Diapleur

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO del medicamento diaFLU (diaFLU)

Composición:

Principio activo: fluconazol / fluconazole;

1 cápsula contiene 50 mg o 100 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales:

50 mg: cápsulas duras de gelatina con tapón de color azul claro y cuerpo blanco, rellenas con un polvo de color blanco o casi blanco;

100 mg: cápsulas duras de gelatina con tapón de color rojo y cuerpo blanco, rellenas con un polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14-alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad tanto frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, como frente a hongos endémicos dimórficos tales como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más común de resistencia implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efllux del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp., causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o emergentes (C. auris).

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para Investigaciones de Sensibilidad a Antimicrobianos - EUCAST).

Basándose en estudios de farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos se han clasificado en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente por consideraciones de farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

Agente antifúngico	Puntos de corte relacionados con especie específica, S ≤ / R > en mg/l						Puntos de corte no relacionados con especie específicaa, S ≤ / R > en mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensible.

R = resistente.

a — puntos de corte no relacionados con especies específicas, que se determinaron principalmente en función de la farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existía un punto de corte específico.

-- No se recomiendan estudios de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo del tratamiento farmacológico.

* Todos los valores para C. glabrata en la categoría I. Las CMI frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan los 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para prevenir la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a que la exposición al fármaco se ha incrementado mediante ajuste del régimen de dosificación o por la concentración del fármaco en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y el nivel del fármaco en plasma y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % del nivel de fluconazol en plasma alcanzado tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta a la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. La concentración en estado de equilibrio del 90 % se alcanza al cuarto o quinto día de tratamiento con dosificación múltiple una vez al día. La concentración en estado de equilibrio del 90 % se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún fue de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectable en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en la orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semivida de eliminación del fármaco en plasma permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis, y en menor medida mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o definitivamente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó en una concentración media aproximadamente del 98 % de la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración máxima media en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en la leche de 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Pacientes pediátricos.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de dosis múltiples y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado en plasma, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la dosis única. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de una dosis de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango de 9 a 36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango de 750 a 1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44–185) el primer día, luego disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó con 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez de los participantes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diflucan está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver la sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (ver la sección «Instrucciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver la sección «Instrucciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando la higiene bucal o el tratamiento local no son eficaces;
• candidiasis vaginal, aguda o recurrente, cuando el tratamiento local no es adecuado;
• balanitis candidiásica, cuando el tratamiento local no es adecuado;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando está indicado el tratamiento sistémico;
• onicomicosis dermatofítica, cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Diflucan está indicado para la prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla.

Para reducir la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año).

Para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas) (ver la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Diflucan está indicado en niños para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver la sección «Instrucciones de uso»).

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

El tratamiento con Diflucan puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver las secciones «Instrucciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles de terfenadina en plasma cuando se administran conjuntamente. La combinación de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración combinada de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración combinada de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (ver la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina debido a la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (ver la sección «Instrucciones de uso»).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que toman rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoformas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, tales combinaciones deben usarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (ver la sección «Contraindicaciones»).

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento dos veces mayor del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados con inmunidad disminuida mostró los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) combinadas con prolongación del tiempo de protrombina al administrar fluconazol junto con warfarina. Al administrar fluconazol y warfarina conjuntamente, se observó un aumento dos veces mayor del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas conjuntamente. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis oral de 7,5 mg provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis oral de 0,25 mg provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Al administrar conjuntamente fluconazol y triazolam, se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir benzodiazepinas simultáneamente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: al administrar conjuntamente fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Al administrar celecoxib y fluconazol conjuntamente, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de los niveles de bilirrubina y creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de los niveles de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración combinada de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miositis y rabdomiólisis. Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente por síntomas de miositis y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatina quinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatina quinasa, o si se diagnostica o sospecha miositis/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib, incrementando el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor: la administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. A los pacientes que toman inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se les recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración conjunta no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Al administrar conjuntamente fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero casi 5 veces tras su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus, no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis oral de tacrolimus debe reducirse según su concentración.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el tratamiento con losartán. Se recomienda monitorear continuamente la presión arterial en los pacientes.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Al administrar conjuntamente metadona y fluconazol, puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE): al administrar conjuntamente con fluconazol, el Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes al uso exclusivo de flurbiprofeno. De forma similar, al administrar conjuntamente fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores al usar solo ibuprofeno racémico.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y del Cmin en un 128 %. Al administrar conjuntamente estos medicamentos, debe monitorearse la concentración de fenitoína en suero para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la suspensión de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben conjuntamente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la suspensión de fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Al administrar conjuntamente fluconazol y rifabutina, se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos, deben considerarse los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacnavir: el fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y a la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: al administrar conjuntamente, el fluconazol prolonga el periodo de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea al administrarlos conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo elevado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta al administrarlo conjuntamente con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán aumenta significativamente (200 % del AUC, 80 % del Cmax) cuando tolvaptán, un sustrato de CYP3A4, se administra conjuntamente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando así el riesgo de reacciones adversas, incluyendo diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción conjunta, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las instrucciones del prospecto y revisar regularmente al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios al respecto, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras suspender el fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento promedio del Cmax y del AUCτ de voriconazol del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y del 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o frecuencia de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al usar voriconazol tras fluconazol, debe observarse la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración repetida de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg, no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol del 40 % y del levonorgestrel del 24 %. Esto indica que la administración repetida de fluconazol en estas dosis difícilmente afectará la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dérmatofitosis. Según los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, Diaflu no debe usarse para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. A menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad causada por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe mantener una vigilancia estrecha en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con el médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT debida a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse por la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos informes corresponden a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia e insuficiencia cardíaca progresiva tienen un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

Diaflu debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Halofantrina. La halofantrina es sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se usa en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica durante el uso de fluconazol. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse estrechamente, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el uso de fluconazol.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes que usan concomitantemente Diaflu y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Terfenadina. Se debe vigilar estrechamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, debe esperarse un período de eliminación de fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida) antes de quedar embarazada (ver sección «Farmacocinética»).

En tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de anticoncepción durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo. Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤150 mg de fluconazol durante el primer trimestre no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, el uso de fluconazol por vía sistémica durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento del riesgo de alteraciones del sistema músculo-esquelético: aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (95 % IC [intervalo de confianza] 1,05–1,58) con dosis orales de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (95 % IC 1,23–3,17) con dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas entre 1,8 y 2 veces en comparación con el no uso de fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

En informes de casos se describen malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No deben usarse dosis habituales de fluconazol ni tratamientos cortos con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No deben usarse dosis altas de fluconazol ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que puedan poner en peligro la vida.

Lactancia. El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia con el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol. Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, junto con la necesidad clínica de la madre de recibir el tratamiento y el riesgo del posible efecto adverso del medicamento Diaflu o de la enfermedad materna subyacente para el niño.

Fertilidad. El fluconazol no afectó la fertilidad de machos y hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Diaflu sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el uso del medicamento Diaflu. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una administración única del medicamento.

Si es necesario administrar el medicamento varias veces, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

El fluconazol se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada es de 200 mg una vez al día, durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas.

• Dosis de carga: 800 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener los primeros resultados negativos de hemocultivo y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día; dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día; dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis crónica atrófica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o el grado de inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Profilaxis de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en dosis única.
• Tratamiento y profilaxis de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg cada 3 días. Se deben administrar un total de 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Posteriormente, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermatomicosis.

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinocrural, infecciones candidiásicas de la piel: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que la uña infectada sea reemplazada por una uña sana. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina sin cambios. Tras una administración única, no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiera una administración múltiple del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe ajustarse según la tabla siguiente:

Depuración de la creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin hemodiálisis)	50 %
Hemodiálisis	100 % después de cada hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en las infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. Diaflu se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años de edad.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (para adultos o para niños) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg una vez al día en niños conduce a una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se encuentra en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben aplicarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de las membranas mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol, acompañados de alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma sanguíneo.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), asociadas con el uso de fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (>1/10) notificadas son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina sérica y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocaliemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteraciones del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del aparato vestibular.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina.

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea.

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, picor, sudoración excesiva.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia.

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

En niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observadas en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechada de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster de película de cloruro de polivinilo y aluminio, con etiquetado en ucraniano.

1 blíster junto con el prospecto en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

STRAIDS PHARMA SCIENCE LIMITED

Strides Pharma Science Limited

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Nº 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Nº 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Titular del registro. M. Biotech Ltd

Dirección del titular del registro.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egam TV20 9GH, Surrey, Reino Unido