we krwi i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie (2 kapsułki) w celu kontynuacji leczenia inhibitorem i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetyliwakaftoru (M1) 1,9 razy. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do leku iwakaftor (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, zwiększają stężenia olaparybu we krwi; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol zwiększa stężenie sirolimusu we krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Takrolimus: fluconazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu wewnątrzżylnym takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Podwyższone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu we krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w instrukcji do leku lurazydon.

Metadon: fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Podobnie przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrosły odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, fluconazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NSAID metabolizowane przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny wstrzykniętej w żyłę prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłoszono przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby podczas stosowania prednizony rozwinęła się ostra niedoczynność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluconazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują fluconazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niedoczynności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Ryfabutyna: fluconazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między fluconazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznika: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfoniliomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich podawaniu zdrowym ochotnikom. Zaleca się częste sprawdzanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji z placebo kontrolowanym stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych powodów, należy zapewnić opiekę medyczną w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Toacytynib: działanie toacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. fluconazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki toacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, był stosowany jednoczesnie z fluconazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do leku i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli we krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano przypadki działań niepożądanych ze strony układu nerwowego środkowego (CNS) w postaci pseudotumoru mózgu u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i fluconazol; ten efekt zniknął po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony CNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskiego płci prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy obserwować rozwój działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: fluconazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po podaniu kombinacji fluconazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować rozwój działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójramiennym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i fluconazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania fluconazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę obserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Dermitofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermitofitozy u dzieci przy użyciu flukenazolu, skuteczność flukenazolu nie przekracza skuteczności griesofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego Diflucan® nie powinien być stosowany w leczeniu dermitofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej i kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiąże się z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentom, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy zapewnić staranne monitorowanie w celu wykrycia cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona astenia, anoreksja, trwałe nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiążą się z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilone w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Diflucan®. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Diflucan® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substancją podlegającą metabolizmowi przez enzym CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie reakcji egzfoliatywnych na skórze, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawiają się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/układową infekcją grzybiczą pojawiają się objawy wysypki skórnej, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub wielopostaciowej rumieniowatości należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Diflucan® i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości infekcji wywołanych przez inne gatunki Candida poza C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym lek zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Jedna kapsułka leku Diflucan® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), dlatego lek można uznać za pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres wydalenia flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistycznego u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u niemowląt w porównaniu z niemowlętami, których matki nie przyjmowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W opisach przypadków opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu przez okres 3 miesięcy lub dłużej w czasie ciąży w leczeniu koksydioidozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej i syndaktylia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do poziomu w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Diflucan® oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Diflucan® lub choroby podstawowej matki dla dziecka, które jest karmione piersią.

Plodność

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Diflucan® na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku Diflucan®. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Flukonazol wydala się głównie z moczem w niezmienionej postaci. Pojedyncze stosowanie leku nie wymaga korekty dawki u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie dostępne informacje podano w punkcie „Efekty niepożądane”. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; opisywano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić terapię wspomagającą objawową i w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Flukonazol wydala się w znacznej mierze z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkie dializy krwi trwające 3 godziny zmniejszają stężenie flukonazolu w osoczu o około 50%.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie leczenia flukenazolem zgłaszano reakcje lekowe z eozynofiliią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadziej (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadziej: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia żywienia.

Rzadziej: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadziej: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadziej: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przewodów przedsionkowych.

Rzadziej: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksyzmalne tachykardie komorowe typu „paukiet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Rzadziej: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie stężenia fosfatazy zasadowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadziej: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie stężenia bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadziej: zapalenie skóry spowodowane lekiem (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekiem), pokrzywka, swędzenie, nadmierna potliwość (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulosis, odłupiwający zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofiliią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadziej: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadziej: zwiększone zmęczenie, niedyspozycja, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzanych działań niepożądanych zgodnie z obowiązującymi przepisami lokalnymi.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 1 kapsułka w blisterze; 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Bez recepty.

Producent. Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francja /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.