Diapflu

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO DIAFLU (DIAFLU)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo / fluconazole;

1 capsula contiene 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule gelatinose rigide con cappuccio di colore verde chiaro e corpo giallo chiaro, contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il principale meccanismo d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni minime inibenti e il valore di cutoff epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono più elevati rispetto a quelli di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi miceti endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibente al fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibente nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi solitamente sensibili di Candida, il meccanismo di resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovrainfezione da specie di Candida spp. diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio C. krusei, C. auris). Per il trattamento di tali infezioni, è necessario utilizzare agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base degli studi di farmacocinetica/farmacodinamica, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Questi sono stati suddivisi in punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente, e in punti di interruzione specifici per specie, spesso associati a infezioni nell'uomo. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile.

R = resistente.

a — punti di interruzione non legati a un determinato tipo, definiti principalmente in base alla farmacocinetica/farmacodinamica e indipendenti dalla distribuzione specifica per specie in base alla concentrazione minima inibitoria. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico.

-- Non sono raccomandati test di sensibilità, poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica.

* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata degli ceppi I come ceppi S. I – sensibile in caso di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in caso di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all'aumento dell'esposizione al farmaco ottenuto mediante adeguamento del regime posologico o aumento della concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l'assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta già dal secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% di quelli plasmatici.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nell'unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con onicomicosi; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

L'emivita plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L'emivita prolungata del farmaco nel plasma consente un'unica somministrazione nel trattamento della candidosi vaginale e una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l'emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l'allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica. A 5,2 ore dall'assunzione della dose, la concentrazione media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato tramite il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati per il trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio in neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, l'emivita media plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un'emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile all'emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione nei pazienti di questo gruppo d'età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 bambini prematuri con un'età gestazionale di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato per 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a 6 mg/kg ogni 72 ore. L'emivita media era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) ai quali è stato somministrato fluconazolo 50 mg per via orale. Dieci partecipanti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L'AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. L'emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diapflu è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è indicata.
• Balanite da Candida, quando la terapia locale non è indicata.

Il trattamento con Diapflu può essere iniziato prima di ottenere i risultati dei test colturali e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi eccipiente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina in pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati dello studio sull'interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicato l'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno determinava un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. L'uso concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache indotte dal prolungamento del QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento del QTc. Un altro studio con fluconazolo a dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumentava significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci erano assunti contemporaneamente. L'uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme a terfenadina, è necessario effettuare un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Astemizolo: l'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può portare al prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, a tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: l'uso concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, sviluppare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'uso concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: l'uso concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandato l'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. L'uso concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

L'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: l'uso concomitante di fluconazolo e amiodarone può portare al prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

L'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale del corpo per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: l'uso concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e una riduzione del tempo di dimezzamento del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, l'uso ripetuto concomitante di idroclorotiazide in volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altri composti metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere usate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo tempo di dimezzamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Alfentanil: durante l'uso concomitante di alfentanil a 20 mcg/kg e fluconazolo a 400 mg in volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: l'uso concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con l'uso di altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragie (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con l'uso concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo della warfarin tramite CYP2C9. È necessario controllare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L'uso concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e del tempo di dimezzamento di midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e del tempo di dimezzamento di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l'uso concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungazione degli effetti di triazolam. Se un paziente in trattamento con fluconazolo deve ricevere contemporaneamente una terapia con benzodiazepine, la dose di quest'ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al suo livello e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib: con l'uso concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68% e del 134%. Con l'uso concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: l'uso concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil dovuta a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può portare a depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: l'uso concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miosite e rabdomiolisi. Se necessario l'uso concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miosite e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miosite/rabdomiolisi, l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib, aumentando il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) al fine di continuare l'uso dell'inibitore e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor: l'uso concomitante di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembrana nel fibrosi cistica (CFTR), aumentava l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione all'idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Ai pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; il loro uso concomitante non è raccomandato. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con l'uso concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, si sa che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a quasi 5 volte con l'assunzione orale, a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con l'assunzione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che determina la maggior parte dell'antagonismo sui recettori dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con l'uso concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con l'uso concomitante di fluconazolo, Cmax e AUC di flurbiprofene aumentavano rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori corrispondenti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con l'uso concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentavano rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e delle manifestazioni tossiche legate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. L'uso concomitante ripetuto di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovena aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e Cmin del 128%. Con l'uso concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici da fenitoina.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo durante l'assunzione di prednisone. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l'insorgenza di insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando ad un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con l'uso concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l'uso di questa combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir tramite l'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati solfonilurea: con l'uso concomitante, il fluconazolo prolunga il tempo di dimezzamento dei derivati solfonilurea orali (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati solfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio di interazione placebo-controllato, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. I pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni devono essere monitorati per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con l'uso concomitante di medicinali che causano inibizione moderata del CYP3A4 e potente inibizione del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi farmaci.

Tolevaptan: l'esposizione a tolevaptan aumentava significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolevaptan, substrato del CYP3A4, era somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, aumentando notevolmente il rischio di effetti avversi, in particolare marcato aumento della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, si deve ridurre la dose di tolevaptan secondo le indicazioni nel foglio illustrativo e si deve controllare regolarmente lo stato del paziente per eventuali effetti avversi legati a tolevaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un caso in cui un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti avversi sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere usati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): l'uso concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha portato a un aumento medio di Cmax e AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l'uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare lo sviluppo di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta Cmax e AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, dovuto a una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. Il tempo di dimezzamento di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo l'assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. I pazienti che assumono questa combinazione di medicinali devono essere monitorati per lo sviluppo di effetti avversi legati all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci con 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto reciproco di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica con somministrazione orale singola concomitante alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici di somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermatofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina per efficacia, e il tasso di efficacia complessivo è inferiore al 20%. Pertanto, Diapflu non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi. Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Spesso questi sono naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antifungino alternativo. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il chetoconazolo causa insufficienza surrenalica, e lo stesso può verificarsi con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT dovuto all'azione di altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del fluconazolo. Questi casi riguardavano pazienti con malattie gravi e molteplici fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Diapflu deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso del fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso del fluconazolo deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti che assumono contemporaneamente Diapflu e medicinali con un ristretto intervallo terapeutico metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. Si deve monitorare attentamente lo stato del paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi per tutta la durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza. Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno assunto azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤150 mg di fluconazolo nel primo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'esposizione al fluconazolo per via orale nel primo trimestre di gravidanza è stata associata a un leggero aumento del rischio di anomalie del sistema muscoloscheletrico: circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa ≤450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo era di 1,29 (95% CI [intervallo di confidenza] 1,05–1,58) con una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (95% CI 1,23–3,17) con dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi normali di fluconazolo e i cicli brevi di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in casi di stretta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento. Il fluconazolo penetra nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle nel plasma sanguigno. L'allattamento può continuare dopo una singola dose normale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. Si deve valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre di ricevere il trattamento con Diapflu e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale o della malattia di base della madre sul bambino.

Fertilità. Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Diapflu sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante l'uso del medicinale Diapflu. In caso di comparsa di tali sintomi, non si raccomanda di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere assunto per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si deve applicare la dose normale prevista per gli adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Quando il medicinale viene somministrato in dose singola, non è necessario aggiustare la dose in questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento delle infezioni da Candida genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se si rende necessario l'uso del medicinale negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono applicare le dosi normali previste per gli adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con fluconazolo; in tali casi sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene in larga misura escreto nelle urine; un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Reazioni avverse.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS), associata all'uso di fluconazolo (vedere il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (>1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina nel sangue ed eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emopoietico e linfatico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non frequente: vertigini.

Dal sistema cardiaco.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: costipazione, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina.

Non frequente: colostasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee.

Non frequente: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia.

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini.

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le modalità previste dalla normativa locale.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 capsula in un blister di film di polivinilcloruro e foglio di alluminio, con etichettatura in lingua ucraina.

1 blister insieme al foglietto illustrativo in un astuccio di cartone.

Categoria di rilascio.

Senza prescrizione medica.

Produttore.

STRAIDSL PHARMA SCIENCE LIMITED

Strides Pharma Science Limited

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

n. 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

n. 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Richiedente. M. Biotech Ltd

Sede del richiedente.

Gledstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9GH, Surrey, Regno Unito