Diapryl

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU dIAFŁU (diaFLU)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum / fluconazole;

1 kapsułka zawiera 50 mg lub 100 mg fluconazolum;

substancje pomocnicze: laktozy monohydrat, krochmal kukurydziany, celuloza mikrokryształyczna, krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

50 mg — twarde kapsułki żelatynowe ze świetlnie niebieską czapeczką i białym korpuszem, zawierające biały lub prawie biały proszek;

100 mg — twarde kapsułki żelatynowe z czerwoną czapeczką i białym korpuszem, zawierające biały lub prawie biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżyciowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grybkowego 14-alfa-lanosterol-demetylacji, pośrednictwem cytochromu P450, co stanowi nieodłączny etap biosyntezy grybkowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych układów enzymatycznych cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypyryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypyryny.

Czułość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, podczas gdy C. krusei oraz C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowatych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydazemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwdrożdżycowe z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów, które posiadają jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

W przypadku zwykle wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem rozwoju oporności są mutacje w celowych enzymach azoli, odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie spowodowane przez inne gatunki Candida spp. niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne na flukenazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne - EUCAST).

Na podstawie badań farmakokinetyki/farmakodynamiki, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w stosunku do mikroorganizmów rodzaju Candida. Podzielono je na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które zostały ustalone głównie na podstawie farmakokinetyki/farmakodynamiki i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy.

R = oporny.

a — punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalane są głównie na podstawie farmakokinetyki/farmakodynamiki i nie zależą od podziału na gatunki według minimalnej stężenia hamującego. Badania wrażliwości przeprowadzane były wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia.

-- Badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej.

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji” w przypadku, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku wynikającej z dostosowania dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi oraz biodostępność systemowa przekraczają 90% poziomu flukenazolu we krwi osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Równowagowe stężenie 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę. Równowagowe stężenie na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia po podaniu w pierwszym dniu dawki ładującej, dwukrotnie wyższej niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Osiągane są wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po dawce 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po dawce 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g przy chorobach paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półwydalenia flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półwydalenia leku z osocza umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półwydalenia wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu — podczas dializy dojelitowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Laktacja.

Stężenia flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg oceniano w trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu stanowiącym około 98% stężenia we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednokrotnego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u noworodków przedwczesnych.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półwydalenia flukenazolu z osocza wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półwydalenia z osocza, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednokrotnym podaniu flukenazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półwydalenia flukenazolu z osocza po jednokrotnym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 dzieci urodzonych przedwcześnie z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wlewu dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półwydalenia wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godziny (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 uczestników jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4 ± 20,3 μg*godz/ml. Średni okres półwydalenia wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Diapryl jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy meningitis (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• kokcydioidoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i jamy ustnej, kandydozę przełyku, kandydurię, przewlekłą kandydozę skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy nie skutkuje higiena jamy ustnej lub terapia miejscowa;
• bakteryjny kandydoza pochwy, ostra lub nawracająca, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydoza prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• dermatomikozy, w tym mikozę stóp, mikozę skóry gładkiej, dermatomikozę pachwinową, różnorodny strup i grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomikozę wywołaną przez dermatofity, gdy zastosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Diapryl jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotowi kryptokokowego meningitis u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia;
• nawrotowi kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jego wystąpienia.

W celu zmniejszenia częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie).

W zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z nowotworami układu krwiotwórczego otrzymujący chemioterapię lub pacjenci po przeszczepie komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Diapryl jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego meningitis oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego meningitis u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Lek w postaci kapsułek może być stosowany u tej grupy pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Diapryl można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku wymienionych w sekcji „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Cizapryda: zgłaszano występowanie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy we krwi i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy dawce flukenazolu 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy dawkach flukenazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę w połączeniu z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozed i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozedu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie przy stosowaniu wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

• Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednocześnie z posiłkiem, przyjmowaniem cymetydyny, środków przeciwwskrzepowych lub napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepu szpiku kostnego nie ma istotnego klinicznego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półwylęgu flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji wielokrotne jednoczesne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększyło stężenie flukenazolu we krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących diuretyki.

• Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować ostrożnie; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego zastosowaniu ze względu na długi okres półwylęgu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotny wzrost AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku terapii kombinowanej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników tych badań jest nieznane.

Antykoagulancy: podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia żołądkowo-jelitowe, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotny wzrost czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy kumarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półwylęgu midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półwylęgu triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano wzmacnianie i przedłużanie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrosły odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelnej zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu, zwiększając ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększało ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakaftoru (M1) o 1,9 razy. Pacjentom jednoczesnie przyjmującym umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli tej kombinacji nie można uniknąć, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Takerolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy prawie 5-krotnie przy doustnym podaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takerolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszyć w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrosły odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napyksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być potrzebna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksyczności fenytoiny.

Prednizone: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepie wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy pojawiająca się po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało wzrost aktywności CYP3A4, co prowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznikowe: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol wydłuża okres półwylęgu doustnych pochodnych sulfoniliomocznikowych (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji kontrolowanym placebo stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18%. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy zapewnić nadzór w celu wykrycia objawów toksyczności teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w połączeniach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolwaptanu istotnie wzrastała (200% AUC, 80% Cmax), gdy tolwaptan, substrat CYP3A4, był stosowany jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności znaczącego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolwaptanu zgodnie z instrukcją stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolwaptanem.

Alkaloidy z barwinka: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z barwinka w osoczu (np. winkrycyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (UNC) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt ustąpił po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UNC.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskich prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu eliminuje ten efekt. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy doustnym podaniu. Okres półwylęgu zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zydowudyną. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: w otwartym randomizowanym badaniu trójstronnym krzyżowym z udziałem 18 zdrowych ochotników oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy jednoczesnym doustnym jednorazowym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etyniloestradolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w wymienionych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermatofitozy u dzieci lekiem Fluconazolum, Fluconazol nie wykazuje skuteczności przewyższającej Griseofulwinę, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego Diapryl nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność Fluconazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej lub kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących reżimu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność Fluconazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydiomikoza, histoplazmoza czy skórno-limfatyczny sporotrykoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących reżimu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida poza C. albicans. Są one często naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na Fluconazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na Fluconazol.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Ketokonazol wiadomo, że powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również Fluconazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ Fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie Fluconazolu wiązało się z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem Fluconazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez Fluconazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, u których podczas stosowania Fluconazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy prowadzić ścisłą obserwację pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie Fluconazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym Fluconazol, wiążą się z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Fluconazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania Fluconazolu. Te doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami, u których występowały liczne czynniki ryzyka, takie jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Diapryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i Fluconazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania Fluconazolu rzadko zgłaszano występowanie reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Pacjenci z zespołem AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą wystąpią objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem Fluconazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą wystąpią wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie Fluconazolu.

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Diapryl i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i Fluconazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po jednorazowym podaniu należy odczekać okres eliminacji Fluconazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża. Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały Fluconazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały Fluconazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały łączną dawkę ≤150 mg Fluconazolu w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym, działanie Fluconazolu stosowanego doustnie w pierwszym trymestrze ciąży wiązano z nieco zwiększone ryzykiem zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego: około 1 dodatkowy przypadek na 1000 kobiet, które otrzymały łączną dawkę terapeutyczną ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne powyżej 450 mg. Względne ryzyko wynosiło 1,29 (95% CI [przedział ufności] 1,05–1,58) przy doustnym przyjmowaniu Fluconazolu w dawce 150 mg oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) przy dawkach powyżej 450 mg Fluconazolu.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po zastosowaniu Fluconazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały Fluconazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy Fluconazol nie był stosowany i/lub stosowano azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) Fluconazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydiomikozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformacja kości udowej oraz syngamia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem Fluconazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek Fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia Fluconazołem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek Fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia Fluconazołem w czasie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji zagrożonych dla życia.

Karmienie piersią. Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki Fluconazolu wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu Fluconazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek Fluconazolu. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w leczeniu lekiem oraz ryzyko działania potencjalnych skutków ubocznych leku Diapryl lub choroby matki na dziecko.

Plodność. Fluconazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na prędkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Diapryl na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Diapryl. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka flukenazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Flukenazol stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie (kapsułki) lub dożylnie w formie infuzji (roztwór do wstrzykiwań). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną lub odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od momentu posiłku.

Dorośli.

Kryptozokoz.

• Leczenie kryptozokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka ładująca wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom kryptozokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidoz.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy.

• Dawka ładująca wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecany okres leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewu krwi i ustąpieniu objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładująca wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładująca wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła kandydoza atroficzna: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Profilaktyka nawrotów kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, u których istnieje wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z obniżoną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydozowy balanit: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie): zalecana dawka wynosi 150 mg co 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Zakażenia grzybicze skóry.

• Mikozę stóp, mikozę gładkiej skóry, mikozę pachwinową, infekcje kandydowe skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różnobarwny: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Onichomikozę wywołaną przez grzyby strzępkowe: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do wypchnięcia zainfekowanego paznokcia przez zdrowy. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp wymaga zwykle odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po udanym leczeniu przewlekłych infekcji przewlekłych forma paznokcia czasem pozostaje zmieniona.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Diapryl jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki flukenazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki bezpośrednio po każdej sesji hemodializy. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, dawkę należy dostosować zgodnie z klirem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukenazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania» oraz «Niepożądane reakcje»).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Diapryl stosuje się raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w punkcie «Pacjenci z niewydolnością nerek».

Farmakokinetyka flukenazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

Lekarz powinien ocenić, biorąc pod uwagę masę ciała i rozwój dorastania, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukenazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg raz na dobę u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne informacje podano w punkcie «Niepożądane reakcje». Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dobę. Dawka początkowa może być podana w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, meningitis kryptokokowa: dawkę leku ustala się w zakresie 6–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: dawkę leku ustala się na poziomie 6 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia choroby.

Profilaktyka grzybic u pacjentów z niedoborem odporności: dawkę leku ustala się w zakresie 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w postaci kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia (patrz punkt «Sposób stosowania i dawki»).

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukenazolu; obserwowano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspomagające, a w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Flukenazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50 %.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) związane z zastosowaniem fluokonazolu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Najczęściej (>1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, osutki, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), aspартanotransaminazy (AST), fosfatazy zasadowej we krwi oraz osutki.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze.

Niezbyt często: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i narządu równowagi.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksyzmalne tachyarytmie komorowe typu „piorunujące”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), aspартanotransaminazy (AST), fosfatazy zasadowej.

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny.

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: osutki.

Niezbyt często: zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, świąd, nadmierne pocenie się.

Rzadko: toksyczne martwicze zespole epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulka, odłupkowy zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie.

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększona zmęczalność, niedobowo, astenia, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z obowiązującymi przepisami lokalnymi.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsuł w blistrze wykonanym z folii poliwinylochlorowej i folii aluminiowej, z oznaczeniem w języku ukraińskim.

1 blister wraz z ulotką do stosowania medycznego w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

STRIDES PHARMA SCIENCE LIMITED

Strides Pharma Science Limited

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nr 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, Indie

Nr 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Wniosek składający. M. Biotech Ltd

Miejsce zamieszkania składającego wniosek.

Gledstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9GH, Surrey, Wielka Brytania