Diapormin® SR

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DIAPORMIN® SR (DIAFORMINSR)

Composizione:

Principio attivo: metformina;

1 compressa contiene cloridrato di metformina (equivalente al 100% di sostanza secca) – 1000 mg;

1 compressa contiene cloridrato di metformina (equivalente al 100% di sostanza secca) – 750 mg;

1 compressa contiene cloridrato di metformina (equivalente al 100% di sostanza secca) – 500 mg;

Eccipienti: ipromellosa, carmellosa sodica, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 1000 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma ovale, superficie biconvessa, con linea di incisione;

compresse da 750 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma allungata, superficie biconvessa, con linea di incisione;

compresse da 500 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma rotonda, superficie biconvessa.

Categoria farmacoterapeutica. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemico. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo i pasti. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici. La metformina riduce l'iperinsulinemia a digiuno e, in associazione con l'insulina, riduce il fabbisogno di insulina.

La metformina esercita il suo effetto antiperglicemico attraverso diversi meccanismi:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato;
• migliora il captazione e l'utilizzo periferico del glucosio, in parte potenziando l'azione dell'insulina;
  • modifica il metabolismo del glucosio a livello intestinale: aumenta l'assorbimento dal circolo sanguigno e riduce l'assorbimento dagli alimenti. Ulteriori meccanismi intestinali includono l'aumento del rilascio del peptide glucagon-simile 1 (GLP-1) e la riduzione del riassorbimento degli acidi biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale;
  • può migliorare il profilo lipidico nei pazienti con iperlipidemia.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o è leggermente diminuito.

La metformina è un attivatore della proteina chinasi AMP (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Efficacia clinica

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato randomizzato multicentrico volto a valutare l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'uso di metformina nella prevenzione o nel ritardo dello sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione erano età ≥ 25 anni, indice di massa corporea (IMC) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio più glicemia a digiuno compresa tra 95–125 mg/dl (oppure ≤ 125 mg/dl per gli indiani americani). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, metformina 2 × 850 mg, modifiche standard dello stile di vita oppure placebo e modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali per i partecipanti al DPP (n=3.234 per 2,8 anni): età 50,6 ± 10,7 anni, glicemia plasmatica a digiuno 106,5 ± 8,3 mg/dl, glicemia plasmatica 2 ore dopo carico orale di glucosio 164,6 ± 17,0 mg/dl e IMC 34,0 ± 6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'uso di metformina sono stati in grado di ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete mellito rispetto al placebo, rispettivamente del 58% (intervallo di confidenza (IC) 95% 48–66%) e del 31% (IC 95% 17–43%).

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è risultato maggiore nei pazienti di età avanzata.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina avevano età superiore a 45 anni, IMC ≥ 35 kg/m², glicemia basale a 2 ore compresa tra 9,6–11,0 mmol/l, HbA1c basale ≥ 6,0% oppure avevano avuto un diabete gestazionale. Per prevenire lo sviluppo del diabete mellito entro 3 anni, tra i partecipanti al DPP, erano necessari 6,9 pazienti nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 nel gruppo metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa del 50% di insorgenza del diabete mellito è stato ritardato di circa 3 anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Lo studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87% dei pazienti iniziali del DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Tra i partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito al 15° anno è stata del 62% nel gruppo placebo, del 56% nel gruppo metformina e del 55% nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi totali sono stati rispettivamente di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 pazienti-anno nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo. Rispetto al gruppo placebo, nel gruppo metformina il rischio di diabete è risultato ridotto del 18% (rischio relativo (RR) 0,82, IC 95% 0,72–0,93; p = 0,001) e del 27% (RR 0,73, IC 95% 0,65–0,83; p < 0,0001) nel gruppo stile di vita attivo. Per quanto riguarda l'endpoint microcircolatorio complessivo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti che non hanno sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza delle complicanze microvascolari è risultata inferiore del 28% rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (RR 0,72, IC 95% 0,63–0,83; p < 0,0001). Non esistono dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari nei pazienti con IGT e/o IFG e/o HbA1c elevato.

I fattori di rischio noti per il diabete di tipo 2, riportati in letteratura: razza mongoloide o negride, età superiore a 40 anni, dislipidemia, ipertensione arteriosa, obesità o sovrappeso, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), diabete gestazionale in anamnesi e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2

Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo il fallimento della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti con sovrappeso trattati con cloridrato di metformina dopo il fallimento della dieta ha mostrato:

• riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza legata al diabete mellito nel gruppo trattato con cloridrato di metformina (29,8 casi/1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi/1000 pazienti-anno), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi/1000 pazienti-anno), p = 0,0034;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: cloridrato di metformina – 7,5 casi/1000 pazienti-anno, dieta – 12,7 casi/1000 pazienti-anno, p = 0,017;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo cloridrato di metformina 13,5 casi/1000 pazienti-anno rispetto a 20,6 casi/1000 pazienti-anno nel gruppo dieta (p = 0,011), e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina: 18,9 casi/1000 pazienti-anno (p = 0,021);
• riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: cloridrato di metformina 11 casi/1000 pazienti-anno, dieta 18 casi/1000 pazienti-anno (p = 0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stata dimostrata un'efficacia clinica superiore.

Nel diabete mellito di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di metformina a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina è significativamente rallentato rispetto alle compresse a rilascio immediato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 7 ore (il Tmax per le compresse a rilascio immediato è di 2,5 ore).

Dopo somministrazione orale di 1 compressa da 1000 mg di metformina a rilascio prolungato, in pazienti a digiuno e dopo i pasti, la concentrazione plasmatica massima è di 1214 ng/ml, raggiunta mediamente dopo 5 ore (da 4 a 10 ore).

La concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della metformina a rilascio prolungato 1000 mg sono bioequivalenti alla dose di 1000 mg di metformina a rilascio prolungato 500 mg in volontari sani sia dopo i pasti che a digiuno.

Un farmaco bioequivalente presenta le seguenti proprietà.

A stato stazionario, come per le compresse a rilascio immediato, Cmax e AUC aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata. L'AUC dopo una singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina in forma di compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo 1000 mg di cloridrato di metformina in forma di compresse a rilascio immediato assunti due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli pazienti con compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono paragonabili alle fluttuazioni osservate con compresse di cloridrato di metformina a rilascio immediato.

Dopo somministrazione di compresse a rilascio prolungato da 1000 mg dopo i pasti, è stato osservato un aumento dell'AUC del 77% (la Cmax è aumentata del 26% e il Tmax è stato prolungato di 1 ora).

L'assorbimento della metformina dalle compresse a rilascio prolungato non varia in base alla composizione del pasto. Non si osserva accumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina in forma di compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63–276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il periodo di emivita è di circa 6,5 ore.

In caso di compromissione della funzionalità renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, pertanto il periodo di emivita aumenta, causando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni speciali.

Insufficienza renale

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con TPG* e/o GIP* e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • alto rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 conclamato (manifesto) (vedere sezione «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressive del metabolismo glucidico nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

L'uso del medicinale Diapormin® SR deve essere basato su una valutazione del rischio, che comprenda adeguate misure di controllo della glicemia e segni di alto rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all'inizio del trattamento con metformina, devono essere mantenute le modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

*TPG: tolleranza ridotta al glucosio; GIP: glicemia a digiuno alterata.

• Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, specialmente nei pazienti con sovrappeso, quando la sola terapia dietetica e l'esercizio fisico non assicurano un adeguato controllo glicemico. Il medicinale Diapormin® SR può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri agenti antidiabetici orali, oppure in associazione con insulina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla metformina o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);

− precoma diabetico;

• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazioni della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono portare a ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o dieta ipocalorica, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati per esami radiologici. Ai pazienti deve essere interrotta la metformina prima o durante l'esame e la terapia deve essere ripresa non prima di 48 ore dopo l'esame, a condizione che la funzionalità renale risulti normale (vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente quelli ad ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi a uso sistemico e topico, simpaticomimetici). È necessario controllare più frequentemente il livello di glucosio nel sangue, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose di Diapormin® SR.

Trasportatori di cationi organici (OCT). La metformina è substrato di entrambi i trasportatori, OCT1 e OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, determinando un aumento della concentrazione plasmatica della metformina;

• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'uso concomitante di questi medicinali con metformina, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di insufficienza renale acuta, malattia cardiopolmonare o sepsi. In caso di insufficienza renale acuta si verifica un accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito intensi, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell’iniziare l’uso di medicinali che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono un consumo eccessivo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non ben controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o i caregiver devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica.

I sintomi caratteristici dell’acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia, con possibile successivo sviluppo di coma. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento dei livelli di lattato nel siero (> 5 mmol/l), aumento dello spazio anionico e rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali confermate o sospette

Ai pazienti con malattie mitocondriali confermate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) o diabete ereditario mitocondriale e sordità (MIDD), non è raccomandato l’uso di metformina a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti la sindrome MELAS o MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale

La clearance della creatinina (GFR) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con GFR < 30 ml/min ed è necessario sospendere temporaneamente il trattamento in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere somministrata con monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

A causa della limitata disponibilità di dati sull’efficacia terapeutica nel ridurre il rischio di diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l’insorgenza, l’uso di metformina non è raccomandato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Mezzi di contrasto iodati

L’impiego intravascolare di agenti di contrasto iodati può causare nefropatia indotta dal contrasto, che porta all’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. I pazienti devono sospendere l’assunzione di metformina prima o durante l’esame e riprendere il trattamento non prima di 48 ore dopo l’esame, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interventi chirurgici

È necessario sospendere l’assunzione di metformina durante interventi chirurgici che richiedono anestesia generale, spinale o epidurale e riprendere il trattamento non prima di 48 ore dopo l’intervento o il ripristino dell’alimentazione orale, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali.

Altre precauzioni

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare un controllo regolare dei parametri ematici della glicemia.

La metformina può generalmente ridurre i livelli sierici di vitamina B12, portando a carenza. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con dosi più elevate di metformina, con la durata prolungata del trattamento e nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si deve monitorare il livello di vitamina B12 nel siero. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12, si raccomanda un monitoraggio periodico del livello di vitamina B12. Il trattamento con metformina può essere continuato fintanto che è ben tollerato e non sussistono controindicazioni, e deve essere effettuato un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 in conformità con le raccomandazioni cliniche correnti.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia, tuttavia si raccomanda cautela quando si utilizza metformina in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). Può verificarsi la presenza di frammenti della membrana della compressa nelle feci. Questo è un fenomeno normale e non ha rilevanza clinica.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’iper-glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di anomalie congenite, perdita della gravidanza, ipertensione arteriosa indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla norma durante tutta la gravidanza, per ridurre il rischio di esiti sfavorevoli legati all’iper-glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta raggiungendo livelli che possono essere altrettanto elevati di quelli materni.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 risultati) da studi di coorte basati su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) indica l’assenza di un rischio aumentato di anomalie congenite o tossicità fetale/neonatale dopo esposizione a metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati sull’effetto a lungo termine della metformina sul peso corporeo dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influisca sullo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti durante la gravidanza, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

Se clinicamente necessario, l’uso di metformina durante la gravidanza e nella fase periconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all’insulina.

Allattamento

La metformina è escreta nel latte materno, ma non sono state osservate reazioni avverse nei neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno e il potenziale rischio di reazioni avverse per il neonato.

Fertilità

La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali alla dose di 600 mg/kg/die, che è quasi 3 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il medicinale Diapormin® SR non influenza la rapidità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non causa ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di metformina in associazione con altri ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Modalità e dosaggio d'uso

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min)

Riduzione del rischio o ritardo dell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

La metformina deve essere prescritta solo qualora modifiche dello stile di vita protratte per 3–6 mesi non garantiscano un adeguato controllo glicemico.

Il trattamento deve essere iniziato con 1 compressa di Diapormin® SR 500 mg una volta al giorno durante il pasto, alla sera.

Dopo 10–15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TOTG (test orale di tolleranza al glucosio) e/o la glicemia plasmatica a digiuno e/o HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg una volta al giorno, da assumere durante il pasto, alla sera.

Si raccomanda di monitorare regolarmente (ogni 3–6 mesi) lo stato glicemico (valori del TOTG e/o glicemia plasmatica a digiuno e/o HbA1c), nonché i fattori di rischio, al fine di decidere se sia necessario proseguire, modificare o interrompere il trattamento.

È inoltre necessario riesaminare periodicamente la terapia qualora il paziente successivamente migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica, oppure qualora variazioni dello stato di salute del paziente consentano un cambiamento dello stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale raccomandata è di 500 mg al giorno.

Dopo 10–15 giorni di trattamento, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose favorisce una riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno.

Il medicinale Diapormin® SR deve essere assunto una volta al giorno durante il pasto, alla sera, aumentando di 500 mg ogni 10–15 giorni fino a raggiungere 2000 mg. La dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Se non si raggiunge il livello glicemico desiderato con una dose di Diapormin® SR di 2000 mg assunta una volta al giorno, al paziente deve essere somministrata una dose di Diapormin® SR di 1000 mg due volte al giorno (una volta al mattino e una volta alla sera, durante i pasti).

Se il livello glicemico desiderato non viene raggiunto, può essere utilizzato il medicinale Diapormin® alla dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Ai pazienti che assumono Diapormin® SR non deve essere somministrata una dose superiore a 2000 mg al giorno.

Quando si passa da un altro farmaco antidiabetico a Diapormin® SR, si deve iniziare con Diapormin® SR 500 mg (occorre interrompere l’assunzione dell’altro farmaco antidiabetico orale).

Per i pazienti già trattati con metformina, la dose iniziale di Diapormin® SR compresse a rilascio prolungato deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse a rilascio immediato. Non si raccomanda il passaggio a Diapormin® SR nei pazienti già in terapia con metformina a dosi superiori a 2000 mg al giorno.

I medicinali Diapormin® SR 750 mg e Diapormin® SR 1000 mg sono destinati ai pazienti già trattati con metformina (a rilascio prolungato o immediato).

La dose di Diapormin® SR 750 mg o Diapormin® SR 1000 mg deve essere equivalente alla dose giornaliera di metformina (a rilascio prolungato o immediato), fino a un massimo di 1500 mg o 2000 mg rispettivamente, da assumere durante il pasto, alla sera.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. Generalmente, la dose iniziale di Diapormin® SR è di 500 mg al giorno durante il pasto alla sera, mentre la dose di insulina deve essere titolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Dopo la titolazione della dose, possono essere utilizzate compresse di Diapormin® SR a rilascio prolungato da 1000 mg.

Nei pazienti anziani è possibile un deterioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Il vantaggio di ridurre il rischio o ritardare l’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 non è stato dimostrato nei pazienti di età superiore a 75 anni (vedere sezione «Farmacodinamica»); pertanto, la metformina non è raccomandata in questi pazienti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Insufficienza renale

La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, dopo l’inizio della terapia, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il controllo della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3–6 mesi.

DCF (ml/min)	Dose massima giornaliera totale	Raccomandazioni aggiuntive
60–89	2000 mg	In caso di ridotta funzionalità renale si raccomanda di valutare la possibilità di ridurre il dosaggio.
45–59	2000 mg	Devono essere analizzati i fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), prima di iniziare il trattamento con metformina. La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.
30–44	1000 mg
< 30	-	L'uso di metformina è controindicato.

Nei bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici per questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Quando il medicinale è stato somministrato alla dose di 85 g, non è stata osservata ipoglicemia. Tuttavia, in questo caso si è verificato lo sviluppo di lattacidosi. Un notevole superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono causare l'insorgenza di lattacidosi. La lattacidosi è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di lattacidosi, l'assunzione del medicinale Diapormin® SR deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere ricoverato urgentemente in ospedale. La misura più efficace per eliminare lattato e metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Sulla base dei dati provenienti da studi post-marketing e clinici controllati, gli effetti indesiderati nei pazienti che hanno assunto metformina cloridrato a rilascio prolungato erano simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con metformina a rilascio immediato.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto comune (>1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo

Comune: carenza/diminuzione della vitamina B12.

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Con l’uso prolungato del medicinale può verificarsi una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12, accompagnata da una diminuzione dei suoi livelli nel siero ematico. Si raccomanda di considerare questa possibile causa di carenza vitaminica B12 in caso di anemia megaloblastica nel paziente.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: alterazione del gusto.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto comune: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Queste reazioni avverse si manifestano più frequentemente all’inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenire l’insorgenza di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Disturbi del sistema epatobiliare

Molto raro: segnalazioni isolate di alterazioni degli indici di funzionalità epatica o di epatiti, che si risolvono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, inclusi eruzioni cutanee, eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister. 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui svolge la propria attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.