Diapryl

INSTRUKCJA dot. stosowania leku dіaFLU (diaFLU)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum / fluconazole;

1 kapsułka zawiera 150 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktozy monohydrat, skrobię kukurydzianą, celulozę mikrokryształodyną, krzemionkę koloidalną bezwodną, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe z jasnozielonym kapturkiem i jasnożółtym korpusem, zawierające biały lub prawie biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grybkowego 14-alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grybkowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na stężenie testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są oporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne progowe wartości (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Dodatkowo flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowatych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, lecz niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim minimalnym stężeniu hamującym dla flukenazolu jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwdrożdżycowe z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

W przypadku gatunków Candida zazwyczaj wrażliwych, najczęstszym mechanizmem rozwoju oporności są cele działania azoli, odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacjami, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano przypadki rozwoju nadkażenia przez inne niż C. albicans gatunki Candida spp., które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne na flukenazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Komitetu Europejskiego ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie badań farmakokinetyki/farmakodynamiki, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w stosunku do drożdżaków rodzaju Candida. Punkty te zostały podzielone na punkty niezależne od gatunku, które były przede wszystkim ustalane na podstawie farmakokinetyki/farmakodynamiki i nie zależą od podziału gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty zależne od gatunku, najczęściej związanych z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy.

R = oporny.

a — punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie farmakokinetyki/farmakodynamiki i nie zależą od podziału gatunkowego według minimalnego stężenia hamującego. Badania wrażliwości przeprowadzano wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia.

-- Badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej.

* Wszystkie wyniki dla C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, jeśli przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnej klasyfikacji szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji”, jeśli istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku wynikającej z dostosowania dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku w osoczu i dostępność systemowa przekraczają 90% poziomu osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalna stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia przy wielokrotnym podawaniu raz dziennie. Równowagowe stężenie na poziomie 90% osiągane jest już drugiego dnia leczenia, jeśli w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż standardowa dawka dzienna.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizowych. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielanym śluzie jest zbliżone do stężenia leku w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; 7 dni po podaniu następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobą paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami promieniotwórczymi jedynie 11% flukenazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja.

Okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu pozwala na jednorazowe stosowanie w kandydozie pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Laktacja.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przyjmując średnie spożycie mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniano u 113 dzieci w ramach 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u noworodków przedwczesnych.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania w osoczu, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowaniem flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z około 28 tygodniem ciąży. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku od 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 uczestników jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięta była po 1,3 godziny od podania flukenazolu. Średnia AUC wyniosła 76,4 ± 20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc najprawdopodobniej zależne od funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Diapryl jest wskazany w leczeniu następujących grzybiczych infekcji u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• Ostry kandydoz pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.
• Kandydozowy balanit, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie lekiem Diapryl może być rozpoczynane przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników badań leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwdrożdżycowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku wymienionych w sekcji „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Uwarunkowania specjalne” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy we krwi i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozedu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Uwarunkowania specjalne”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

• Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednoczesne z przyjmowaniem pokarmu, cymetydyny, środków przeciwwymiotnych lub późniejszym napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu we krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w trybie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

• Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest staranne obserwowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia skojarzonego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym i obniżonym układem odpornościowym dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwpłytkowe: podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meleny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy starannie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kumarynowe leki przeciwpłytkowe lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwpłytkowego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczonego flukenazolem należy jednocześnie przepisać leczenie benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol może potencjalnie zwiększać narażenie systemowe na blokery kanałów wapniowych. Zalecane jest staranne monitorowanie wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrastały odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelnej przedawkowania fentanilu w wyniku możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy starannie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy starannie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA reduktazy.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu, zwiększając ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz dziennie (2 kapsułki) w celu kontynuacji leczenia i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności błonowej w mukowiscydozie (CFTR), zwiększało ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i ekspozycję na hydroksymetyliwakaftor (M1) 1,9-krotnie. Pacjentom jednoczesnie przyjmującym umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz dziennie.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i tarkolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć nie przeprowadzono badań in vitro i in vivo, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Tarkolimus: flukenazol może zwiększać stężenia tarkolimusu w surowicy prawie 5-krotnie przy doustnym podaniu poprzez hamowanie metabolizmu tarkolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym tarkolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Podwyższone stężenia tarkolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę tarkolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia tarkolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrastały odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol może zwiększać narażenie systemowe na inne NSAID metabolizowane przez CYP2C9 (np. napeksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizone: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby podczas stosowania prednizone rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która pojawiła się po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizone. Należy starannie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizone, w celu zapobieżenia rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic oka. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznikowe: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznikowych (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji z kontrolą placebo stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub mających zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy prowadzić monitorowanie w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrastała (200% AUC, 80% Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, był stosowany jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, co istotnie zwiększało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym znacznego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z barwinka: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z barwinka we krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano przypadki działań niepożądanych ze strony układu nerwowego środkowego (CNS) w postaci pseudotumoru mózgu u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol; ten efekt znikał po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony CNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45 % przy doustnym podaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również wydłużony o około 128 % po podaniu kombinacji flukenazolu i zidowudyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zidowudyną. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę wzajemną przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dermitofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermitofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje wyższej skuteczności niż griesofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego Diapryl nie powinien być stosowany w leczeniu dermitofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej lub kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny grzybica, histoplazmoza czy skórno-limfatyczna sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Są one często naturalnie oporne (np. C. krusei, C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć zdarza się to rzadko. Opisano przypadki niewydolności nadnerczy związane z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, szczególnie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których pojawiają się odchylenia wyników testów czynności wątroby podczas stosowania flukenazolu, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne uszkodzenie wątroby (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, są związane z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i napadowej komorowej tachyarytmii typu torsade de pointes podczas stosowania flukenazolu. Te doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia groźnych dla życia arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii typu torsade de pointes.

Diapryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie reakcji egfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze leczenie. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie Diapryl i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy zachować okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża. Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko spontanicznego poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy kobiet w ciąży, które otrzymały dawkę kumulatywną ≤150 mg flukenazolu w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym wpływ stosowanego doustnie flukenazolu w pierwszym trymestrze ciąży był związany z nieco zwiększone ryzykiem zaburzeń układu ruchu: około 1 dodatkowy przypadek na 1000 kobiet, które otrzymały dawkę kumulatywną ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które otrzymały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Względne ryzyko wynosiło 1,29 (95% CI [przedział ufności] 1,05–1,58) przy doustnym przyjmowaniu flukenazolu w dawce 150 mg i 1,98 (95% CI 1,23–3,17) przy dawkach powyżej 450 mg flukenazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w ciąży dają sprzeczne wyniki. Metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy kobiet w ciąży, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe.

W opisach przypadków opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu przez 3 miesiące lub dłużej w ciąży w leczeniu koksydiooidalnej grzybicy. Do obserwowanych wad należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemienia, zniekształcenie kości udowej i sygnozstość promieniowo-ramiennej. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią. Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu (150 mg). Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczne potrzeby matki związane z leczeniem oraz potencjalne działania niepożądane leku Diapryl lub choroby matki na dziecko.

Plodność. Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Diapryl na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Diapryl. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. W przypadku pojedynczego stosowania leku nie ma potrzeby modyfikowania dawki u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Flukonazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje przedstawiono w sekcji „Reakcje niepożądane”. W przypadku nagłej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; jednocześnie opisywano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspierające, a w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Flukonazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalenie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50%.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano odczyn lekowy z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) związany z zastosowaniem fluokonazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Najczęściej (>1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy zasadowej we krwi oraz wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosowana jest następująca klasyfikacja: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), niezwykle rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Niezwykle rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Niezwykle rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Niezwykle rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, mrowienie, zaburzenia smaku.

Niezwykle rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i narządu równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Niezwykle rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy zasadowej.

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny.

Niezwykle rzadko: niewydolność wątroby, martwica wątrobowokomórkowa, zapalenia wątroby, uszkodzenie wątrobowokomórkowe.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Często: wysypka.

Rzadko: zapalenie skóry spowodowane lekiem (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekiem), pokrzywka, swędzenie, nadmierna potliwość.

Niezwykle rzadko: toksyczne odłuszczeniowe zapalenie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustułka, odłuszczeniowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie.

Częstość nieznana: odczyn lekowy z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedoból, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z wymogami lokalnego prawa.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

1 kapsułka w blistrze z folii poliwinylchlorowej i folii aluminiowej, z oznaczeniem w języku ukraińskim.

1 blister razem z ulotką dla użytkownika medycznego w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Bez recepty.

Producent.

STRAIDZ FARMA SAIENS LIMITEID

Strides Pharma Science Limited

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nr 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, Indie

Nr 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Wnioskodawca: M. Biotech Ltd

Adres wnioskodawcy.

Gledstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9GH, Surrey, Wielka Brytania