Cyklofosfamid-Mili-500

INSTRUKCJA stosowania leku CYKLOFOSFAMID-MILI-500 CYKLOFOSFAMID-MILI-1000 (CYCLOPHOSPHAMIDE-MILI-500 CYCLOPHOSPHAMIDE-MILI-1000)

Skład:

substancja czynna: cyklofosfamid; cyclophosphamide;

1 fiolka zawiera cyklofosfamidu 500 mg lub 1000 mg;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: masa liofilizowana od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Analogi azotowego iperytu. Cyklofosfamid. Kod ATC L01A A01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Cyklofosfamid to lek przeciwnowotworowy z grupy oksazafosforyn. Wykazuje podobieństwo strukturalne do azotowego iprytu.

Cyklofosfamid in vitro jest nieaktywny. Jego aktywacja zachodzi in vivo głównie za pomocą enzymów mikrosomalnych w wątrobie, gdzie ulega przekształceniu do 4-hydroksycyklofosfamidu, który pozostaje w równowadze z jego tautomerem – aldofosfamidem. Te tautometry ulegają częściowo spontanicznej, częściowo enzymatycznej konwersji do metabolitów nieaktywnych i aktywnych (w szczególności fosforamidu iprytu i akroleiny).

Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu opiera się na oddziaływaniu jego alkilujących metabolitów z DNA. Alkilacja ta prowadzi do pęknięć oraz powstawania wiązań poprzecznych między niciami DNA oraz między DNA a białkami. W cyklu komórkowym opóźniony jest przebieg fazy G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, lecz obejmuje cały cykl komórkowy. Akroleina nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej, jednak odpowiada za toksyczne działanie uboczne na układ moczowy. Ponadto omawiane jest działanie immunosupresyjne cyklofosfamidu.

Nie można wykluczyć występowania oporności krzyżowej, szczególnie w stosunku do cytostatyków o podobnej strukturze, takich jak ifosfamid, a także wobec innych substancji alkilujących.

Farmakokinetyka

Poziom we krwi po podaniu dożylnym i doustnym jest bioekwiwalentny.

Wchłanianie

Cyklofosfamid jest niemal całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka po pojedynczej dożylnej iniekcji radioaktywnie znaczonego cyklofosfamidu stwierdza się znaczący spadek stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu krwi w ciągu 24 godzin, jednak poziom możliwy do oznaczenia w osoczu krwi utrzymuje się do 72 godzin.

Biortransformacja

W warunkach in vitro cyklofosfamid jest nieaktywny. Bioaktywacja zachodzi wyłącznie w organizmie.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby biotransformacja cyklofosfamidu jest opóźniona. W związku z tym w przypadkach patologicznie obniżonej aktywności cholinesterazy obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania leku w surowicy krwi.

Cyklofosfamid wykryto w płynie mózgowo-rdzeniowym i mleku matki. Cyklofosfamid i jego metabolity przenikają przez barierę łożyskową.

Wydalanie

Okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy krwi wynosi średnio 7 godzin u dorosłych i 4 godziny u dzieci.

Cyklofosfamid niemal nie wiąże się z białkami osocza, natomiast jego metabolity wiążą się z białkami osocza krwi w przybliżeniu w 50%.

Wydalanie cyklofosfamidu i jego metabolitów odbywa się głównie przez nerki. W przypadku niewydolności nerek należy dostosować dawkę. Ogólną zalecaną praktyką jest zmniejszenie dawki o 50% przy stopniu filtracji kłębuszkowej poniżej 10 ml/min.

Zaleca się zmniejszenie dawki o 25% przy stężeniu bilirubiny w surowicy krwi wynoszącym 3,1–5 mg/100 ml.

Zależność farmakokinetyczna/farmakodynamiczna

Po podaniu dożylnym w wysokich dawkach w ramach allogenicznej transplantacji szpiku kostnego stężenie w osoczu krwi niezmienionego cyklofosfamidu wykazuje kinetykę liniową rzędu I. Ośmiokrotne zwiększenie dawki u jednego pacjenta nie zmieniało parametrów farmakokinetycznych niezmienionego cyklofosfamidu. Mniej niż 15% podanej dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Jednak w porównaniu z tradycyjną terapią cyklofosfamidem prowadzi to do zwiększenia ilości metabolitów nieaktywnych, co wskazuje na nasycenie układów enzymatycznych aktywujących, a nie szlaków metabolizmu prowadzących do ich inaktywacji. W trakcie wielodniowej terapii w wysokich dawkach zmniejsza się pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) w osoczu krwi dla początkowej substancji, przede wszystkim z powodu autoindukcji aktywności metabolicznej enzymów mikrosomalnych.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Lek Cyklofosfamid-Mili-1000 wskazany jest do stosowania w chemioterapii poniższych nowotworów w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi:

• indukcja remisji i terapia konsolidacyjna w białaczce limfoblastycznej ostrej;
• indukcja remisji w chorobie Hodgkina;
• chłoniaki nieziarnicze (w zależności od typu histologicznego i stadium choroby także w monoterapii);
• przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) po braku skuteczności standardowej terapii (chlorambucylo/prednizolon);
• indukcja remisji w szpiczaku mnogim (również w połączeniu z prednizolonem);
• terapia adiuwantna raka piersi po resekcji guza lub mastektomii;
• terapia paliatywna rozsianego raka piersi;
• zaawansowany rak jajnika;
• drobnozielerniasty rak płuca;
• sarkoma Ewinga;
• neuroblastoma;
• rhabdomyosarcoma u dzieci;
• osteosarcoma.

Przygotowanie przed allogeniczną przeszczepą szpiku kostnego w przypadku:

• ciężkiej anemii aplastycznej – w monoterapii lub w połączeniu z antytrombocytarnym globulinem;
• ostrej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej – w połączeniu z napromienianiem całego ciała lub busulfanem;
• przewlekłej białaczki szpikowej – w połączeniu z napromienianiem całego ciała lub busulfanem.

Postępujące choroby autoimmunologiczne: ciężkie postępujące formy zapalenia nerek typu tocznia i granulomatozy Wegenera.

Przeciwwskazania

Lek Cyklofosfamid-Mili-1000 jest przeciwwskazany w przypadku:

• podwyższonej wrażliwości na cyklofosfamid, jego metabolity lub inne składniki leku;
• ciężkich zaburzeń funkcji szpiku kostnego (mielosupresja, szczególnie u pacjentów wcześniej leczonych lekami cytotoksycznymi i/lub radioterapią);
• zapalenia pęcherza moczowego (cystyt);
• niedrożności dróg moczowych;
• aktywnych infekcji;
• ciąży lub karmienia piersią.

Ogólne przeciwwskazania do przeprowadzenia allogenicznej przeszczepy szpiku kostnego, takie jak górny limit wieku 50–60 lat, zanieczyszczenie szpiku kostnego przerzutami złośliwych (epitelialnych) nowotworów, brak tożsamości HLA z planowanym dawcą w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej, należy dokładnie ustalić przed rozpoczęciem przygotowania terapeutycznego lekiem Cyklofosfamid-Mili-1000.

Środki ostrożności

Podczas stosowania leku Cyklofosfamid-Mili-1000 oraz przygotowywania roztworu należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa pracy z substancjami cytotoksycznymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

W przypadku planowanego współbieżnego lub kolejnego stosowania innych substancji lub metod terapii zwiększających prawdopodobieństwo lub ciężkość działania toksycznego (z powodu interakcji farmakodynamicznej lub farmakokinetycznej), należy dokładnie ocenić oczekiwane korzyści i ryzyko w każdym przypadku.

Pacjentów poddawanych leczeniu kombinowanemu należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności, aby w porę podjąć odpowiednie działania. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid i leki osłabiające jego aktywację należy dokładnie monitorować możliwy spadek skuteczności terapeutycznej i konieczność dostosowania dawki. Ogólnie należy obserwować pacjentów pod kątem nasilenia/słabnięcia skuteczności terapeutycznej i/lub zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych substancji wchodzącej w interakcję. Może być konieczna korekta dawki.

Interakcje negatywnie wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów

Zmniejszona aktywacja cyklofosfamidu może obniżać skuteczność terapii cyklofosfamidem. Do substancji spowalniających aktywację cyklofosfamidu i tym samym zmniejszających jego skuteczność należą:

• aprepitant;
• bupropion;
• busulfan: stwierdzono, że dodatkowo do zmniejszonej aktywacji cyklofosfamidu klirens cyklofosfamidu był obniżony, a okres półtrwania wydłużony u pacjentów przyjmujących wysokie dawki cyklofosfamidu w ciągu mniej niż 24 godziny po podaniu wysokiej dawki busulfanu;
• ciprofloksacyna: donoszono, że dodatkowo do zmniejszonej aktywacji cyklofosfamidu stosowanie ciprofloksacyny przed terapią cyklofosfamidem (stosowaną w przygotowaniu do przeszczepu szpiku kostnego) prowadziło do nawrotu choroby podstawowej;
• chloramfenikol;
• fluconazol;
• itrakonazol;
• prasugrel;
• sulfonamidy;
• tiotepa: zaobserwowano istotne hamowanie bioaktywacji przez tiotepę w wysokodawkowej chemioterapii, jeśli tiotepę stosowano godzinę przed podaniem cyklofosfamidu.

Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów, prowadzące do wzrostu częstości i ciężkości działań niepożądanych, może wystąpić przy stosowaniu następujących leków:

• allopurinol;
• chloral hydrat;
• cyklotydyna;
• disulfiram;
• glicerol aldehyd;
• induktory wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych człowieka (np. enzymów cytochromu P450): mogą zwiększać stężenie cytotoksycznych metabolitów. Należy wziąć pod uwagę możliwość stymulacji enzymów wątrobowych i pozawątrobowych mikrosomalnych w przypadku poprzedniego lub współbieżnego stosowania substancji zdolnych do zwiększenia aktywności tych enzymów, takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele świętojańskie i kortykosteroidy;
• inhibitory proteazy: współbieżne stosowanie inhibitorów proteazy może zwiększać stężenie cytotoksycznych metabolitów. Stosowanie schematów opartych na inhibitorach proteazy wiązało się z większą częstością infekcji i neutropenii u pacjentów przyjmujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (schemat „CDE”) w porównaniu z tymi, którzy stosowali schematy oparte na nienukleozydowych inhibitorach odwrotnej transkryptazy (NNIT).

Ondansetron

Donoszono o interakcji farmakokinetycznej między ondansetronem a wysokimi dawkami cyklofosfamidu, prowadzącej do zmniejszenia AUC cyklofosfamidu.

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie negatywnie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu

Współbieżne lub kolejne stosowanie cyklofosfamidu i innych leków o podobnych efektach toksycznych może prowadzić do skumulowania (nasilenia) działań toksycznych.

Zwiększona hematotoksyczność i/lub immunosupresja mogą wystąpić w wyniku działania kombinowanego cyklofosfamidu i takich leków jak:

• inhibitory angiotensynoprzewodzącego enzymu (ACE): inhibitory ACE mogą powodować leukopenię;
• natalizumab;
• paklitaksel: nasilenie hematotoksyczności obserwowano przy stosowaniu cyklofosfamidu po infuzji paklitakselu;
• diuretyki tiazydowe;
• zydowudyna.

Zwiększona kardiotoxyczność może wystąpić w wyniku działania kombinowanego cyklofosfamidu i, na przykład, takich leków jak:

• antybiotyki antracyklinowe;
• cytarabina;
• pentostatyna;
• radioterapia obszaru serca;
• trastuzumab.

Zwiększona toksyczność płucna może wystąpić przy współdziałaniu cyklofosfamidu i, na przykład, takich leków jak:

• amiodaron;
• czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF): donoszono o zwiększonym ryzyku toksyczności płucnej u pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię zawierającą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.

Zwiększona nefrotoxyczność może wystąpić w wyniku działania kombinowanego cyklofosfamidu i, na przykład, takich leków jak:

• amfoterycyna B;
• indometacyna: obserwowano ostrą intoksykację wodną przy współbieżnym stosowaniu indometacyny.

Wzmocnienie innych toksycznych efektów:

• azatiopryna: zwiększony ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby);
• busulfan: donoszono o zwiększeniu częstości choroby zatok żył wątrobowych i stomatytu;
• inhibitory proteazy: zwiększenie częstości stomatytu;
• allopurinol i hydrochlorotiazyd: wzmocniony efekt mielosupresyjny.

Inne interakcje

• Alkohol

Zmniejszona aktywność przeciwnowotworowa obserwowana była u zwierząt z nowotworami przy spożyciu etanolu (alkoholu) i współbieżnym doustnym podawaniu małych dawek cyklofosfamidu.

U niektórych pacjentów alkohol może nasilać wymioty i nudności spowodowane cyklofosfamidem.

• Etanercept

U pacjentów z granulomatozą Wegenera dodanie etanerceptu do standardowej terapii, w tym cyklofosfamidu, wiązało się z większą częstością nieczerniakowych nowotworów złośliwych.

• Metronidazol

Ostra encefalopatia odnotowana była u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid i metronidazol. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

W badaniu na zwierzętach stosowanie kombinacji cyklofosfamidu z metronidazolem wiązało się ze zwiększeniem toksyczności cyklofosfamidu.

• Tamoksyfen

Współbieżne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii nasila ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków

• Bupropion

Metabolizm cyklofosfamidu za pomocą CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.

Aktywacja bupropionu może być zmniejszona, co prowadzi do obniżenia skuteczności.

• Preparaty kumarynowe

Obserwowano nasilenie (zwiększony ryzyko krwawień) oraz osłabienie (zmniejszona aktywność przeciwkrzepliwa) działania warfaryny u pacjentów stosujących warfarynę z cyklofosfamidem.

• Cyklosporyna

Obniżenie stężeń surowiczych cyklosporyny odnotowano u pacjentów stosujących kombinację cyklofosfamidu z cyklosporyną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko cyklosporynę. Ta interakcja prowadzi do zwiększenia częstości reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

• Depolaryzujące leki rozkurczające mięśnie

Leczenie cyklofosfamidem prowadzi do wyraźnego i trwałego hamowania aktywności cholinesterazy. Może to wydłużać blokadę nerwowo-mięśniową spowodowaną sukcynycholiną. Przy współbieżnym stosowaniu depolaryzujących leków rozkurczających mięśnie (np. sukcynycholiny) może wystąpić długotrwałe apneę. Jeśli pacjent otrzymywał cyklofosfamid w ciągu 10 dni, przed znieczeniem ogólnym należy uprzedzić anestezjologa.

• Digoksyna, β-acetylodigoksyna

Donoszono, że terapia cytotoksyczna zakłócała wchłanianie jelitowe digoksyny i β-acetylodigoksyny w formie tabletek, co prowadziło do obniżenia skuteczności terapeutycznej tych leków.

• Szczepionki

Immunosupresyjne działanie cyklofosfamidu może osłabić odpowiedź organizmu na szczepienie. Stosowanie żywych szczepionek może prowadzić do infekcji wywołanych szczepionką.

• Werapamil

Donoszono, że stosowanie leków cytotoksycznych zakłócało wchłanianie werapamilu doustnego, co może zaburzać skuteczność terapeutyczną werapamilu.

• Pochodne sulfonamidowe

Podczas jednoczesnego stosowania może nasilać się działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonamidowych.

Szczególne środki ostrożności

Czynniki ryzyka toksycznego działania cyklofosfamidu oraz późne skutki opisane poniżej i w innych sekcjach mogą stanowić przeciwwskazanie do stosowania, chyba że lek Cyklofosfamid-Mili-1000 stosuje się w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich sytuacjach należy dokonać indywidualnej oceny ryzyka i oczekiwanej korzyści.

Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwnowotworowych, Cyklofosfamid-Mili-1000 należy stosować z ostrożnością u słabszych pacjentów, u osób starszych oraz u pacjentów, którzy wcześniej poddawano radioterapii. Należy również dokładnie monitorować pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, z cukrzycą, przewlekłymi chorobami wątroby lub nerek oraz z już istniejącymi chorobami serca. U pacjentów z cukrzycą należy dokładnie monitorować metabolizm glukozy podczas terapii cyklofosfamidem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ostrą porfirią z powodu porfirogennej aktywności cyklofosfamidu.

Ostrzeżenia

Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa z innymi lekami alkilującymi

Zarejestrowano przypadki reakcji anafilaktycznych, w tym zakończonych śmiercią, po zastosowaniu cyklofosfamidu.

Zgłaszano możliwość nadwrażliwości krzyżowej z innymi lekami alkilującymi.

Myelosupresja, immunosupresja, infekcje

Zastosowanie cyklofosfamidu może prowadzić do myelosupresji i znacznego osłabienia odpowiedzi immunologicznej.

Myelosupresja spowodowana stosowaniem cyklofosfamidu może prowadzić do leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (zwiększającego ryzyko krwawień) oraz anemii.

Ciężka immunosupresja prowadziła do poważnych, czasem śmiertelnych infekcji. Zarejestrowano przypadki sepsy i szoku septycznego. Do infekcji występujących na tle stosowania cyklofosfamidu należą zapalenie płuc oraz inne infekcje bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze.

Możliwa jest reaktywacja utajonych infekcji. Zgłaszano reaktywację różnych infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych.

Infekcje należy leczyć odpowiednio.

W niektórych przypadkach neutropenii, według uznania lekarza, może być wskazana profilaktyka przeciwbakteryjna.

W przypadku gorączki neutropenijnej należy stosować antybiotyki i/lub leki przeciwgrzybicze.

Ogólnie zmniejszenie liczby komórek krwi obwodowej i liczby płytek krwi może się nasilać, a czas potrzebny do ich regeneracji może się wydłużać wraz ze wzrostem dawki cyklofosfamidu.

Najniższy poziom leukocytów i trombocytów występuje zazwyczaj w 1–2 tygodniu leczenia. Szpik kostny regeneruje się stosunkowo szybko, a poziom komórek krwi obwodowej wraca do normy zazwyczaj po około 20 dniach.

Ciężkiej myelosupresji należy przede wszystkim spodziewać u pacjentów, którzy wcześniej i/lub równolegle poddawani byli chemioterapii i/lub radioterapii.

Wszystkim pacjentom należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne w trakcie leczenia.

• Poziom leukocytów należy oznaczać przed każdym podaniem leku i regularnie w trakcie leczenia [co 5–7 dni na początku leczenia i co 2 dni, jeśli liczba spada poniżej 3000 komórek/μl (komórek/mm³)]. W przypadku długotrwałego leczenia ogólnie wystarczy monitorowanie co około 14 dni.
• Liczbę trombocytów i poziom hemoglobiny należy oznaczać przed każdym podaniem leku i odpowiednio często po podaniu.

Toxyczność dla nerek i układu moczowego

W trakcie stosowania cyklofosfamidu zarejestrowano przypadki cystytu hemoragicznego, zapalenia nerek i cewki moczowej oraz hematurii. Możliwy rozwój wrzodów/nekrozy, a także włóknienia/kurczów i wtórnych nowotworów pęcherza moczowego.

W przypadku urotoksykowści może być konieczne przerwanie terapii.

Potrzeba cystektomii może wystąpić w przypadku włóknienia, krwawienia lub rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych.

Zgłaszano przypadki urotoksykowści zakończone śmiercią.

Urotoksyczne działanie może wystąpić zarówno przy krótkotrwałym, jak i długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zarejestrowano cystyt hemoragiczny po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.

Poprzednia lub współistniejąca radioterapia lub terapia busulfanem zwiększa ryzyko indukowanego cyklofosfamidem cystytu hemoragicznego.

Ogólnie cystyt jest początkowo abakterialny. Możliwa wtórna kolonizacja bakteryjna.

Przed rozpoczęciem terapii należy wykluczyć lub wyleczyć wszelkie przeszkody w odpływie moczu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Należy regularnie badać osad moczu pod kątem obecności erytrocytów i innych oznak uro-/nefrotoksykowści.

Odpowiednie stosowanie „Mesny” i/lub spożycie dużej ilości płynów w celu zwiększenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość i ciężkość toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest, aby pacjent regularnie opróżniał pęcherz moczowy.

Hematuria zazwyczaj ustępuje po kilku dniach od przerwania stosowania cyklofosfamidu, ale może być trwała. Jeśli podczas leczenia rozwija się cystyt z mikro- lub makrohematurią, leczenie lekiem należy przerwać do normalizacji stanu.

W trakcie stosowania cyklofosfamidu zarejestrowano również przypadki nefrotoksykowści, w tym martwicę kanalików nerkowych.

W trakcie stosowania cyklofosfamidu wystąpiła hiponatremia, towarzysząca zwiększeniu całkowitej ilości płynów w organizmie, ostrą intoksykację wodną i zespół przypominający zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. Zarejestrowano przypadki zakończone śmiercią.

Kardiotoksykność: stosowanie u pacjentów z chorobami serca

W trakcie terapii cyklofosfamidem zarejestrowano przypadki zapalenia mięśnia sercowego i zapalenia osierdzia, które mogą towarzyszyć znacznemu wypotowi osierdziowemu i tamponadzie serca, prowadząc do ciężkiej, czasem śmiertelnej niewydolności serca.

Wyniki badań histopatologicznych wskazywały przede wszystkim na krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Hemoperikard wystąpił na tle krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.

Ostra kardiotoksykność wystąpiła po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu mniejszej niż 20 mg/kg.

Po zastosowaniu schematów leczenia zawierających cyklofosfamid, u pacjentów z innymi objawami kardiotoksykowści i bez nich, zarejestrowano arytmie nadkomorowe (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz arytmie komorowe (w tym wyraźne wydłużenie odcinka QT, towarzyszące tachyarytmii komorowej).

Ryzyko toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może wzrastać np. przy stosowaniu wysokich dawek leku, u osób starszych oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię w okolicy serca i/lub poprzednie lub współistniejące leczenie innymi lekami kardiotoksycznymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksykowści i u pacjentów z już istniejącymi chorobami serca.

Toxyczność dla płuc

Podczas i po terapii cyklofosfamidem zarejestrowano przypadki zapalenia płuc i włóknienia płuc. Zarejestrowano również przypadki choroby zatkania żył płucnych i inne formy toksyczności płucnej.

Zgłaszano przypadki toksyczności płucnej prowadzącej do niewydolności oddechowej.

Chociaż częstość toksyczności płucnej spowodowanej cyklofosfamidem jest niska, rokowanie dla dotkniętych pacjentów jest niekorzystne.

Późny początek zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii cyklofosfamidem) wiąże się z bardzo wysoką śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet kilka lat po leczeniu cyklofosfamidem.

Ostra toksyczność płucna wystąpiła po pojedynczej dawce cyklofosfamidu.

Nowotwory wtórne

Tak jak w przypadku każdej terapii cytotoksycznej, stosowanie cyklofosfamidu wiąże się z ryzykiem takich późnych powikłań, jak rozwój wtórnych nowotworów i ich prekursorów.

Zwiększa się ryzyko raka dróg moczowych, a także ryzyko zmian mielodysplastycznych, z których część postępuje do ostrej białaczki. Do innych nowotworów złośliwych, które występują po zastosowaniu cyklofosfamidu lub schematów leczenia zawierających cyklofosfamid, należą limfomy, rak tarczycy i sarkomy.

W niektórych przypadkach wtórne nowotwory złośliwe pojawiają się kilka lat po zakończeniu terapii cyklofosfamidem. Nowotwory złośliwe zarejestrowano również po ekspozycji in utero.

Ryzyko raka pęcherza moczowego można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie cystytowi hemoragicznemu.

Choroba zatkania żył wątroby (VOD)

Zarejestrowano przypadki choroby zatkania żył wątroby (VOD) u pacjentów przyjmujących cyklofosfamid.

Ustalono, że terapia cytoredukcyjna w przygotowaniu pacjenta do przeszczepienia szpiku, obejmująca stosowanie cyklofosfamidu w połączeniu z napromienianiem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami, stanowi istotny czynnik ryzyka rozwoju VOD (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Po terapii cytoredukcyjnej syndrom kliniczny rozwija się zazwyczaj w ciągu 1–2 tygodni po przeszczepieniu i charakteryzuje się nagłym przyrostem masy ciała, bolesną hepatomegalią, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.

Jednak zgłaszano również przypadki stopniowego rozwoju VOD w trakcie długotrwałego stosowania niskich dawek cyklofosfamidu o działaniu immunosupresyjnym.

Powikłaniami VOD mogą być zespół wątrobowo-nerek i niewydolność wielu narządów. Zgłaszano śmiertelne przypadki VOD spowodowanej stosowaniem cyklofosfamidu.

Do czynników ryzyka, które czynią pacjenta podatnym na rozwój VOD w trakcie wysokodawkowej terapii cytoredukcyjnej, należą:

• już istniejące zaburzenia funkcji wątroby;
• poprzednia radioterapia jamy brzusznej;
• niska ocena ogólnego stanu pacjenta.

Genotoksyczność

Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne na komórki somatyczne oraz komórki rozrodcze mężczyzn i kobiet. Z tego powodu kobiety powinny unikać ciąży, a mężczyźni – zapłodnienia podczas terapii cyklofosfamidem.

Mężczyźni powinni odczekać co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii cyklofosfamidem, zanim rozpoczną próby zapłodnienia.

Dane badań na zwierzętach wskazują, że działanie leku na oocyt podczas rozwoju folikuli może prowadzić do zmniejszonej częstości implantacji i żywotnych ciąży oraz zwiększonego ryzyka wad rozwojowych. Należy to wziąć pod uwagę przy planowaniu zapłodnienia lub ciąży po zakończeniu terapii cyklofosfamidem. Dokładna długość rozwoju folikuli u ludzi nie jest znana, ale może przekraczać 12 miesięcy.

Osoby aktywne płciowo, zarówno kobiety, jak i mężczyźni, powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w tym okresie (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wpływ na płodność

Cyklofosfamid zakłóca oogenezę i spermatogenezę. Może powodować bezpłodność u osób obu płci.

Rozwój bezpłodności zależy od dawki cyklofosfamidu, długości terapii i stanu funkcji gonad w momencie leczenia.

U niektórych pacjentów bezpłodność spowodowana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.

Embrionalna i fetotoksyczność

Na podstawie mechanizmu działania i opublikowanych doniesień o działaniu na ciężarne kobiety lub zwierzęta, cyklofosfamid może szkodzić płodowi po podaniu ciężarnej kobiecie. Działanie cyklofosfamidu w czasie ciąży może prowadzić do wad wrodzonych, poronień, opóźnienia wzrostu płodu i fetotoksyczności u noworodków. Cyklofosfamid wykazuje działanie teratogenne i embrio-fetotoksyczne u myszy, szczurów, królików i małp.

Należy poinformować ciężarne kobiety i kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym ryzyku dla płodu. Zaleca się kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia cyklofosfamidem i przez 1 miesiąc po zakończeniu terapii. Zaleca się mężczyznom, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia cyklofosfamidem i przez 4 miesiące po zakończeniu terapii.

Kobiety

Amenoreę, tymczasową lub trwałą, związaną ze zmniejszoną sekrecją estrogenów i zwiększoną sekrecją gonadotropiny, obserwuje się u znacznej części kobiet leczonych cyklofosfamidem.

W szczególności u kobiet starszych amenoreę może być trwała.

Zgłaszano również rozwój oligomenorei w związku z leczeniem cyklofosfamidem.

Dziewczynki leczone cyklofosfamidem w okresie przedpłciowym ogólnie rozwijają się prawidłowo pod względem cech płci wtórnych i regularnych menstruacji.

Dziewczynki, które poddawano leczeniu cyklofosfamidem w okresie przedpłciowym, w przyszłości były ciężarne.

Dziewczynki, u których po zakończeniu leczenia zachowała się funkcja jajników, należą do grupy zwiększonych ryzyka przedwczesnej menopauzy (przerwanie menstruacji przed 40. rokiem życia).

Mężczyźni

Mężczyznom leczonym cyklofosfamidem zaleca się konsultację w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może rozwinąć się oligospermia lub azoospermia, zwykle związane ze zwiększonym poziomem gonadotropiny przy prawidłowej sekrecji testosteronu.

Potencja seksualna i libido zazwyczaj nie są naruszone u tych pacjentów.

U chłopców leczonych cyklofosfamidem w okresie przedpłciowym cechy płci wtórne mogą rozwijać się prawidłowo, ale może wystąpić oligospermia lub azoospermia.

Może rozwinąć się pewien stopień atrofii jąder.

Azoospermia spowodowana cyklofosfamidem u niektórych pacjentów może być odwracalna, choć regeneracja może nie wystąpić przez kilka lat po zakończeniu terapii.

Mężczyźni, którzy stali się tymczasowo bezpłodni z powodu cyklofosfamidu, później zapładniali dzieci.

Zaburzenia gojenia ran

Cyklofosfamid może zakłócać normalne gojenie ran.

Środki bezpieczeństwa

Łysienie

Zarejestrowano przypadki łysienia, którego częstość może wzrastać przy zwiększaniu dawki.

Łysienie może postępować do całkowitego wypadania włosów.

Włosy mogą ponownie odrastać po zakończeniu terapii lub nawet w trakcie leczenia, jednak ich tekstura lub kolor mogą ulec zmianie.

Światłowstręt i wymioty

Cyklofosfamid może powodować światłowstręt i wymioty.

Należy wziąć pod uwagę aktualne wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia światłowstrętu i wymiotów.

Spożycie alkoholu może nasilać wymioty i światłowstręt spowodowane stosowaniem cyklofosfamidu.

Stomatyt

Cyklofosfamid może powodować stomatyt (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej).

Należy wziąć pod uwagę aktualne wytyczne dotyczące zapobiegania i łagodzenia stomatytu.

Podanie pozawiennątnicze

Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu występuje po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek po przypadkowym podaniu pozawiennątniczym jest niskie.

W przypadku przypadkowego podania pozawiennątniczego cyklofosfamidu, infuzję należy natychmiast przerwać, aspirować roztwór cyklofosfamidu z przestrzeni okołowienątniczej przez już umieszczoną igłę i podjąć inne niezbędne działania.

Stosowanie u pacjentów po adrenalektomii

Pacjentom z niewydolnością kory nadnerczy może być potrzebna większa dawka kortykosteroidów zastępczych w warunkach stresu spowodowanego toksycznością cytotoksycznych leków, w tym cyklofosfamidu.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę cyklofosfamidu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie cyklofosfamidu w ramach przygotowania do przeszczepienia szpiku należy prowadzić wyłącznie w ośrodkach hematologiczno-onkologicznych posiadających specjalistów z odpowiednim doświadczeniem i wyposażeniem do przeprowadzania allogennego przeszczepienia szpiku.

Stosowanie u pacjentów przed allogennym przeszczepieniem szpiku

Wskazania do przeszczepienia szpiku z zastosowaniem leku Cyklofosfamid-Mili-1000 w terapii przygotowawczej zależą od kompleksowego zestawu czynników i są rozpatrywane indywidualnie. Do ważnych czynników decydujących o przeszczepieniu szpiku należą: stadium choroby, rokowanie (grupa ryzyka), charakter i skuteczność poprzednich schematów leczenia choroby podstawowej, wiek pacjenta i jego ogólny stan, oraz dostępność odpowiedniego dawcy szpiku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Leczenie cyklofosfamidem może uszkadzać materiał genetyczny u kobiet. Z tego powodu cyklofosfamid nie powinien być stosowany w czasie ciąży.

Jeśli leczenie jest wskazane w pierwszym trymestrze ciąży w celu ochrony życia pacjentki, konieczna jest konsultacja medyczna dotycząca potencjalnego zagrożenia dla płodu i przerwania ciąży.

Po I trymestrze ciąży, jeśli leczenie nie może być odroczone, a pacjentka życzy sobie kontynuować ciążę, chemioterapię można przeprowadzić tylko po poinformowaniu pacjentki o ryzyku efektów teratogennych, choć niewielkim. Kobiety nie powinny zajadać w czasie leczenia lekiem Cyklofosfamid-Mili-1000 i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka zajada w trakcie leczenia, należy skonsultować się z genetykiem.

Karmienie piersią

Ponieważ cyklofosfamid przenika do mleka matki, kobiety w trakcie leczenia powinny przerwać karmienie piersią.

Płodność

Dorosłym pacjentom płci męskiej i żeńskiej należy stosować środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Informacje dotyczące wpływu mutagennego i możliwych skutków dla płodności znajdują się w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

Z uwagi na możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak światłowstręt, wymioty i związane z nimi osłabienie krążenia, decyzję o tym, czy pacjenci leczeni lekiem Cyklofosfamid-Mili-1000 mogą kierować pojazdami lub obsługiwać maszyny, powinien podejmować lekarz indywidualnie. Szczególnie dotyczy to sytuacji, gdy pacjenci spożywają alkohol.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta.

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą zarówno dzieci, jak i dorosłych.

Indukcja remisji i terapia konsolidacyjna w ostrym białaczce limfoblastycznej

Cyklofosfamid stosuje się u dzieci i dorosłych w zależności od różnych grup ryzyka w ramach różnych schematów polichemioterapii. Typowe dawkowanie w celu indukcji remisji i przeprowadzenia terapii konsolidacyjnej u dorosłych wynosi 650 mg/m² powierzchni ciała (PPC) cyklofosfamidu dożylnie, np. w połączeniu z cytarabiną i 6-merkaptopuryną.

Chroniczna białaczka limfocytarna

600 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniu 6. w połączeniu z winykrynostyną i prednizolonem lub 400 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniach 1. i 5., również w połączeniu z winykrynostyną i prednizolonem, powtarzać co 3 tygodnie.

Choroba Hodgkina

650 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniach 1. i 8. w połączeniu z winykrynostyną, prokarbazyną i prednizolonem („protokół COPP”).

Limity nie-Hodgkina

Cyklofosfamid można stosować w limfomach nie-Hodgkina (NHL) w zależności od typu histologicznego i stadium choroby jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworczymi. Poniżej przedstawiono standardową terapię dla limfom nie-Hodgkina o niskim i średnim/wysokim stopniu złośliwości:

NHL o niskim stopniu złośliwości: 600–900 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniu 1. jako monoterapia lub w połączeniu z kortykosteroidami; powtarzać co 3–4 tygodnie;

NHL o średnim lub wysokim stopniu złośliwości: 750 mg/m² PPC cyklofosfamidu i/v w dniu 1. w połączeniu z doksorubicyną, winykrynostyną i prednizolonem („protokół CHOP”); powtarzać co 3–4 tygodnie.

Plazmocytyczne zapalenie kości

1000 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniu 1. w połączeniu z prednizolonem; powtarzać co 3 tygodnie.

Przykładem polichemioterapii, której skuteczność została potwierdzona w leczeniu plazmocytyzmu, jest tzw. „protokół VBMCP”, podany poniżej:

400 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniu 1. w połączeniu z melfanem, karbustyną, winykrynostyną i prednizolonem; powtarzać co 5 tygodni.

Rak piersi

Cyklofosfamid należy stosować w terapii adiuwantowej i paliatywnej raka piersi w połączeniu z innymi cytotoksycznymi lekami przeciwnowotworczymi. Poniżej podano dwa przykładowe protokoły, których skuteczność została potwierdzona:

„Protokół CMF”: 600 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniach 1. i 8. w połączeniu z metotreksatem i 5-fluorouracylem; powtarzać co 3–4 tygodnie.

„Protokół CAF”: 500 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniu 1. w połączeniu z doksorubicyną i 5-fluorouracylem; powtarzać co 3–4 tygodnie.

Postępujący rak jajnika

750 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniu 1. w połączeniu z cisplatyną; powtarzać co 3 tygodnie.

500–600 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniu 1. w połączeniu z karboplatyną; powtarzać co 4 tygodnie.

Małokomórkowy rak płuca

Cyklofosfamid należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworczymi. Przykładem skutecznej polichemioterapii jest tzw. „protokół CAV” podany poniżej:

1000 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniu 1. w połączeniu z doksorubicyną i winykrynostyną; powtarzać co 3 tygodnie.

Sarkoma Ewinga

Przykładem polichemioterapii, której skuteczność w sarkomie Ewinga została potwierdzona, jest poniższy „protokół VACA”:

500 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie raz w tygodniu w połączeniu z winykrynostyną, doksorubicyną i aktynomycyną D.

Osteosarcoma

Cyklofosfamid należy stosować w ramach kompleksowej polichemioterapii w terapii neoadiuwantowej (przedoperacyjnej) i adiuwantowej (pooperacyjnej). Poniżej przedstawiono protokół Badania Wieloośrodkowego Osteosarcomy (MIOs) jako przykład terapii adiuwantowej: 600 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie na dobę w dniu 2. w tygodniach 2., 13., 26., 39. i 42. leczenia w połączeniu z bleomycyną, aktynomycyną D, doksorubicyną, cisplatyną i metotreksatem.

Neuroblastoma

W zależności od stadium choroby i wieku pacjenta cyklofosfamid należy stosować w ramach różnych protokołów chemioterapii. Przykładem leczenia skojarzonego postępującej neuroblastomy jest poniższy „protokół OPEC”:

600 mg/m² PPC cyklofosfamidu dożylnie w dniu 1. w połączeniu z winykrynostyną, cisplatyną i tenipozydem; powtarzać co 3 tygodnie.

Rhabdomyosarcoma u dzieci

Cyklofosfamid należy stosować w zależności od stadium choroby i typu histologicznego w różnych protokołach kompleksowej polichemioterapii. Typowe dawkowanie u pacjentów w stadium III (po operacji obecny makroskopowy resztki guza) i IV (odległe przerzuty) wynosi 10 mg/kg masy ciała cyklofosfamidu dożylnie przez 3 kolejne dni z wielokrotnym powtarzaniem w połączeniu z winykrynostyną i aktynomycyną D („protokół VAC”).

Przygotowanie przed allogeniczną transplantacją szpiku kostnego w ostrym białaczce mieloidalnej i ostrym białaczce limfoblastycznej

60 mg/kg masy ciała cyklofosfamidu dożylnie na dobę przez 2 kolejne dni w połączeniu z napromienianiem całego ciała lub busulfanem.

Uwaga: odpowiedni wybór składników terapii do połączenia z cyklofosfamidem wymaga specjalistycznej wiedzy, ponieważ wyniki leczenia mogą istotnie się różnić w zależności od podstawowej choroby i jej stadium.

Przygotowanie przed allogeniczną transplantacją szpiku kostnego w przewlekłej białaczce mieloidalnej

60 mg/kg masy ciała cyklofosfamidu dożylnie na dobę przez 2 kolejne dni w połączeniu z napromienianiem całego ciała lub busulfanem.

Uwaga: w przewlekłej białaczce mieloidalnej oba możliwe połączenia składników cyklofosfamidu prowadzą do podobnych wyników terapii.

Przygotowanie przed allogeniczną transplantacją szpiku kostnego w ciężkiej anemii aplastycznej

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą przygotowania bez napromieniania całego ciała, od którego zazwyczaj się rezygnuje w przypadku ciężkiej anemii aplastycznej:

50 mg/kg masy ciała cyklofosfamidu dożylnie na dobę przez 4 kolejne dni jako monoterapia lub w połączeniu z antytymocytarnym globuliną.

W przypadku anemii Fanconiego dawkę dobową należy zmniejszyć z 50 do 35 mg/kg masy ciała cyklofosfamidu dożylnie na dobę przez 4 kolejne dni.

Ciężkie postępujące postacie nefrytu lupusowego i granulomatozy Wegenera

Dawka początkowa wynosi 500–1000 mg/m² PPC dożylnie.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, szczególnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, zmniejszona wydolność nerek może prowadzić do podwyższenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu krwi. Może to powodować zwiększoną toksyczność, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania dla tych pacjentów. W przypadku zaburzeń funkcji nerek zaleca się zmniejszenie dawki o około 50% przy szybkości filtracji kłębuszkowej poniżej 10 ml/min.

Cyklofosfamid i jego metabolity są usuwane podczas dializy, choć może występować różnica w klirensie w zależności od zastosowanego systemu dializy. U pacjentów wymagających dializy należy uzgodnić odstęp czasu między podaniem leku Cyklofosfamid-Mili a sesją dializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby mogą wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia preparatem Cyklofosfamid-Mili, co należy uwzględnić przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi na wybraną dawkę. W przypadku zaburzeń funkcji wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o około 25% przy stężeniu bilirubiny surowicy krwi od 3,1 do 5 mg/100 ml.

Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym lek Cyklofosfamid-Mili należy stosować z dużą ostrożnością ze względu na częstsze pogarszanie się funkcji wątroby, nerek, serca lub innych narządów, obecność chorób współistniejących oraz stosowanie innych leków w tej grupie pacjentów. Z tego powodu wymagany jest wzmocniony monitoring w kierunku rozwoju efektów toksycznych, a także może być konieczna korekta dawki.

Sposób stosowania

Podawanie leku Cyklofosfamid-Mili powinno być przeprowadzane wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologii/reumatologii lub pod ich nadzorem.

Dawki, długość terapii oraz odstępy między cyklami zależą od odpowiednich wskazań terapeutycznych, stosowanego schematu terapii kombinowanej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, funkcji narządów oraz wyników badań laboratoryjnych (szczególnie badań krwi).

W przypadku stosowania leku w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnym poziomie toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między podawaniem leku.

Można rozważyć zastosowanie środków stymulujących hematopoezę (czynników stymulujących wzrost kolonii oraz stymulatorów erytropoezy) w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia powikłań mielosupresyjnych i/lub ułatwienia stosowania wymaganych dawek.

Przed rozpoczęciem terapii należy wykluczyć lub wyleczyć obturację dróg moczowych, zapalenie pęcherza, infekcje oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas stosowania leku Cyklofosfamid-Mili lub bezpośrednio po jego podaniu pacjenci muszą spożywać odpowiednią ilość płynów lub otrzymać infuzje płynów w celu wywołania diurezy i w ten sposób zmniejszenia ryzyka toksycznego wpływu na drogi moczowe. Z tego powodu lek należy podawać rano (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas leczenia pacjenci nie powinni jeść grejpfrutów ani pić soku grejpfrutowego, ponieważ może to zmniejszyć skuteczność cyklofosfamidu.

Podczas stosowania leku Cyklofosfamid-Mili należy regularnie wykonywać badania krwi i osadu moczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklofosfamid-Mili podaje się dożylnie w formie wstrzyknięcia bolusowego lub krótkiej infuzji. Lek w formie infuzji dożylnych jest zalecany.

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji uznawanych za zależne od szybkości podania leku (np. obrzęk twarzy, ból głowy, zatkany nos, uczucie pieczenia na owłosionej części głowy), lek Cyklofosfamid-Mili w formie wstrzyknięcia lub infuzji należy podawać bardzo powoli.

Czas trwania infuzji powinien również odpowiadać objętości i typowi płynu nośnika, który ma być podany. Czas trwania infuzji może wynosić od 30 minut do 2 godzin.

Do stosowania dożylnej w formie bezpośredniego wstrzyknięcia bolusowego lek Cyklofosfamid-Mili należy rozpuścić za pomocą roztworu fizjologicznego (0,9% roztwór chlorku sodu). W przypadku rozpuszczenia leku Cyklofosfamid-Mili w wodzie powstaje roztwór hipotoniczny, który nie może być podawany bezpośrednio.

Do stosowania w formie infuzji lek Cyklofosfamid-Mili rozpuszcza się w wodzie jałowej lub roztworze fizjologicznym i dodaje do zalecanego roztworu do infuzji.

Przed zastosowaniem lek należy sprawdzić pod kątem widocznych zanieczyszczeń i zmiany barwy, jeśli to możliwe ze względu na postać i opakowanie. Przed podaniem dożylnym substancja musi być całkowicie rozpuszczona.

Przygotowanie roztworu

W celu przygotowania 2% roztworu izotonicznego dodaje się odpowiednią objętość roztworu fizjologicznego do suchej substancji (25 ml roztworu fizjologicznego do leku Cyklofosfamid-Mili-500 oraz 50 ml do leku Cyklofosfamid-Mili-1000).

Substancja łatwo rozpuszcza się przy intensywnym wstrząsaniu po dodaniu rozpuszczalnika. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się pozostawienie fiolki na kilka minut.

Podczas krótkotrwałego dożylnego wlewu roztwór leku Cyklofosfamid-Mili dodaje się do roztworu Ringera, roztworu fizjologicznego lub roztworu glukozy do całkowitej objętości około 500 ml.

Okres przydatności przygotowanego roztworu

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu potwierdzono chemiczną i fizyczną stabilność (w roztworach wodnych, roztworach chlorku sodu i glukozy) przez 48 godzin w temperaturze 2–8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8°C, chyba że rozpuszczanie/rozcieńczanie odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Dzieci

Zalecenia dotyczące doboru dawki i stosowania leku w leczeniu dzieci i dorastających są takie same jak u dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie

Poważne skutki przedawkowania obejmują objawy toksyczności zależnej od dawki, takie jak mielosupresja, urotoksyczność, kardiotoxyczność (w tym niewydolność serca), chorobę wątrobową typu weno-okluzyjnego oraz stomatytę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentów, którzy otrzymali nadmierną dawkę, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju efektów toksycznych, szczególnie hematotoksyczności.

Nie zna się specyficznego antydota dla cyklofosfamidu.

Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane za pomocą dializy. W związku z tym szybka dializa krwi jest wskazana w leczeniu przedawkowania spowodowanego próbą samobójczą lub przypadkowym przedawkowaniem.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku Cyklofosfamid-Mili i podjąć odpowiednie działania wspierające, w tym odpowiednie leczenie wszelkich infekcji współistniejących, mielosupresji lub innych efektów toksycznych.

Profilaktyka cystytu za pomocą „Mesny” może zapobiec lub ograniczyć urotoksyczne skutki przedawkowania cyklofosfamidem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). „Mesnę” należy podać natychmiast po przedawkowaniu leku Cyklofosfamid-Mili. W celu zapobiegania hemoragicznej cystytomie „Mesnę” można podawać dożylne w ciągu 24–48 godzin.

Uwaga: przy przypadkowym podaniu pozawytnym odpowiednio rozcieńczonego cyklofosfamidu ryzyko uszkodzenia tkanek cytotoksycznych zazwyczaj nie występuje, ponieważ aktywność cytotoksyczna występuje głównie po bioaktywacji, która odbywa się głównie w wątrobie.

Jednak jeśli dojdzie do ekstrawazacji, należy natychmiast przerwać infuzję, aspirować podany lek za pomocą igły, przemyć miejsce roztworem fizjologicznym i unieruchomić kończynę.

Niepożądane działania uboczne

Poniżej wymienione działania niepożądane zaobserwowano podczas obserwacji pogwarancyjnej. Reakcje zostały uporządkowane według klas układów narządów zgodnie z MedDRA oraz według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadziej (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

1W tym包括 reaktywację innych ukrytych infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pasożytniczych i pierwotniaków, w tym wirusa zapalenia wątroby, gruźlicy, wirusa Johna Cunninghama z postępującą multifokalną leukoencefalopatią (w tym przypadki zakończone śmiertelnie), Pneumocystis jiroveci, opryszczki pęcherzykowej, tasiemca grusznika, sepsę i wstrząs septyczny (w tym przypadki zakończone śmiertelnie).

2W tym przypadki śmiertelne.

3W tym ostrą białaczkę szpikową i ostrą promieloblastyczną białaczkę.

4W przypadku terapii dużymi dawkami: bardzo często.

5Zjawisko trwałe.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze 2-8 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu.

Opakowanie.

Po 500 mg lub 1000 mg liofilizatu do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Venus Remedies Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Wnioskodawca.

Mili Healthcare Limited.

Adres siedziby wnioskodawcy.

Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania.