Diapormin® SR

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DIAPORMIN® SR (DIAPORMIN SR)

Skład:

substancja czynna: metformina;

1 tabletka zawiera chlorowodorek metforminy (przeliczony na 100 % suchą substancję) – 1000 mg;

1 tabletka zawiera chlorowodorek metforminy (przeliczony na 100 % suchą substancję) – 750 mg;

1 tabletka zawiera chlorowodorek metforminy (przeliczony na 100 % suchą substancję) – 500 mg;

substancje pomocnicze: hipromeloza, karboksymetyloceluloza sodowa, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 1000 mg – tabletki białe lub prawie białe, o kształcie owalnym, z powierzchnią dwuwypukłą, z ryflowaniem;

tabletki 750 mg – tabletki białe lub prawie białe, o kształcie eliptycznym, z powierzchnią dwuwypukłą, z ryflowaniem;

tabletki 500 mg – tabletki białe lub prawie białe, o kształcie okrągłym, z powierzchnią dwuwypukłą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Przeciwzwytnicze środki hipoglikemiczne doustne, z wyłączeniem insuliny. Biguanidy. Kod ATC A10BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina – biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża poziom glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wykazuje działania hipoglikemicznego. Metformina obniża hiperinsulinemię na czczo, a w połączeniu z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę.

Metformina wykazuje działanie antyhiperglikemiczne poprzez kilka mechanizmów:

• zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie;
• poprawia pobieranie i wykorzystanie glukozy w tkankach obwodowych, częściowo dzięki wzmocnieniu działania insuliny;
  • wpływa na metabolizm glukozy w przewodzie pokarmowym: zwiększa jej wychwyt do krwiobiegu i zmniejsza wchłanianie z pożywienia. Dodatkowe mechanizmy związane z przewodem pokarmowym obejmują zwiększenie uwalniania peptydu podobnego do glukagonu-1 (GLP-1) i zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych. Metformina wpływa na mikrobiom jelitowy;
  • może poprawić profil lipidowy u pacjentów z hiperlipidemią.

W trakcie badań klinicznych podczas stosowania metforminy masa ciała pacjentów pozostawała stabilna lub umiarkowanie się zmniejszała.

Metformina jest aktywatorem adenozynomonofosforanowej kinazy białkowej (AMPK) i zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Skuteczność kliniczna

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego stylu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteria włączenia obejmowały wiek ≥ 25 lat, wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² u Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzoną tolerancję glukozy oraz poziom glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤ 125 mg/dl u Indian amerykańskich). Pacjentom przydzielano aktywny styl życia, 2 × 850 mg metforminy oraz standardowe zmiany stylu życia lub placebo i standardowe zmiany stylu życia.

Średnie wartości początkowe u uczestników DPP (n=3234 przez 2,8 roku): wiek 50,6 ± 10,7 roku, poziom glukozy we krwi na czczo 106,5 ± 8,3 mg/dl, poziom glukozy we krwi 2 godziny po doustnym przyjęciu glukozy 164,6 ± 17,0 mg/dl oraz BMI 34,0 ± 6,7 kg/m². Aktywny styl życia oraz stosowanie metforminy znacząco zmniejszyły ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu do placebo: odpowiednio 58 % (95 % przedział ufności (PU) 48–66 %) oraz 31 % (95 % PU 17–43 %).

Korzyść aktywnego stylu życia w porównaniu do metforminy była większa u pacjentów starszych.

Pacjenci, którzy najbardziej skorzystali na leczeniu metforminą, byli w wieku powyżej 45 lat z BMI ≥ 35 kg/m², z poziomem glukozy 2 godziny po podaniu 9,6–11,0 mmol/l, HbA1c na poziomie ≥ 6,0 % lub z wywiadem cukrzycy ciężennej. Aby zapobiec rozwojowi cukrzycy w ciągu 3 lat, w grupie aktywnego stylu życia należało leczyć 6,9 pacjenta, a w grupie metforminy – 13,9 pacjenta. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy na poziomie 50 % został opóźniony o około 3 lata w grupie metforminy w porównaniu do placebo.

Badanie oceny wyników programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) – to długoterminowe obserwacyjne badanie DPP, obejmujące ponad 87 % początkowych uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776) skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy w 15. roku wyniosła 62 % w grupie placebo, 56 % w grupie metforminy oraz 55 % w grupie aktywnego stylu życia. Ogólne współczynniki wyniosły odpowiednio 7,0, 5,7 oraz 5,2 przypadki cukrzycy na 100 pacjentów-roku w grupach placebo, metforminy oraz aktywnego stylu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy w grupie metforminy było zmniejszone o 18 % (współczynnik ryzyka (WR) 0,82, 95 % PU 0,72–0,93; p = 0,001), a w grupie aktywnego stylu życia – o 27 % (WR 0,73, 95 % PU 0,65–0,83; p < 0,0001). W odniesieniu do ogólnej mikronaczyniowej punktu końcowego – nefropatii, retinopatii i neuropatii – wyniki nie różniły się istotnie między grupami, ale u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikronaczyniowych była o 28 % niższa niż u tych, u których cukrzyca wystąpiła (WR 0,72, 95 % PU 0,63–0,83; p < 0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z PGK i/lub PGH oraz/lub podwyższonym HbA1c.

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 znane z publikacji: rasa mongoloidalna lub negroidalna, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, otyłość lub nadmierna masa ciała, wywiad rodzinny (pokrewieństwo w I stopniu z osobą chorym na cukrzycę), wywiad cukrzycy ciężennej oraz zespół policystycznych jajników (ZPCJ).

Leczenie cukrzycy typu 2

Przeprowadzone prospektywne randomizowane badanie (UKPDS) wykazało korzyści głębszej kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmierną masą ciała, którzy stosowali chlorek metforminy z uwalnianiem natychmiastowym jako terapię pierwszego rzutu po nieefektywnej diecie. Analiza wyników u chorych z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy po nieefektywnej diecie, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie chlorku metforminy (29,8 przypadków/1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentów-roku), p = 0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii kombinowanej z sulfonamidem i monoterapii insuliną (40,1 przypadków/1000 pacjentów-roku), p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: chlorek metforminy – 7,5 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 12,7 przypadków/1000 pacjentów-roku, p = 0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie chlorku metforminy 13,5 przypadków/1000 pacjentów-roku w porównaniu z 20,6 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,011) w grupie dietą oraz w porównaniu z grupą terapii kombinowanej z sulfonamidem i monoterapii insuliną – 18,9 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorek metforminy – 11 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 18 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,01).

Dla chlorku metforminy stosowanego jako terapia drugiego rzutu w połączeniu z sulfonamidem nie wykazano korzyści klinicznych.

W cukrzycy typu 1 kombinację chlorku metforminy i insuliny stosowano u wybranych pacjentów, ale kliniczna korzyść tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu metforminy z uwalnianiem przedłużonym wchłanianie metforminy znacząco się opóźnia w porównaniu z tabletkami metforminy z uwalnianiem natychmiastowym. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) wynosi 7 godzin (Tmax dla tabletek z uwalnianiem natychmiastowym wynosi 2,5 godziny).

Po doustnym podaniu 1 tabletki metforminy z uwalnianiem przedłużonym 1000 mg pacjentom po posiłku i na czczo maksymalne stężenie osoczowe wynosi 1214 ng/ml i osiągane jest średnio po 5 godzinach (od 4 do 10 godzin).

Maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) metforminy z uwalnianiem przedłużonym 1000 mg są bioekwiwalentne dawce 1000 mg metforminy z uwalnianiem przedłużonym 500 mg u zdrowych ochotników zarówno po posiłku, jak i na czczo.

Preparat bioekwiwalentny ma następujące właściwości.

W stanie równowagi, tak jak przy stosowaniu tabletek z uwalnianiem natychmiastowym, Cmax i AUC wzrastają nieliniowo w stosunku do podanej dawki doustnej. AUC po jednorazowym przyjęciu doustnym 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z uwalnianiem przedłużonym jest podobne do AUC obserwowanego po przyjęciu 1000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z uwalnianiem natychmiastowym 2 razy dziennie.

Fluktuacje Cmax i AUC u poszczególnych pacjentów przy stosowaniu tabletek chlorku metforminy z uwalnianiem przedłużonym są porównywalne z fluktuacjami obserwowanymi przy stosowaniu tabletek chlorku metforminy z uwalnianiem natychmiastowym.

Po podaniu tabletek z uwalnianiem przedłużonym 1000 mg po posiłku obserwowano zwiększenie AUC o 77 % (Cmax wzrastało o 26 %, a Tmax wydłużało się o 1 godzinę).

Wchłanianie metforminy z tabletek z uwalnianiem przedłużonym nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji przy wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z uwalnianiem przedłużonym.

Rozkład

Łączenie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i osiągane jest po mniej więcej tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metybolizm

Metformina wydzielana jest w postaci niezmienionej z moczem. Nie wykryto metabolitów u człowieka.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydzielana jest poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym podaniu dawki okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny.

Przy zaburzeniu funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego okres półtrwania się wydłuża, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów.

Niewydolność nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek, dlatego nie można dokładnie oszacować ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Dlatego konieczna jest korekta dawki zgodnie z efektywnością kliniczną/przeciwskazaniami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Obniżenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadmierną masą ciała oraz z GTN* i/lub GN*, i/lub podwyższonym stężeniem HbA1C, którzy:
  • są w grupie wysokiego ryzyka rozwoju jawnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • mają postępujące zaburzenia metabolizmu węglowodanów pomimo modyfikacji aktywnego trybu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Stosowanie leku Diapormin® SR powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie środki kontroli glikemii oraz wskazania na wysokie ryzyko ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z przyczyn medycznych nie jest w stanie wprowadzić takich zmian.

*GTN: zaburzona tolerancja glukozy; GN: glukemia na czczo.

• Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u chorych z nadmierną masą ciała, gdy dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii. Lek Diapormin® SR można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi, albo razem z insuliną.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforminę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, kwasica ketonowa cukrzycowa);

− przedkomę cukrzycową;

• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (filtracja kłębuszkowa (eGFR) < 30 ml/min);
• ostre stany towarzyszące ryzyku zaburzeń czynności nerek, takie jak odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby, które mogą prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre choroby lub zaostrzenia chorób przewlekłych): niewydolność serca w stadium dekompenzacji, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Połączenia, których nie zaleca się stosować

Alkohol. Alkoholowa intoksykacja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodówki lub stosowania diety o niskiej kaloryczności, a także przy niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod. Pacjenci powinni przerwać stosowanie metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania, pod warunkiem uzyskania normalnego wyniku badań czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEC), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Na początku stosowania powyższych leków lub w przypadku ich stosowania w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Leki wywołujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy działające ogólnie i miejscowo, sympatykomimetyki). Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W trakcie i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy dostosować dawkę leku Diapormin® SR.

Transportery organicznych kationów (OCT). Metformina jest substancją podstawową dla obu transporterów – OCT1 i OCT2.

Równoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (np. ryfampicyną) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;

− inhibitorami OCT2 (np. cyklotydyną, dolutegravirom, ranolazyną, trimetoprimem, wandetanibem, izawukonazolem) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;

• inhibitorami obu OCT1 i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy równoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stężenie metforminy w osoczu krwi może wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość dostosowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Szczególne środki ostrożności.

Laktoacydoza

Laktoacydoza jest bardzo rzadkim, ale ciężkim powikłaniem metabolicznym, najczęściej występującym przy ostrym zaburzeniu funkcji nerek, chorobach sercowo-płucnych lub sepsie. Przy ostrym zaburzeniu funkcji nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju laktoacydozy.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunku, wymiotów, gorączki lub zmniejszonego przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania metforminy i skonsultowanie się z lekarzem.

Jeśli pacjent stosuje metforminę, należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą gwałtownie pogorszyć funkcję nerek (np. lekami obniżającymi ciśnienie, diuretykami i lekami przeciwwąchowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju laktoacydozy obejmują nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowaną cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do laktoacydozy (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów oraz osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju laktoacydozy.

Charakterystycznymi objawami laktoacydozy są duszność kwasową, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, z możliwym późniejszym rozwojem śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na rozwój laktoacydozy pacjent powinien natychmiast przerwać stosowanie metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych – obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w osoczu (> 5 mmol/l), zwiększenie przerwy anionowej oraz stosunku mleczan/pyruwan.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Pacjentom z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z kwasobrzusznym mleczanem i epizodami podobnymi do udaru (zespoł MELAS) oraz mitochondrialna dziedziczna cukrzyca i głuchota (MIDD), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia kwasobrzusznego mleczanu i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia objawów i symptomów wskazujących na zespół MELAS lub MIDD po zastosowaniu metforminy, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek

Szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku wystąpienia chorób wpływających na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja serca

Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę przy regularnym monitorowaniu funkcji serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Z uwagi na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej rozwoju u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, nie zaleca się przepisywania metforminy.

Środki kontrastowe zawierające jod

Wewnątrznaczyniowe podawanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii indukowanej kontrastem, co może spowodować gromadzenie się metforminy i zwiększyć ryzyko rozwoju laktoacydozy. Pacjentom należy przerwać stosowanie metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, po potwierdzeniu prawidłowej funkcji nerek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zabiegi chirurgiczne

Należy przerwać stosowanie metforminy podczas zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem znieczulenia ogólnego, zewnątrzoponowego lub dooponowego i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu lub po przywróceniu żywienia doustnego, po potwierdzeniu prawidłowej funkcji nerek.

Inne środki ostrożności

Pacjenci powinni przestrzegać diety z równomiernym spożyciem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie monitorować laboratoryjne parametry stężenia glukozy we krwi.

Metformina może obniżać stężenie witaminy B12 w osoczu, co może prowadzić do jej niedoboru. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki metforminy, przedłużaniem czasu leczenia oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka znanymi z powodowaniem niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować stężenie witaminy B12 w osoczu. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 należy okresowo monitorować stężenie witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono dobrze tolerowane i nie ma przeciwwskazań, a także stosować odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfonamidu lub meglitynidami). Może występować obecność fragmentów otoczki tabletek w kale. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Preparat ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedpojęciowym i podczas ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, poronień, nadciśnienia tętniczego spowodowanego ciążą, pre-eklampsji oraz śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków związanym z hiperglikemią dla matki i jej dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w stężeniach, które mogą być tak wysokie jak stężenia u matki.

Duża ilość danych z badań u ciężarnych kobiet (ponad 1000 przypadków) z badań kohortowych opartych na rejestrach oraz opublikowanych danych (metaanaliza, badania kliniczne i rejestry) wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności płodowej/neonatalnej po narażeniu na metforminę w fazie przedpojęciowej i/lub podczas ciąży.

Istnieją niepotwierdzone dane dotyczące długotrwałego wpływu metforminy na masę ciała dzieci narażonych na działanie leku w okresie wewnątrzmacicznym. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4 roku życia, które były narażone na działanie leku podczas ciąży, choć dane dotyczące odległych efektów są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby można rozważyć stosowanie metforminy podczas ciąży i w fazie przedpojęciowej jako uzupełnienie lub alternatywę dla insuliny.

Okres karmienia piersią

Metformina wydostaje się do mleka matki, jednak u noworodków/dzieci karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej jednak, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii metforminą. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią należy podjąć z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią oraz potencjalnego ryzyka działań niepożądanych dla dziecka.

Niepłodność

Metformina nie wpływała na płodność zwierząt przy dawce 600 mg/kg na dobę, co jest niemal trzykrotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka, przeliczona na powierzchnię ciała.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Lek Diapormin® SR nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu metforminy w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfonamidu, insulina, meglitynidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Metformina powinna być stosowana tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

Leczenie należy rozpocząć od 1 tabletki leku Diapormin® SR 500 mg 1 raz na dobę podczas posiłku, wieczorem.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub stężenie glukozy we krwi na czczo, i/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg 1 raz na dobę, stosować podczas posiłku, wieczorem.

Zaleca się regularne monitorowanie (co 3–6 miesięcy) statusu glikemii (wartości OGTT i/lub stężenie glukozy we krwi na czczo, i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji, zmiany lub przerwania leczenia.

Należy również ponownie ocenić leczenie, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawę w diecie i/lub aktywności fizycznej, lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwalają na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia skojarzona z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi

Zalecana dawka początkowa – 500 mg na dobę.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg na dobę.

Lek Diapormin® SR stosować 1 raz na dobę podczas posiłku, wieczorem, zwiększając o 500 mg co 10–15 dni do dawki 2000 mg. Dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi.

Jeśli nie można osiągnąć odpowiedniego poziomu glikemii przy stosowaniu leku Diapormin® SR w dawce 2000 mg, przyjmowanej 1 raz na dobę, pacjent powinien stosować lek Diapormin® SR w dawce 1000 mg 2 razy na dobę (raz rano i raz wieczorem, podczas posiłku).

Jeśli nie osiągnięto odpowiedniego poziomu glikemii, można stosować lek Diapormin® w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg na dobę.

Pacjentom stosującym lek Diapormin® SR nie należy przekraczać dawki 2000 mg na dobę.

Przy przejściu z innego środka przeciwcukrzycowego na Diapormin® SR należy rozpocząć od dawki Diapormin® SR 500 mg (należy przerwać stosowanie innego doustnego leku przeciwcukrzycowego).

Dla pacjentów, którzy wcześniej leczono metforminą, dawka początkowa leku Diapormin® SR, tabletek z przedłużonym uwalnianiem, powinna być równoważna dobowej dawce tabletek z natychmiastowym uwalnianiem. Pacjentom, którzy otrzymują terapię metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę, nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Diapormin® SR.

Leki Diapormin® SR 750 mg oraz Diapormin® SR 1000 mg przeznaczone są dla pacjentów, którzy wcześniej stosowali metforminę (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu).

Dawka Diapormin® SR 750 mg lub Diapormin® SR 1000 mg powinna być równoważna dobowej dawce metforminy (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu) do maksymalnej dawki odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg, podczas posiłku, wieczorem.

Terapia skojarzona z insuliną

W celu osiągnięcia lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulina można stosować w formie terapii skojarzonej. Zazwyczaj dawka początkowa leku Diapormin® SR wynosi 500 mg na dobę podczas posiłku wieczornego, natomiast dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi. Tabletki Diapormin® SR o przedłużonym działaniu, 1000 mg, można stosować po dotlenowaniu dawki leku.

U pacjentów w podeszłym wieku możliwe jest zaburzenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny czynności nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej początku nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz sekcja „ Farmakodynamika”), dlatego nie zaleca się przepisywania metforminy tym pacjentom (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek

GFR należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania leków zawierających metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz w roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać dokładne monitorowanie czynności nerek jak najczęściej, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci.

Nie stosować leku dzieciom, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Przy zastosowaniu leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mlekowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować wystąpienie kwasicy mlekowej. Kwasica mlekowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mlekowej należy natychmiast przerwać stosowanie leku Diapormin® SR i niezwłocznie hospitalizować chorego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanu i metforminy z organizmu jest dializa krwi.

Działania niepożądane.

Na podstawie danych z badań klinicznych prowadzonych po wyjściu produktu na rynek oraz z kontrolowanych badań klinicznych działania niepożądane u pacjentów stosujących chlorek metforminy o przedłużonym uwalnianiu były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do tych obserwowanych u pacjentów stosujących metforminę z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej.

Najczęstsze niepożądane reakcje na początku leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Działania niepożądane klasyfikuje się według częstości występowania na następujące kategorie: bardzo często (>1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia przemiany materii

Często: obniżenie/poziomu witaminy B12.

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Przy długotrwałym stosowaniu leku może dochodzić do obniżenia wchłaniania witaminy B12, co wiąże się ze spadkiem jej stężenia w surowicy krwi. Należy wziąć pod uwagę taką możliwą przyczynę hipowitaminozy B12, jeśli u pacjenta występuje anemia megaloblastyczna.

Ze strony układu nerwowego

Często: zaburzenia smaku.

Ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Najczęściej te działania niepożądane pojawiają się na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobiegania występowaniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo rzadko: pojedyncze doniesienia o zaburzeniach wskaźników funkcji wątroby lub zapaleniu wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym wysypka, zaczerwienienie, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 lub 6 blisterów w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „Farmak”.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzonej działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.