Ciclofosfamida-Mili-500: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO

CICLOFOSFAMIDA-MILI-500
CICLOFOSFAMIDA-MILI-1000
(CYCLOPHOSPHAMIDE-MILI-500
CYCLOPHOSPHAMIDE-MILI-1000)

Composición:

principio activo: ciclofosfamida; cyclophosphamide;

1 frasco contiene ciclofosfamida 500 mg o 1000 mg;

excipientes: manitol (E 421), agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: masa liofilizada de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Análogos del gas mostaza nitrogenado. Ciclofosfamida. Código ATC L01A A01.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

El ciclofosfamida es un agente antineoplásico de la clase de las oxazafosforinas. Está emparentado con el gas mostaza nitrogenado.

La ciclofosfamida es in vitro inactiva. Su activación se produce in vivo principalmente mediante enzimas microsomales en el hígado, donde se transforma en 4-hidroxiciclofosfamida, que se encuentra en equilibrio con su tautómero, la aldofosfamida. Estos tautómeros experimentan una conversión parcialmente espontánea y parcialmente enzimática en metabolitos inactivos y activos (especialmente fosforamida mostaza y acroleína).

La acción citotóxica de la ciclofosfamida se basa en la interacción entre sus metabolitos alquilantes y el ADN. Esta alquilación provoca roturas y enlaces cruzados entre las cadenas de ADN y entre ADN y proteínas. En el ciclo celular, se ralentiza la progresión de la fase G2. La acción citotóxica no es específica de una fase del ciclo celular, sino que es específica para todo el ciclo celular. La acroleína no posee actividad antineoplásica, pero es responsable del efecto adverso uritóxico. Además, se ha discutido la acción inmunosupresora de la ciclofosfamida.

No se puede excluir la resistencia cruzada, especialmente con citostáticos de estructura similar, como la ifosfamida, así como con otras sustancias alquilantes.

Farmacocinética

Los niveles en sangre tras la administración intravenosa y oral son bioequivalentes.

Absorción

La ciclofosfamida se absorbe casi completamente desde el tracto gastrointestinal. En humanos, tras una inyección intravenosa única de ciclofosfamida marcada con radioisótopos, se produce una marcada disminución de la concentración de ciclofosfamida y sus metabolitos en plasma durante las primeras 24 horas, aunque se detectan niveles mensurables en plasma hasta las 72 horas.

Biotransformación

In vitro, la ciclofosfamida es inactiva. La bioactivación ocurre únicamente en el organismo.

En pacientes con alteración de la función hepática, la biotransformación de la ciclofosfamida se encuentra ralentizada. Por ello, en casos de actividad patológicamente reducida de la colinesterasa, se observa un alargamiento del periodo de semivida de eliminación del fármaco en suero.

La ciclofosfamida ha sido detectada en el líquido cefalorraquídeo y en la leche materna. La ciclofosfamida y sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria.

Eliminación

El periodo de semivida de eliminación de la ciclofosfamida del suero sanguíneo es de aproximadamente 7 horas en adultos y de 4 horas en niños.

La ciclofosfamida apenas se une a las proteínas plasmáticas por sí sola, aunque sus metabolitos se unen a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 50 %.

La eliminación de la ciclofosfamida y sus metabolitos se produce principalmente por vía renal. En caso de insuficiencia renal, es necesario ajustar la dosis. La recomendación general es reducir la dosis en un 50 % cuando la tasa de filtración glomerular sea inferior a 10 ml/min.

Se recomienda reducir la dosis en un 25 % cuando el nivel de bilirrubina en suero esté entre 3,1 y 5 mg/100 ml.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Tras la administración intravenosa en dosis altas, como parte de un trasplante alogénico de médula ósea, la concentración en plasma de ciclofosfamida nativa muestra una cinética de primer orden lineal. El aumento de la dosis hasta 8 veces en un mismo paciente no alteró los parámetros farmacocinéticos de la ciclofosfamida nativa. Menos del 15 % de la dosis administrada se excreta en orina sin cambios. Sin embargo, en comparación con la terapia tradicional con ciclofosfamida, esto conduce a un aumento de los metabolitos inactivos, lo que indica saturación de los sistemas enzimáticos activadores, y no de las vías metabólicas que conducen a su inactivación. Durante un tratamiento prolongado con dosis altas, disminuye el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) en plasma del compuesto inicial, principalmente debido a la autoinducción de la actividad metabólica de las enzimas microsomales.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento Ciclofosfamida-Mili está indicado para su uso en quimioterapia de los siguientes tumores, en combinación con otros agentes antineoplásicos:

Inducción de remisión y terapia de consolidación en leucemia linfoblástica aguda;
Inducción de remisión en enfermedad de Hodgkin;
Linfomas no Hodgkin (según el tipo histológico y la etapa de la enfermedad, también en monoterapia);
Leucemia linfocítica crónica (LLC) tras falta de respuesta a tratamiento estándar (clorambucil/prednisona);
Inducción de remisión en mieloma múltiple (también en combinación con prednisona);
Terapia adyuvante en cáncer de mama tras resección tumoral o mastectomía;
Terapia paliativa en cáncer de mama avanzado;
Cáncer de ovario avanzado;
Cáncer de pulmón de células pequeñas;
Sarcoma de Ewing;
Neuroblastoma;
Rabdomiosarcoma en niños;
Osteosarcoma.

Preparación previa al trasplante alogénico de médula ósea en:

Anemia aplásica grave: en monoterapia o en combinación con inmunoglobulina antilinfocítica;
Leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda: en combinación con irradiación corporal total o busulfán;
Leucemia mieloide crónica: en combinación con irradiación corporal total o busulfán.

Enfermedades autoinmunes progresivas: formas graves progresivas de nefritis lúpica y granulomatosis de Wegener.

Contraindicaciones

El medicamento Ciclofosfamida-Mili está contraindicado en:

Hipersensibilidad al ciclofosfamida, sus metabolitos o a cualquiera de los componentes del medicamento;
Trastornos graves de la función de la médula ósea (mielosupresión), especialmente en pacientes previamente tratados con fármacos citotóxicos y/o radioterapia;
Inflamación de la vejiga urinaria (cistitis);
Obstrucción de las vías urinarias;
Infecciones activas;
Embarazo o lactancia.

Contraindicaciones generales para el trasplante alogénico de médula ósea, tales como límite superior de edad de 50-60 años, contaminación de la médula ósea con metástasis de tumores malignos (epiteliales), así como ausencia de identidad HLA con el donante previsto en el caso de leucemia mieloide crónica, que deben evaluarse cuidadosamente antes del inicio del tratamiento preparatorio con Ciclofosfamida-Mili.

Precauciones especiales

Durante la administración del medicamento Ciclofosfamida-Mili y la preparación de la solución, deben seguirse las medidas de seguridad para el manejo de sustancias citotóxicas.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Cuando se planee el uso concomitante o secuencial de otras sustancias o modalidades terapéuticas que puedan aumentar la probabilidad o gravedad de efectos tóxicos (por interacción farmacodinámica o farmacocinética), debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo en cada caso individual.

Los pacientes sometidos a tratamiento combinado deben vigilarse estrechamente por la aparición de signos de toxicidad, para poder actuar oportunamente. Deben observarse cuidadosamente los pacientes que reciben ciclofosfamida junto con fármacos que puedan reducir su activación, por posible disminución de la eficacia terapéutica y necesidad de ajuste de dosis. En general, debe vigilarse a los pacientes por posibles efectos terapéuticos aumentados o disminuidos y/o mayor frecuencia y gravedad de reacciones adversas de la sustancia que interactúa. Puede ser necesario ajustar la dosis.

Interacciones que afectan negativamente la farmacocinética de la ciclofosfamida y sus metabolitos

Una activación reducida de la ciclofosfamida puede disminuir la eficacia del tratamiento. Entre las sustancias que retrasan la activación de la ciclofosfamida y, por tanto, reducen su eficacia, se incluyen:

Aprepitant;
Bupropión;
Busulfán: se ha observado que, además de la activación reducida de la ciclofosfamida, la depuración de ciclofosfamida disminuye y su semivida se prolonga en pacientes que reciben altas dosis de ciclofosfamida menos de 24 horas después de una dosis alta de busulfán;
Ciprofloxacino: se ha informado que, además de la activación reducida de la ciclofosfamida, el uso de ciprofloxacino antes del tratamiento con ciclofosfamida (utilizado en preparación para trasplante de médula ósea) provocó recidiva de la enfermedad de base;
Cloranfenicol;
Fluconazol;
Itraconazol;
Prasugrel;
Sulfonamidas;
Tiotepa: se ha observado una marcada inhibición de la bioactivación por tiotepa en quimioterapia de alta dosis cuando tiotepa se administra una hora antes de la ciclofosfamida.

El aumento de la concentración de metabolitos citotóxicos, lo que puede incrementar la frecuencia y gravedad de reacciones adversas, puede ocurrir con el uso de los siguientes fármacos:

Alopurinol;
Cloral hidrato;
Cimetidina;
Disulfiram;
Glicerolaldehído;
Inductores de enzimas microsomales hepáticos y extrahígados (por ejemplo, enzimas del citocromo P450): pueden aumentar la concentración de metabolitos citotóxicos. Debe considerarse la posibilidad de estimulación de enzimas microsomales hepáticos y extrahígados en caso de uso previo o concomitante de sustancias capaces de aumentar la actividad de estas enzimas, como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hipérico (St. John’s wort) y corticosteroides;
Inhibidores de proteasas: el uso concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar la concentración de metabolitos citotóxicos. Se ha demostrado que los regímenes basados en inhibidores de proteasas se asocian con mayor frecuencia de infecciones y neutropenia en pacientes que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido (esquema «CDE»), en comparación con regímenes basados en inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI).

Ondansetrón

Se ha informado de una interacción farmacocinética entre ondansetrón y altas dosis de ciclofosfamida, que provocó una reducción del AUC de ciclofosfamida.

Interacciones farmacodinámicas e interacciones con mecanismo desconocido que afectan negativamente el uso de ciclofosfamida

La administración combinada o secuencial de ciclofosfamida y otros fármacos con efectos tóxicos similares puede provocar una combinación (potenciación) de efectos tóxicos.

La hematotoxicidad y/o inmunosupresión aumentadas pueden ocurrir con la acción combinada de ciclofosfamida y fármacos como:

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA): los inhibidores de ECA pueden provocar leucopenia;
Natalizumab;
Paclitaxel: se ha observado potenciación de la hematotoxicidad al administrar ciclofosfamida tras infusión de paclitaxel;
Diuréticos tiazídicos;
Zidovudina.

La cardiotoxicidad aumentada puede ocurrir por la acción combinada de ciclofosfamida y, por ejemplo, los siguientes fármacos:

Antraciclinas;
Citarabina;
Pentostatina;
Radioterapia en la zona del corazón;
Trastuzumab.

La toxicidad pulmonar aumentada puede ocurrir con el efecto combinado de ciclofosfamida y, por ejemplo, los siguientes fármacos:

Amiodarona;
Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF): se ha informado de un mayor riesgo de toxicidad pulmonar en pacientes que recibieron quimioterapia citotóxica que incluía ciclofosfamida junto con G-CSF o GM-CSF.

La nefrotoxicidad aumentada puede ocurrir por el efecto combinado de ciclofosfamida y, por ejemplo, los siguientes fármacos:

Anfotericina B;
Indometacina: se observó intoxicación hídrica aguda con el uso concomitante de indometacina.

Potenciación de otros efectos tóxicos:

Azatioprina: mayor riesgo de hepatotoxicidad (necrosis hepática);
Busulfán: se ha informado de mayor frecuencia de enfermedad de oclusión venosa hepática y mucositis;
Inhibidores de proteasas: mayor frecuencia de mucositis;
Alopurinol e hidroclorotiazida: efecto mielosupresor potenciado.

Otras interacciones

Alcohol

Se observó una actividad antitumoral reducida en animales con tumores que consumían etanol (alcohol) y recibían simultáneamente dosis bajas orales de ciclofosfamida.

En algunos pacientes, el alcohol puede agravar las náuseas y vómitos inducidos por ciclofosfamida.

Etanercept

En pacientes con granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento estándar, incluida la ciclofosfamida, se asoció con mayor frecuencia de neoplasias sólidas no cutáneas.

Metronidazol

Se ha descrito encefalopatía aguda en pacientes que recibieron ciclofosfamida y metronidazol. La relación causal no está clara.

En un estudio en animales, la combinación de ciclofosfamida con metronidazol se asoció con aumento de la toxicidad de ciclofosfamida.

Tamoxifeno

La administración concomitante de tamoxifeno y quimioterapia aumenta el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Interacciones que afectan la farmacocinética y/o acción de otros fármacos

Bupropión

El metabolismo de la ciclofosfamida mediado por CYP2B6 puede inhibir el metabolismo del bupropión.

La activación del bupropión puede reducirse, lo que conduce a una disminución de su eficacia.

Preparaciones cumarínicas

Se han observado tanto potenciación (mayor riesgo de hemorragia) como reducción (menor actividad anticoagulante) del efecto de la warfarina en pacientes que reciben warfarina junto con ciclofosfamida.

Ciclosporina

Se ha observado una disminución de las concentraciones séricas de ciclosporina en pacientes que recibieron la combinación de ciclofosfamida con ciclosporina, en comparación con pacientes que solo recibieron ciclosporina. Esta interacción conduce a un mayor riesgo de reacción de «injerto contra huésped».

Miorrelajantes despolarizantes

El tratamiento con ciclofosfamida provoca una marcada e intensa inhibición de la actividad de la colinesterasa. Esto puede prolongar el bloqueo neuromuscular inducido por suxametonio. Con el uso concomitante de miorrelajantes despolarizantes (por ejemplo, suxametonio), puede ocurrir apnea prolongada. Si un paciente ha recibido ciclofosfamida en los últimos 10 días, debe advertirse al anestesiólogo antes de la anestesia general.

Digoxina, β-acetildigoxina

Se ha informado que la terapia citotóxica interfiere con la absorción intestinal de digoxina y β-acetildigoxina en forma de tabletas, lo que conduce a una reducción de la eficacia terapéutica de estos fármacos.

Vacunas

El efecto inmunosupresor de la ciclofosfamida puede debilitar la respuesta del organismo a la vacunación. La administración de vacunas vivas puede provocar infecciones inducidas por la vacuna.

Verapamilo

Se ha informado que el uso de fármacos citotóxicos interfiere con la absorción intestinal del verapamilo por vía oral, lo que puede afectar su eficacia terapéutica.

Sulfonilureas

Al administrarse simultáneamente, puede potenciarse el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas.

Características de uso

Los factores de riesgo de efectos tóxicos del ciclofosfamida y sus consecuencias tardías descritos a continuación y en otras secciones podrían constituir contraindicaciones para su uso, a menos que el medicamento Ciclofosfamida-Mili se utilice para tratar una enfermedad que ponga en peligro la vida. En tales situaciones, se debe realizar una evaluación individual del riesgo y del beneficio esperado.

Como todos los medicamentos antineoplásicos, Ciclofosfamida-Mili debe usarse con precaución en pacientes debilitados, pacientes de edad avanzada y pacientes que previamente han recibido radioterapia. También se debe observar cuidadosamente a pacientes con sistema inmunitario debilitado, diabetes mellitus, enfermedades crónicas del hígado o riñón y enfermedades cardíacas preexistentes. En pacientes diabéticos, también se debe realizar un monitoreo cuidadoso del metabolismo de la glucosa durante el tratamiento con ciclofosfamida.

Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con porfiria aguda debido al efecto porfirinógeno de la ciclofosfamida.

Advertencias

Reacciones anafilácticas, sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes

Se han descrito casos de reacciones anafilácticas con ciclofosfamida, incluyendo casos con desenlace letal.

Se ha informado sobre la posibilidad de sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.

Mielosupresión, inmunosupresión, infecciones

El uso de ciclofosfamida puede provocar mielosupresión y supresión significativa de la respuesta inmunitaria.

La mielosupresión inducida por ciclofosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada con mayor riesgo de hemorragia) y anemia.

La inmunosupresión grave ha provocado infecciones graves, a veces letales. También se han notificado casos de sepsis y shock séptico. Entre las infecciones observadas durante el tratamiento con ciclofosfamida se incluyen neumonía, así como otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias y parasitarias.

Puede ocurrir reactivación de infecciones latentes. Se han notificado reactivaciones de diversas infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias y parasitarias.

Las infecciones deben tratarse adecuadamente.

En ciertos casos de neutropenia, bajo criterio médico, puede indicarse profilaxis antimicrobiana.

En caso de fiebre neutropénica, deben administrarse antibióticos y/o antifúngicos.

En general, la disminución del recuento de células sanguíneas periféricas y del número de plaquetas puede acelerarse, y el tiempo necesario para la recuperación puede prolongarse con dosis crecientes de ciclofosfamida.

El recuento más bajo de leucocitos y plaquetas generalmente se observa durante la 1−2 semana de tratamiento. La médula ósea se recupera relativamente rápido, y los niveles de células sanguíneas periféricas normalmente se restablecen aproximadamente a los 20 días.

Debe esperarse mielosupresión grave especialmente en pacientes que previamente y/o simultáneamente han recibido quimioterapia y/o radioterapia.

Todos los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en cuanto a parámetros hematológicos durante el período de tratamiento.

El recuento de leucocitos debe determinarse obligatoriamente antes de cada administración del medicamento y regularmente durante el tratamiento [con intervalos de 5 a 7 días al inicio del tratamiento y cada 2 días si el recuento disminuye por debajo de 3000 células/µL (células/mm³)]. En caso de tratamiento prolongado, generalmente es suficiente realizar el monitoreo con intervalos de aproximadamente 14 días.
El recuento de plaquetas y el nivel de hemoglobina deben determinarse antes de cada administración del medicamento y en intervalos apropiados tras la administración.

Efectos tóxicos sobre los riñones y el sistema urinario

Durante el tratamiento con ciclofosfamida se han observado casos de cistitis hemorrágica, pirelitis y uretritis, así como hematuria. Es posible el desarrollo de úlceras/necrosis, así como fibrosis/contracturas y cáncer secundario de la vejiga urinaria.

En caso de toxicidad urinaria, puede ser necesario interrumpir el tratamiento.

Puede surgir la necesidad de una cistectomía en caso de fibrosis, hemorragia o aparición de neoplasias malignas secundarias.

Se han notificado casos de toxicidad urinaria con desenlace letal.

El efecto urinotóxico es posible tanto con uso a corto plazo como a largo plazo de ciclofosfamida. Se ha documentado cistitis hemorrágica tras la administración de dosis únicas de ciclofosfamida.

La radioterapia previa o concomitante o el tratamiento con busulfán aumentan el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.

En general, la cistitis inicialmente es abacteriana. Puede ocurrir colonización bacteriana secundaria.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe excluir o tratar cualquier obstrucción de las vías urinarias (ver sección «Contraindicaciones»).

Se debe examinar regularmente el sedimento urinario en busca de eritrocitos y otros signos de toxicidad urinaria/nefrotóxica.

El uso adecuado de «Mesna» y/o el consumo de grandes cantidades de líquidos para aumentar la diuresis pueden reducir significativamente la frecuencia y gravedad de los efectos tóxicos sobre la vejiga urinaria. Es importante que el paciente vacíe regularmente la vejiga urinaria.

La hematuria generalmente desaparece en cuestión de días tras la suspensión de ciclofosfamida, pero puede persistir. Si durante el tratamiento se desarrolla cistitis con hematuria microscópica o macroscópica, el tratamiento con el medicamento debe suspenderse hasta la normalización del estado.

También se han notificado casos de nefrotoxicidad durante el uso de ciclofosfamida, incluyendo necrosis de los túbulos renales.

Durante el uso de ciclofosfamida se ha observado hiponatremia, asociada con aumento del volumen total de líquidos corporales, intoxicación aguda por agua y un síndrome similar al síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. Se han registrado casos con desenlace letal.

Cardiotoxicidad: uso en pacientes con enfermedades cardíacas

Durante el tratamiento con ciclofosfamida se han observado casos de miocarditis y miopericarditis, que pueden asociarse con derrame pericárdico significativo y taponamiento cardíaco, y conducir a insuficiencia cardíaca congestiva grave, a veces letal.

Los hallazgos histopatológicos indican principalmente miocarditis hemorrágica. El hemopericardio ocurre como consecuencia de miocarditis hemorrágica y necrosis miocárdica.

La cardiotoxicidad aguda se ha observado tras la administración de una dosis única de ciclofosfamida inferior a 20 mg/kg.

Después de regímenes de tratamiento que incluyen ciclofosfamida, se han observado arritmias supraventriculares (incluyendo fibrilación y aleteo auricular) y arritmias ventriculares (incluyendo prolongación significativa del intervalo QT asociada con taquiarritmia ventricular), tanto en pacientes con otras manifestaciones de cardiotoxicidad como sin ellas.

El riesgo de efectos tóxicos del ciclofosfamida sobre el corazón puede aumentar, por ejemplo, con el uso de dosis altas del medicamento, en pacientes de edad avanzada y en personas que previamente han recibido radioterapia en la zona del corazón y/o tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe tener especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes.

Toxicidad pulmonar

Durante y después del tratamiento con ciclofosfamida se han observado casos de neumonitis y fibrosis pulmonar. También se han notificado casos de enfermedad venooclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar.

Se han notificado casos de toxicidad pulmonar que condujeron a insuficiencia respiratoria.

Aunque la frecuencia de toxicidad pulmonar inducida por ciclofosfamida es baja, el pronóstico para los pacientes afectados es desfavorable.

El inicio tardío de neumonitis (más de 6 meses después del inicio del tratamiento con ciclofosfamida) se asocia con una letalidad muy alta. La neumonitis puede desarrollarse incluso varios años después del tratamiento con ciclofosfamida.

La toxicidad pulmonar aguda se ha observado tras una dosis única de ciclofosfamida.

Neoplasias malignas secundarias

Como en cualquier terapia citotóxica, el uso de ciclofosfamida conlleva el riesgo de complicaciones tardías como el desarrollo de neoplasias secundarias y sus precursores.

Aumenta el riesgo de cáncer del tracto urinario, así como el riesgo de cambios mielodisplásicos, algunos de los cuales progresan a leucemia aguda. Otras neoplasias malignas notificadas tras el uso de ciclofosfamida o regímenes de tratamiento que incluyen su uso son linfomas, cáncer de tiroides y sarcomas.

En algunos casos, las neoplasias malignas secundarias aparecen varios años después de la finalización del tratamiento con ciclofosfamida. También se han notificado neoplasias malignas tras exposición in utero.

El riesgo de cáncer de vejiga urinaria puede reducirse notablemente previniendo la cistitis hemorrágica.

Enfermedad venooclusiva hepática

Se han notificado casos de enfermedad venooclusiva hepática (EVHH) en pacientes que han recibido ciclofosfamida.

Se ha establecido que la terapia citoreductora previa al trasplante de médula ósea, que incluye ciclofosfamida en combinación con irradiación corporal total, busulfán u otros fármacos, es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de EVHH (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Tras la terapia citoreductora, el síndrome clínico generalmente se desarrolla entre 1−2 semanas después del trasplante y se caracteriza por un aumento repentino de peso corporal, hepatomegalia dolorosa, ascitis e hiperbilirrubinemia/ictericia.

Sin embargo, también se han notificado casos de desarrollo progresivo de EVHH con el uso prolongado de dosis bajas inmunosupresoras de ciclofosfamida.

Las complicaciones de la EVHH pueden incluir síndrome hepatorrenal e insuficiencia multiorgánica. Se han notificado casos letales de EVHH inducida por ciclofosfamida.

Los factores de riesgo que predisponen al paciente al desarrollo de EVHH tras terapia citoreductora de alta dosis incluyen:

alteraciones hepáticas preexistentes;
radioterapia previa del abdomen;
estado general deficiente.

Genotoxicidad

La ciclofosfamida ejerce efectos genotóxicos y mutagénicos sobre células somáticas y gametos masculinos y femeninos. Por esta razón, las mujeres deben evitar el embarazo y los hombres evitar la concepción durante el tratamiento con ciclofosfamida.

Los hombres deben esperar al menos 6 meses tras la finalización del tratamiento con ciclofosfamida antes de intentar la concepción.

Datos de estudios en animales indican que el efecto del medicamento sobre los ovocitos durante el desarrollo folicular puede provocar una menor frecuencia de implantaciones y embarazos viables, y un mayor riesgo de malformaciones. Esto debe tenerse en cuenta al planificar la concepción o embarazo tras la finalización del tratamiento con ciclofosfamida. La duración exacta del desarrollo folicular en humanos es desconocida, pero podría exceder los 12 meses.

Las mujeres y hombres sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante este período (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Efecto sobre la fertilidad

La ciclofosfamida interfiere con la ovogénesis y espermatogénesis. Puede provocar esterilidad en personas de ambos sexos.

El desarrollo de esterilidad depende de la dosis de ciclofosfamida, la duración del tratamiento y el estado funcional de las gónadas al momento del tratamiento.

En algunos pacientes, la esterilidad inducida por ciclofosfamida puede ser irreversible.

Embrio y fetotoxicidad

Basado en el mecanismo de acción y en informes publicados sobre efectos en mujeres embarazadas o animales, la ciclofosfamida puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. El efecto de ciclofosfamida durante el embarazo puede provocar malformaciones congénitas, aborto espontáneo, retraso del crecimiento fetal y efectos fetotóxicos en recién nacidos. La ciclofosfamida es teratogénica y embrio-fetotóxica en ratones, ratas, conejos y monos.

Se debe informar a las mujeres embarazadas y a mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto. Se recomienda que las mujeres en edad fértil usen anticoncepción eficaz durante el tratamiento con ciclofosfamida y durante 1 mes tras finalizar la terapia. Se recomienda que los pacientes masculinos con parejas en edad fértil usen anticoncepción eficaz durante el tratamiento con ciclofosfamida y durante 4 meses tras finalizar la terapia.

Mujeres

La amenorrea, temporal o permanente, asociada con disminución de la secreción de estrógenos y aumento de la secreción de gonadotropinas, se desarrolla en una gran proporción de mujeres tratadas con ciclofosfamida.

Particularmente en mujeres de edad avanzada, la amenorrea puede ser permanente.

También se ha notificado el desarrollo de oligomenorrea con el tratamiento con ciclofosfamida.

En niñas que reciben tratamiento con ciclofosfamida en período prepúber, generalmente se desarrollan características sexuales secundarias normales y menstruaciones regulares.

Niñas que recibieron tratamiento con ciclofosfamida en período prepúber han quedado embarazadas posteriormente.

Las niñas en las que la función ovárica se mantuvo tras la finalización del tratamiento con ciclofosfamida pertenecen a un grupo de alto riesgo para el desarrollo de menopausia prematura (cese de menstruación antes de los 40 años).

Hombres

Se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con ciclofosfamida que consulten sobre la conservación de esperma antes de iniciar la terapia.

En hombres tratados con ciclofosfamida puede desarrollarse oligospermia o azoospermia, generalmente asociadas con aumento de la secreción de gonadotropinas con secreción normal de testosterona.

La potencia sexual y el deseo sexual generalmente no se ven afectados en estos pacientes.

En niños que reciben tratamiento con ciclofosfamida en período prepúber, las características sexuales secundarias pueden desarrollarse normalmente, pero puede ocurrir oligospermia o azoospermia.

Puede desarrollarse cierto grado de atrofia testicular.

La azoospermia inducida por ciclofosfamida puede ser reversible en algunos pacientes, aunque la recuperación puede no ocurrir durante varios años tras la finalización del tratamiento.

Hombres que fueron temporalmente estériles debido a ciclofosfamida posteriormente han tenido hijos.

Alteraciones en la cicatrización de heridas

La ciclofosfamida puede alterar la cicatrización normal de heridas.

Medidas de seguridad

Alopecia

Se han notificado casos de alopecia, cuya frecuencia puede aumentar con dosis más altas.

La alopecia puede progresar hasta la calvicie.

El cabello puede volver a crecer tras finalizar el tratamiento o incluso durante el mismo, aunque su textura o color pueden cambiar.

Náuseas y vómitos

La ciclofosfamida puede provocar náuseas y vómitos.

Se deben considerar las pautas actuales sobre el uso de medicamentos antieméticos para prevenir y aliviar náuseas y vómitos.

El consumo de alcohol puede intensificar las náuseas y vómitos provocados por ciclofosfamida.

Estomatitis

La ciclofosfamida puede provocar estomatitis (inflamación de la mucosa oral).

Se deben considerar las pautas actuales sobre la prevención y alivio de la estomatitis.

Administración paravenosa

El efecto citostático de la ciclofosfamida ocurre tras su activación, que tiene lugar principalmente en el hígado. Por lo tanto, el riesgo de lesión tisular tras administración accidental paravenosa es bajo.

En caso de administración paravenosa no intencional de ciclofosfamida, se debe interrumpir inmediatamente la infusión, aspirar la solución extravascular de ciclofosfamida a través de la aguja ya insertada y tomar otras medidas necesarias.

Uso en pacientes tras adrenalectomía

Los pacientes con insuficiencia de la corteza suprarrenal pueden requerir dosis mayores de corticoides sustitutivos durante el estrés provocado por la toxicidad inducida por citostáticos, incluyendo ciclofosfamida.

Para pacientes con alteraciones de la función hepática o renal, se debe reducir la dosis de ciclofosfamida (ver sección «Posología y forma de administración»).

El uso de ciclofosfamida en el marco de la preparación para trasplante de médula ósea debe realizarse exclusivamente en centros hematológico-oncológicos con especialistas experimentados y equipamiento adecuado para realizar trasplantes alogénicos de médula ósea.

Uso en pacientes antes del trasplante alogénico de médula ósea

Las indicaciones para el trasplante de médula ósea con el uso del medicamento Ciclofosfamida-Mili como terapia de preparación dependen de un conjunto complejo de factores y se evalúan individualmente. Entre los factores importantes para decidir a favor del trasplante de médula ósea se incluyen: la etapa de la enfermedad, el pronóstico (grupo de riesgo), la naturaleza y éxito de los regímenes previos de tratamiento de la enfermedad de base, la edad del paciente y su estado general, así como la disponibilidad de un donante adecuado de médula ósea.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

El tratamiento con ciclofosfamida puede dañar el material genético en mujeres. Por esta razón, no debe usarse ciclofosfamida durante el embarazo.

Si el tratamiento es indicado durante el primer trimestre de embarazo para proteger la vida de la paciente, es obligatoria una consulta médica sobre el riesgo potencial para el feto y la interrupción del embarazo.

Después del primer trimestre de embarazo, si el tratamiento no puede posponerse y la paciente desea continuar el embarazo, la quimioterapia puede realizarse solo tras informar a la paciente sobre el riesgo de efectos teratogénicos, aunque sea pequeño. Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con Ciclofosfamida-Mili ni durante 6 meses tras su finalización. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe obtenerse una consulta genética.

Lactancia

Dado que ciclofosfamida atraviesa la leche materna, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento.

Fertilidad

Los pacientes fértiles, tanto hombres como mujeres, deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y al menos 6 meses tras su finalización.

Para información sobre el efecto mutagénico y posibles consecuencias sobre la fertilidad, ver en la sección «Características de uso».

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria

Debido a la posibilidad de efectos adversos como náuseas, vómitos y debilidad circulatoria asociada, la decisión sobre si los pacientes tratados con Ciclofosfamida-Mili pueden conducir vehículos de motor o manejar maquinaria debe tomarse por el médico de forma individual. Esto es especialmente importante en situaciones en las que los pacientes consuman alcohol.

Vía de administración y dosis

La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente.

Las recomendaciones siguientes sobre dosificación son válidas tanto para niños como para adultos.

Inducción de la remisión y terapia de consolidación en la leucemia linfoblástica aguda

El ciclofosfamida se administra a niños y adultos según diferentes grupos de riesgo, dentro de distintos regímenes de poliquimioterapia. La dosis típica para la inducción de la remisión y la terapia de consolidación en adultos es de 650 mg/m² de superficie corporal (SC) de ciclofosfamida por vía intravenosa, por ejemplo en combinación con citarabina y mercaptopurina.

Leucemia linfocítica crónica

600 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 6, en combinación con vincristina y prednisona, o 400 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en los días 1 y 5, también en combinación con vincristina y prednisona, repitiendo cada 3 semanas.

Enfermedad de Hodgkin

650 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en los días 1 y 8, en combinación con vincristina, procarbazina y prednisona («protocolo COPP»).

Linfomas no Hodgkin

La ciclofosfamida puede administrarse en los linfomas no Hodgkin (LNH) según el tipo histológico y la etapa de la enfermedad, como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antineoplásicos. A continuación se indican las terapias estándar para linfomas no Hodgkin de bajo grado y de grado intermedio/alto:

LNH de bajo grado: 600−900 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 1, como monoterapia o en combinación con corticosteroides; repetir cada 3−4 semanas;

LNH de grado intermedio o alto: 750 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 1, en combinación con doxorrubicina, vincristina y prednisona («protocolo CHOP»); repetir cada 3−4 semanas.

Plasmocitoma

1000 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 1, en combinación con prednisona; repetir cada 3 semanas.

Un ejemplo de poliquimioterapia demostradamente eficaz para el tratamiento del plasmocitoma es el llamado «protocolo VBMCP», que se indica a continuación:

400 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 1, en combinación con melfalán, carmustina, vincristina y prednisona; repetir cada 5 semanas.

Cáncer de mama

La ciclofosfamida debe administrarse en el tratamiento adyuvante y paliativo del cáncer de mama en combinación con otros citostáticos. A continuación se indican dos protocolos cuya eficacia ha sido demostrada:

«Protocolo CMF»: 600 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en los días 1 y 8, en combinación con metotrexato y 5-fluorouracilo; repetir cada 3−4 semanas.

«Protocolo CAF»: 500 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 1, en combinación con doxorrubicina y 5-fluorouracilo; repetir cada 3−4 semanas.

Cáncer de ovario avanzado

750 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 1, en combinación con cisplatino; repetir cada 3 semanas.

500−600 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 1, en combinación con carboplatino; repetir cada 4 semanas.

Cáncer de pulmón de células pequeñas

La ciclofosfamida debe administrarse en combinación con otros medicamentos antineoplásicos. Como ejemplo de una poliquimioterapia eficaz, a continuación se indica el llamado «protocolo CAV»:

1000 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 1, en combinación con doxorrubicina y vincristina; repetir cada 3 semanas.

Sarcoma de Ewing

Un ejemplo de poliquimioterapia cuya eficacia ha sido demostrada en el sarcoma de Ewing es el siguiente «protocolo VACA»:

500 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa una vez por semana, en combinación con vincristina, doxorrubicina y actinomicina D.

Osteosarcoma

La ciclofosfamida debe administrarse como parte de un régimen de poliquimioterapia combinada para terapia neoadyuvante (preoperatoria) y adyuvante (postoperatoria). A continuación se indica el protocolo del Estudio Multicéntrico de Osteosarcoma (MIO) como ejemplo de terapia adyuvante: 600 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa por día en el día 2, en las semanas 2, 13, 26, 39 y 42 del tratamiento, en combinación con bleomicina, actinomicina D, doxorrubicina, cisplatino y metotrexato.

Neuroblastoma

Dependiendo del estadio de la enfermedad y de la edad del paciente, la ciclofosfamida debe administrarse dentro de distintos protocolos de quimioterapia. Un ejemplo de terapia combinada para neuroblastoma avanzado es el siguiente «protocolo OPEC»:

600 mg/m² SC de ciclofosfamida por vía intravenosa en el día 1, en combinación con vincristina, cisplatino y tenipósido; repetir cada 3 semanas.

Rabdomiosarcoma en niños

La ciclofosfamida debe administrarse según el estadio de la enfermedad y el tipo histológico, en distintos protocolos de poliquimioterapia combinada. La dosis típica para pacientes en estadio III (con residuo tumoral macroscópico tras la cirugía) y estadio IV (metástasis a distancia) es de 10 mg/kg de peso corporal de ciclofosfamida por vía intravenosa durante 3 días consecutivos, con repeticiones múltiples, en combinación con vincristina y actinomicina D («protocolo VAC»).

Preparación previa al trasplante alogénico de médula ósea en leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda

60 mg/kg de peso corporal de ciclofosfamida por vía intravenosa por día durante 2 días consecutivos, en combinación con irradiación corporal total o busulfán.

Nota: la selección adecuada de los componentes terapéuticos para combinar con ciclofosfamida requiere conocimientos especializados, ya que los resultados del tratamiento pueden variar considerablemente según la combinación utilizada, dependiendo de la enfermedad de base y su estadio.

Preparación previa al trasplante alogénico de médula ósea en leucemia mieloide crónica

60 mg/kg de peso corporal de ciclofosfamida por vía intravenosa por día durante 2 días consecutivos, en combinación con irradiación corporal total o busulfán.

Nota: en la leucemia mieloide crónica, ambas combinaciones posibles de ciclofosfamida conducen a resultados terapéuticos similares.

Preparación previa al trasplante alogénico de médula ósea en anemia aplásica grave

Las siguientes recomendaciones de dosificación se aplican a la preparación sin irradiación corporal total, que generalmente se omite en la anemia aplásica grave:

50 mg/kg de peso corporal de ciclofosfamida por vía intravenosa por día durante 4 días consecutivos, como monoterapia o en combinación con inmunoglobulina antitimocítica.

En caso de anemia de Fanconi, la dosis diaria debe reducirse de 50 a 35 mg/kg de peso corporal de ciclofosfamida por vía intravenosa durante 4 días consecutivos.

Formas graves progresivas de nefritis lúpica y granulomatosis de Wegener

La dosis inicial es de 500−1000 mg/m² SC por vía intravenosa.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, especialmente con disfunción renal grave, la excreción renal reducida puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede provocar una toxicidad incrementada, lo cual debe tenerse en cuenta al determinar la dosis en estos pacientes. En caso de alteración de la función renal, se recomienda reducir la dosis aproximadamente en un 50 % cuando la velocidad de filtración glomerular sea inferior a 10 ml/min.

La ciclofosfamida y sus metabolitos se eliminan mediante diálisis, aunque puede haber diferencias en el aclaramiento según el sistema de diálisis utilizado. En pacientes que requieran diálisis, debe acordarse el intervalo entre la administración del medicamento Ciclofosfamida-Mili y la sesión de diálisis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función hepática

Las alteraciones hepáticas graves pueden asociarse con una activación reducida de la ciclofosfamida. Esto puede afectar la eficacia del tratamiento con Ciclofosfamida-Mili, lo cual debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis y al interpretar la respuesta a la misma. En caso de alteración de la función hepática, se recomienda reducir la dosis aproximadamente en un 25 % cuando la bilirrubina sérica esté entre 3,1 y 5 mg/100 ml.

Recomendaciones sobre la reducción de la dosis en pacientes con supresión de la médula ósea

Cantidad de leucocitos (μl)	Cantidad de plaquetas (μl)	Dosificación
> 4000	> 100000	100 % de la dosis prevista
4000−2500	100000−50000	50 % de la dosis prevista
< 2500	< 50000	Ajuste de la dosis hasta la normalización de los parámetros o toma de una decisión específica

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada deben recibir el medicamento Ciclofosfamida-Mili con especial precaución debido a la mayor frecuencia de deterioro de la función hepática, renal, cardíaca u otros órganos, así como a la presencia de enfermedades concomitantes y al uso de otros medicamentos en este grupo de pacientes. Por ello, se requiere una vigilancia estrecha para detectar posibles efectos tóxicos, y puede ser necesaria la ajuste de la dosis.

Modo de administración

La administración del medicamento Ciclofosfamida-Mili debe realizarse únicamente por médicos con experiencia en oncología/reumatología o bajo su supervisión.

Las dosis, duración del tratamiento y los intervalos entre ciclos dependen de las indicaciones terapéuticas específicas, del esquema de terapia combinada empleado, del estado general de salud del paciente, de la función orgánica y de los parámetros de laboratorio (especialmente análisis de sangre).

Cuando se administre el medicamento en combinación con otros agentes citotóxicos con un nivel de toxicidad similar, puede ser necesario reducir la dosis o prolongar los intervalos entre las administraciones.

Se puede considerar la administración de agentes estimulantes de la hematopoyesis (factores estimulantes de colonias y estimulantes de la eritropoyesis) para reducir el riesgo de complicaciones mielosupresoras y/o facilitar el mantenimiento de las dosis necesarias.

Debe descartarse o tratarse previamente cualquier obstrucción de las vías urinarias, cistitis, infecciones o alteraciones del equilibrio electrolítico antes de iniciar el tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante la administración del medicamento Ciclofosfamida-Mili, o inmediatamente después, los pacientes deben ingerir o recibir infusiones de una cantidad adecuada de líquidos para inducir un diuresis y así reducir el riesgo de efectos tóxicos sobre las vías urinarias. Por ello, el medicamento debe administrarse por la mañana (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante el tratamiento, los pacientes no deben consumir pomelos ni zumo de pomelo, ya que esto podría reducir la eficacia de la ciclofosfamida.

Durante la administración del medicamento Ciclofosfamida-Mili, se deben realizar análisis de sangre y orina de forma regular (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclofosfamida-Mili se administra por vía intravenosa en forma de inyección en bolo o infusión corta. Se recomienda preferiblemente la administración mediante infusión intravenosa.

Para reducir el riesgo de reacciones adversas consideradas dependientes de la velocidad de administración (por ejemplo, edema facial, cefalea, congestión nasal, sensación de ardor en el cuero cabelludo), el medicamento Ciclofosfamida-Mili debe administrarse muy lentamente, ya sea mediante inyección o infusión.

La duración de la infusión también debe ajustarse al volumen y tipo de solución vehículo que se vaya a administrar. La duración de la infusión puede oscilar entre 30 minutos y 2 horas.

Para administración parenteral en forma de inyección directa en bolo, el medicamento Ciclofosfamida-Mili debe reconstituirse con solución salina fisiológica (cloruro sódico al 0,9 %). Si se reconstituye Ciclofosfamida-Mili con agua, se obtiene una solución hipotónica que no debe administrarse directamente.

Para la administración mediante infusión, el medicamento Ciclofosfamida-Mili se reconstituye con agua estéril o solución salina fisiológica y luego se añade a la solución de infusión recomendada.

Antes de su uso, el medicamento debe examinarse visualmente para detectar partículas extrañas o cambios de color, siempre que el tipo de envase y solución lo permita. La sustancia debe estar completamente disuelta antes de la administración intravenosa.

Preparación de la solución

Para preparar una solución isotónica al 2 %, se añade el volumen adecuado de solución salina fisiológica al polvo liofilizado (25 ml de solución salina fisiológica para Ciclofosfamida-Mili-500 y 50 ml para Ciclofosfamida-Mili-1000).

La sustancia se disuelve fácilmente con agitación vigorosa tras añadir el disolvente. Si no se disuelve inmediata y completamente, se recomienda dejar reposar el frasco durante varios minutos.

Para la administración intravenosa de corta duración, la solución del medicamento Ciclofosfamida-Mili se añade a una solución de Ringer, solución salina fisiológica o solución de glucosa hasta un volumen total aproximado de 500 ml.

Período de validez de la solución preparada

Tras la reconstitución y dilución, se ha demostrado estabilidad química y física (en soluciones acuosas, soluciones de cloruro sódico y glucosa) durante 48 horas a una temperatura de 2-8°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario, y generalmente no deben exceder de 24 horas a una temperatura de 2-8°C, a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Niños

Las recomendaciones sobre la selección de la dosis y la administración del medicamento en niños y adolescentes son las mismas que para pacientes adultos.

Sobredosis

Las consecuencias graves de la sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidad dependiente de la dosis, tales como mielosupresión, urotoxicidad, cardiotoxicidad (incluyendo insuficiencia cardíaca), enfermedad veno-oclusiva hepática y estomatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

A los pacientes que hayan recibido una dosis excesiva se les debe observar cuidadosamente en busca de efectos tóxicos, especialmente hematotoxicidad.

No se conoce un antídoto específico para la ciclofosfamida.

La ciclofosfamida y sus metabolitos se eliminan mediante diálisis. Por tanto, la hemodiálisis rápida está indicada en el tratamiento de sobredosis, ya sea intencional (intento de suicidio) o accidental.

En caso de sobredosis, debe interrumpirse inmediatamente la administración de Ciclofosfamida-Mili y se deben adoptar medidas de soporte, incluyendo el tratamiento adecuado de cualquier infección concomitante, mielosupresión u otros efectos tóxicos.

La profilaxis de la cistitis con «Mesna» puede prevenir o limitar los efectos urotóxicos de la sobredosis de ciclofosfamida (ver sección «Precauciones de uso»). «Mesna» debe administrarse inmediatamente tras la sobredosis de Ciclofosfamida-Mili. Para prevenir la cistitis hemorrágica, «Mesna» puede administrarse por vía intravenosa durante 24-48 horas.

Nota: cuando se administra ciclofosfamida correctamente diluida por vía paravenosa, generalmente no existe riesgo de daño tisular citotóxico, ya que la actividad citotóxica principal se produce tras la bioactivación, que tiene lugar principalmente en el hígado.

Sin embargo, si ocurre una extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la infusión, aspirar el medicamento administrado mediante la aguja, irrigar la zona con solución salina fisiológica e inmovilizar la extremidad.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se indican a continuación se han observado durante la vigilancia poscomercialización. Las reacciones se presentan por clasificaciones de órganos y sistemas según MedDRA y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Clase de sistema orgánico

Reacción adversa

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Infecciones1

Neumonía2

Sepsis1

Shock séptico

Frecuente

No frecuente

Muy raro

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

Tumores secundarios4

Leucemia aguda

Síndrome mielodisplásico

Cáncer de vejiga urinaria

Cáncer de uréter

Síndrome de lisis tumoral

Linfomas

Progresión de enfermedades malignas subyacentes

Sarcoma

Carcinoma de células renales

Carcinoma de células transicionales de la pelvis renal

Cáncer de tiroides

Efectos carcinogénicos en la descendencia

Raro

Muy raro

Frecuencia desconocida

Del sistema sanguíneo y linfático

Mielosupresión

Leucopenia

Neutropenia

Trombocitopenia

Agranulocitosis

Anemia

Pancitopenia

Disminución del nivel de hemoglobina

Neutropenia febril

Fiebre neutropénica

Síndrome de coagulación intravascular diseminada

Síndrome hemolítico urémico

Granulocitopenia

Linfopenia

Muy frecuente

Frecuente

Muy raro

Frecuencia desconocida

Del sistema inmunitario

Inmunosupresión

Reacciones de hipersensibilidad

Shock anafiláctico

Reacciones anafilácticas/anafilactoides2

Muy frecuente

No frecuente

Muy raro

Del sistema endocrino

Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética

Intoxicación por agua

Muy raro

Frecuencia desconocida

Del metabolismo y nutrición

Anorexia

Deshidratación

Hiponatremia

Retención de líquidos

Cambios en el nivel de glucosa en sangre (aumento o disminución)

Frecuente

Raro

Muy raro

Frecuencia desconocida

Trastornos psiquiátricos

Confusión mental

Muy raro

Del sistema nervioso

Neuropatía periférica

Polineuropatía

Neuralgia

Aturdimiento

Convulsiones

Encefalopatía

Parestesia

Cambios en la percepción del gusto

Neurotoxicidad

Disgeusia

Hipogeusia

Encefalopatía hepática

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Mielopatía

Diestesia

Hipestesia

Tremor

Parosmia

No frecuente

Raro

Muy raro

Frecuencia desconocida

De los ojos

Visión borrosa

Alteraciones visuales

Conjuntivitis

Edema ocular

Lagrimeo excesivo

Raro

Muy raro

Frecuencia desconocida

Del oído y del laberinto

Sordera

Zumbidos

No frecuente

Frecuencia desconocida

Del corazón

Cardiomiopatía

Miocarditis

Insuficiencia cardíaca (incluyendo casos individuales con resultado fatal)

Taquicardia

Arritmia

Arritmia ventricular (incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación ventricular)

Arritmia supraventricular

Fibrilación auricular

Paro cardíaco

Infarto de miocardio

Pericarditis

Shock cardiogénico

Effusión pericárdica/tamponada cardíaca

Hemorragia miocárdica

Insuficiencia ventricular izquierda

Bradicardia

Arritmias cardíacas

Alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma

Disminución de la fracción de eyección

No frecuente

Raro

Muy raro

Frecuencia desconocida

De los vasos sanguíneos

Sensación de calor

Baja presión arterial

Tromboembolismo

Hipertensión arterial

Hipotensión arterial

Embolia pulmonar

Trombosis venosa

Vasculitis

Isquemia periférica

No frecuente

Muy raro

Frecuencia desconocida

Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino

Neumonitis4

Síndrome respiratorio agudo

Fibrosis intersticial crónica de pulmón

Edema pulmonar

Hipertensión pulmonar

Broncoespasmo

Disnea

Hipoxia

Tos

Trastornos pulmonares no especificados

Obstrucción nasal

Molestias nasales

Dolor orofaringeo

Rinorrea

Estornudos

Enfermedad venooclusiva pulmonar

Bronquiolitis obliterante

Neumonía organizada

Alveolitis alérgica

Derrame pleural

Raro

Frecuencia desconocida

Del sistema digestivo

Estomatitis

Diárrhea

Vómitos

Estreñimiento

Náuseas

Enterocolitis hemorrágica

Pancreatitis aguda

Ascitis

Formación de úlceras en la mucosa

Hemorragia gastrointestinal

Dolor abdominal

Inflamación de la glándula parótida

Colitis

Enteritis

Apendicitis

Frecuente

Muy raro

Frecuencia desconocida

Del sistema hepatobiliar

Alteración de la función hepática

Enfermedad hepática venooclusiva4

Aumento del nivel de bilirrubina en sangre

Aumento de los niveles de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, gamma-glutamil transferasa, fosfatasa alcalina)

Activación de hepatitis vírica

Hepatomegalia

Ictericia

Hepatitis

Hepatitis colestásica

Hepatitis citolítica

Colestasis

Encefalopatía hepática

Hepatotoxicidad con insuficiencia hepática

Frecuente

Raro

Muy raro

Frecuencia desconocida

De la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia

Exantema

Dermatitis

Cambio de coloración de palmas, uñas y plantas de los pies

Síndrome de Stevens-Johnson

Necrólisis epidérmica tóxica

Eritema multiforme

Lesiones cutáneas por radiación

Quemadura por radiación

Prurito (incluyendo prurito inflamatorio)

Enrojecimiento de la piel

Erupción tóxica

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar

Urticaria

Formación de ampollas

Enrojecimiento de la piel

Hinchazón facial

Hiperhidrosis

Muy frecuente

Raro

Muy raro

Frecuencia desconocida

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Rabdomiólisis

Esclerodermia

Espasmos musculares

Mialgia

Artralgia

Frecuencia desconocida

De los riñones y de las vías urinarias

Cistitis

Hematuria microscópica

Cistitis hemorrágico (incluyendo casos individuales fatales)

Hematuria macroscópica

Hemorragia suburotelial

Hinchazón de la pared de la vejiga urinaria

Inflamación intersticial con fibrosis y esclerosis de la vejiga urinaria

Insuficiencia renal

Aumento del nivel de creatinina en sangre

Necrosis tubular

Lesión de los túbulos renales

Nefropatía tóxica

Ureteritis hemorrágica

Cistitis ulcerosa

Contractura de la vejiga urinaria

Diabetes insípida nefrogénica

Células epiteliales atípicas de la vejiga urinaria

Aumento del nivel de urea en sangre

Muy frecuente

Frecuente

Muy raro

Frecuencia desconocida

Embarazo, periodo posparto y estado perinatal

Parto prematuro

Frecuencia desconocida

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Alteración de la espermatogénesis

Trastornos de la ovulación

Amenorrea5

Azoospermia5

Oligospermia5

Infertilidad

Insuficiencia ovárica

Molestias durante la ovulación

Oligomenorrea

Atrofia testicular

Disminución del nivel de estrógeno en sangre

Aumento del nivel de gonadotropina en sangre

Frecuente

No frecuente

Raro

Frecuencia desconocida

Trastornos congénitos, familiares y genéticos

Muerte fetal intrauterina

Deformación fetal

Crecimiento fetal retardado

Efecto tóxico sobre el feto (incluyendo mielosupresión/gastroenteritis)

Frecuencia desconocida

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Fiebre

Escalofríos

Astenia

Aumento de la fatiga

Molestias

Inflamación de la mucosa

Dolor en el pecho

Cefalea

Dolor

Insuficiencia multiorgánica

Flebitis

Reacciones en el sitio de inyección/infusión (trombosis, necrosis, inflamación, dolor, hinchazón, enrojecimiento de la piel)

Hinchazón

Enfermedad tipo gripal

Inestabilidad física general

Retraso en la cicatrización de heridas

Muy frecuente

Frecuente

Raro

Muy raro

Frecuencia desconocida

Análisis de laboratorio

Hiperuricemia debido al síndrome de lisis tumoral

Aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre

Aumento del nivel de proteína C reactiva

Muy raro

Frecuencia desconocida

1Incluyendo reactivación de otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias y parasitarias latentes, incluyendo hepatitis viral, tuberculosis, virus de John Cunningham con leucoencefalopatía multifocal progresiva (incluidos casos con desenlace fatal), Pneumocystis jiroveci, herpes zóster, Strongyloides, sepsis y shock séptico (incluidos casos con desenlace fatal).

2Incluyendo casos fatales.

3Incluyendo leucemia mieloide aguda y leucemia promielocítica aguda.

4En caso de tratamiento con dosis altas: muy frecuente.

5Fenómeno persistente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura de 2-8 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Las soluciones que contienen alcohol bencílico pueden reducir la estabilidad del ciclofosfamida.

Envase.

500 mg o 1000 mg de liofilizado para solución inyectable en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Venus Remedies Limited / Venus Remedies Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Titular del registro.

Mili Healthcare Limited.

Domicilio del titular del registro.

Planta 2, oficina, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Reino Unido.