Diflucan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DIFLUCAN® (DIFLUCAN®)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo / fluconazole;

1 capsula contiene 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; laurilsolfato sodico; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide opache in gelatina (dimensione capsula n. 1), contenenti polvere bianca, con cappuccio e corpo di colore bianco-turchese-bluastro, con logo Pfizer e scritta FLU-150 stampati in inchiostro nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il principale meccanismo d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, fase essenziale della biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di 14-alfa-metil-steroli è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Gli studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni minime inibenti e il valore soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi miceti endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente (MIC) e l'efficacia contro modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (approssimativamente 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con alta concentrazione minima inibente al fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibente nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, con conseguente riduzione dell'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi di Candida solitamente sensibili, il meccanismo di resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono state riportate sovrainfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente sulla base di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie della concentrazione minima inibente, e in punti di interruzione specie-specifici, spesso associati a infezioni nell'uomo. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;
R = resistente;
a – punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione in specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;
-- non sono raccomandati test di sensibilità poiché questo microrganismo non è un obiettivo della terapia farmacologica;
* Tutti gli isolati di C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC per C. glabrata devono essere considerate resistenti se superano 16 mg/l. La categoria sensibile (≤ 0,001 mg/l) è utilizzata esclusivamente per evitare un’errata classificazione di ceppi I come ceppi S. I – sensibile in caso di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria “sensibile in caso di esposizione aumentata” quando esiste un’elevata probabilità di successo terapeutico grazie a un’esposizione al farmaco aumentata mediante modifica del regime di dosaggio o della concentrazione del farmaco nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% di quelli ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall’assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta al 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% della concentrazione plasmatica.

Si raggiungono alte concentrazioni di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento è di 73 µg/g e rimane a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento è di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione rimane a 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana è di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con onicomicosi; il fluconazolo è rilevabile nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcată con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

L’emivita plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata inalterata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo emivita plasmatica consente una somministrazione singola per il trattamento della candidiasi vaginale e una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l’emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Diflucan® in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l’allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. A 5,2 ore dalla somministrazione della dose, la concentrazione media di picco nel latte materno è stata di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla concentrazione media di picco nel latte, pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati per il trattamento della candidiasi mucocutanea.

Pediatria.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio in neonati pretermine.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, l’emivita media plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile all’emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg endovenosa in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di fluconazolo in neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati pretermine con un’età gestazionale media di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a 6 mg/kg ogni 72 ore. L’emivita media era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml, raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. L’emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma inalterata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto ai valori nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflucan® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è indicata.
• Balanite da candida, quando la terapia locale non è indicata.

Il trattamento con Diflucan® può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente corretta.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati nella sezione «Composizione».
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati degli studi sull'interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicato l'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che l'assunzione contemporanea di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha causato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. L'uso concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con l'assunzione di fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L'uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si assume fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme a terfenadina, è necessario un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Astemizolo: l'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare un prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: l'uso concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può inibire il metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare un prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'uso concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: l'assunzione contemporanea di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandato l'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Galofantina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di galofantina attraverso l'inibizione del CYP3A4. L'uso concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: l'uso concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare un prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere usato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente quando viene prescritta una dose elevata di fluconazolo (800 mg).

L'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o successiva irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: l'assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio sull'interazione farmacocinetica, l'assunzione concomitante ripetuta di idroclorotiazide in volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime di dosaggio del fluconazolo per i pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze che sono metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di medicinali devono essere usate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Apremilast: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l'esposizione alla parte attiva dell'apremilast del 155%. Quando si assume contemporaneamente con fluconazolo, la dose di apremilast deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l'uso di apremilast.

Alfentanil: durante l'assunzione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg in volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: l'assunzione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, con l'assunzione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo della warfarina tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L'assunzione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungazione degli effetti del triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere effettuato un monitoraggio adeguato dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base al suo livello e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con l'assunzione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con l'assunzione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: l'assunzione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi: l'uso concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi che sono metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi che sono metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario l'uso concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe essere necessario ridurre la dose degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, come indicato nelle istruzioni per l'uso delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l'inibitore e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): l'assunzione concomitante di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembranaria nel fibrocisto (CFTR), ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nelle istruzioni per l'uso di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; il loro uso concomitante non è raccomandato. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib è limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente attraverso l'inibizione del metabolismo del sirolimus da parte dell'enzima CYP3A4 e della glicoproteina P. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con l'assunzione orale a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus da parte dell'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con l'assunzione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nelle istruzioni per l'uso di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con l'assunzione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con l'assunzione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l'AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori corrispondenti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con l'assunzione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS che sono metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L'assunzione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con l'assunzione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente dopo trapianto epatico, in trattamento con prednisone, ha sviluppato una insufficienza surrenale acuta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per lungo tempo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenale dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. Con l'assunzione di questa combinazione di medicinali si deve considerare la possibilità di sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqvinavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte dell'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con l'assunzione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio sull'interazione con placebo come controllo, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, si deve effettuare un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con l'assunzione concomitante di medicinali che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi farmaci.

Tolvaptan: l'esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolvaptan, un substrato del CYP3A4, viene assunto contemporaneamente con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, aumentando significativamente il rischio di effetti indesiderati, in particolare un aumento marcato della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le indicazioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere controllato regolarmente per eventuali effetti indesiderati associati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere usati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): l'assunzione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo possa eliminare tale effetto. Con l'assunzione di voriconazolo dopo fluconazolo si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. La semivita della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo l'assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati associati all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci, in cui hanno partecipato 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la loro somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti 2 studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, Diflucan® non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante di prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri farmaci».

Sistema epatobiliare. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del farmaco, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

Ai pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, deve essere garantita un'attenta sorveglianza per la comparsa di lesioni epatiche più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri farmaci (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante l'uso del medicinale Diflucan®. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con molteplici fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni degli elettroliti e terapia concomitante con altri farmaci che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in evoluzione hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Diflucan® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. La somministrazione concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. La somministrazione concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono state segnalate raramente reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'assunzione di molti farmaci. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state segnalate reazioni anafilattiche (vedere sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Diflucan® e farmaci con un ampio indice terapeutico che sono metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante la somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Gli studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida diversi da C. albicans. Questi sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa terapeutica antifungina dopo un trattamento fallito. Pertanto, si raccomanda ai medici che prescrivono il farmaco di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con malattie ereditarie rare come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una capsula di Diflucan® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), quindi il medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, deve trascorrere il periodo di eliminazione del fluconazolo, che è di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Nei trattamenti prolungati, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto a donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo con una dose cumulativa ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo su 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi su 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo corretto era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, un meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non avevano assunto fluconazolo e/o avevano usato azoli topici.

In singoli casi sono state descritte malformazioni congenite nei neonati di madri che avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni osservate in questi bambini vi erano brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo allargamento della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i trattamenti brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i trattamenti prolungati con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedere sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere Diflucan® e qualsiasi effetto collaterale potenziale di Diflucan® o della patologia materna sottostante per il bambino allattato.

Fertilità

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Diflucan® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibile insorgenza di capogiri o convulsioni (vedere sezione «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di Diflucan®. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale viene somministrato per via orale in dose singola da 150 mg.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si applica la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine in forma invariata. Non è necessario correggere la dose in caso di somministrazione singola in questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni riguardo all'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza d'uso del medicinale per il trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se sussiste un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo; sono state inoltre segnalate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio è necessario attuare una terapia sintomatica e di supporto; se necessario, è indicato il lavaggio gastrico.

Il fluconazolo viene in larga misura escreto attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerarne l'eliminazione. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in seguito al trattamento con fluconazolo (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Organi dell'udito e sistema vestibolare.

Non comune: vertigini.

Dal sistema cardiaco.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Non comune: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, dermatite esfoliativa, angioedema, gonfiore del viso, alopecia (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Popolazione pediatrica.

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e le alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti previsti dalla normativa locale.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 1 capsula in un blister; 1 blister in un imballaggio cartonato.

Categoria di rilascio. Senza prescrizione medica.

Produttore. Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francia /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.