Co-Amlessa

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE Co-Amlessa (CO-AMLESSA®)

Skład:

substancje czynne: perindoprylu tert-butylamina, indapamid, amlodypina;

1 tabletka zawiera: 2 mg perindoprylu tert-butylaminy, 0,625 mg indapamidu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylany) lub

4 mg perindoprylu tert-butylaminy, 1,25 mg indapamidu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylany) lub

4 mg perindoprylu tert-butylaminy, 1,25 mg indapamidu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylany) lub

8 mg perindoprylu tert-butylaminy, 2,5 mg indapamidu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylany) lub

8 mg perindoprylu tert-butylaminy, 2,5 mg indapamidu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylany);

substancje pomocnicze:

celuloza mikrokryształowa; chlorek wapnia, heksahydrat; skrobia prażona; skrobioglikolan sodu (typ A); wodorowęglan sodu; dwutlenek krzemu, koloidalny, wodny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

2 mg/0,625 mg/5 mg: od białego do niemal białego, owalne, dwuwypukłe tabletki z rowkiem po jednej stronie;

4 mg/1,25 mg/5 mg: od białego do niemal białego, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi brzegami;

4 mg/1,25 mg/10 mg: od białego do niemal białego, owalne, dwuwypukłe tabletki z rowkiem po jednej stronie.

8 mg/2,5 mg/5 mg: od białego do niemal białego, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi brzegami;

8 mg/2,5 mg/10 mg: od białego do niemal białego, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi brzegami, z rowkiem po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), inne kombinacje. Perindopryl, indapamid i amlodypina. Kod ATC C09B X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Co-Amlessa to kombinacja trzech składników przeciwhypertensyjnych, których mechanizmy działania uzupełniają się wzajemnie w celu kontrolowania ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Perindopryl tertylobutyloamina – inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, indapamid – diuretyk sulfonamidowy, amlodypina – antagonist jonów wapnia.

Działanie farmakologiczne leku Co-Amlessa wynika z właściwości poszczególnych składników. Ponadto, kombinacja perindoprylu/indapamidu wykazuje addytywne działanie synergiczne przeciwhypertensyjne obu składników.

Mechanizm działania

Perindopryl

Perindopryl to inhibitor ECA, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. W wyniku hamowania ECA następuje: obniżenie wydzielania aldosteronu; wzrost aktywności reniny w osoczu, podczas gdy aldosteron nie wywiera negatywnego wpływu; zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego dzięki przeważającemu działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe, bez zatrzymania wody i soli ani odruchowej tachykardii, nawet przy długotrwałym leczeniu.

Perindopryl obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z normalnym i niskim poziomem reniny w osoczu.

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez: działanie wazodylatacyjne na żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn) – zmniejszenie obciążenia wstępne serca; obniżenie ogólnego oporu obwodowego – zmniejszenie obciążenia następczego serca.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do: obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca; obniżenia ogólnego oporu obwodowego; zwiększenia minutowego rzutu serca i poprawy wskaźnika sercowego; zwiększenia krążenia regionalnego w mięśniach.

Ponadto znacząco poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Indapamid

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, farmakologicznie zbliżoną do diuretyków tiazydowych. Indapamid hamuje resorpcję sodu w korowym odcinku nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu – wydalania potasu i magnezu, co prowadzi do zwiększenia diurezy. Ten mechanizm zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Amlodypina

Amlodypina jest antagonistą jonów wapnia, który blokuje przepływ jonów wapnia przez błonę komórkową do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń.

Działania farmakodynamiczne

Perindopryl/indapamid

Kombinacja perindoprylu/indapamidu obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe u pacjentów w każdym wieku z nadciśnieniem tętniczym, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne leku jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu powoduje działanie przeciwhypertensyjne o charakterze synergii, wynikające z oddzielnych efektów składników leku.

Perindopryl

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze przy nadciśnieniu tętniczym każdego stopnia: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się w ciągu 4–6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad dobę. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ECA (około 80%) po 24 godzinach od zastosowania.

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przestanie terapii nie wiąże się z efektem odstawienia.

Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. W razie potrzeby dodanie diuretyku tiazydowego powoduje dodatkowy efekt synergii.

Kombinacja inhibitora ECA i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, która może pojawić się przy stosowaniu diuretyku jako monoterapii.

Indapamid

Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu w monoterapii trwa 24 godziny. Ten efekt występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne.

Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu związane jest z poprawą elastyczności tętnic i zmniejszeniem oporności drobnych tętnic oraz ogólnego oporu obwodowego naczyń.

Indapamid zmniejsza hipertrofię lewej komory serca.

Przy przekroczeniu zalecanej dawki efekt terapeutyczny diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych nie wzrasta, natomiast liczba działań niepożądanych rośnie. W przypadku niewystarczającej skuteczności leczenia nie należy zwiększać dawki.

Ponadto, jak wykazano w badaniach różnej długości (krótkich, średnich i długich) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid: nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości); nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Amlodypina

Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni określony, ale wiadomo, że lek sprzyja zmniejszeniu ogólnego obciążenia niedokrwienia dzięki następującym działaniom:

• amlodypina rozszerza naczynia tętnicze i w ten sposób zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze); ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen;
• amlodypina częściowo sprzyja rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i drobnych tętnic zarówno w niezmienionych, jak i niedokrwionych obszarach mięśnia sercowego; takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą Prinzmetala.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny 1 raz na dobę zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny 1 raz na dobę wydłuża całkowity czas aktywności, czas do wystąpienia dławicy piersiowej i czas do depresji odcinka ST o 1 mm. Amlodypina zmniejsza częstość występowania dławicy piersiowej i zmniejsza potrzebę przyjmowania tabletek nitrogliceryny.

Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z negatywnymi zaburzeniami metabolicznymi ani zmianami poziomu lipidów w osoczu krwi, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i podagrą.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Badania leku Co-Amlessa dotyczące zachorowalności i śmiertelności nie były prowadzone. Perindopryl

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch szerokich, randomizowanych, kontrolowanych badaniach [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET – badanie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D – badanie u pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na pacjentów z chorobami nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz na śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki mają również zastosowanie do innych inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (badanie aliskireny u cukrzycy typu II z wykorzystaniem punktów końcowych chorób sercowo-naczyniowych (SSZ) i chorób nerek) – badanie korzyści z leczenia poprzez dodanie aliskireny do standardowej terapii inhibitora ECA lub blokera receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i/lub przewlekłą chorobą nerek, SSZ. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu SSZ, przypadki wystąpienia udaru mózgu oraz doniesienia o działaniach niepożądanych i powikłaniach poważnych (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza lub zaburzenia funkcji nerek) występowały najczęściej w grupie przyjmującej aliskiren, w porównaniu z grupą placebo.

Perindopryl/indapamid

PICXEL – wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne ślepe, kontrolowane badanie, w którym oceniano wpływ kombinacji perindoprylu i indapamidu na hipertrofię lewej komory serca w porównaniu z enalaprylem w monoterapii (na podstawie echokardiografii).

W badaniu PICXEL pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i hipertrofią lewej komory serca (z indeksem masy lewej komory serca > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) podzielono losowo na dwie grupy: część pacjentów przyjmowała 2 mg perindoprylu tertylobutyloaminy/0,625 mg indapamidu, inni – 10 mg enalaprylu 1 raz na dobę przez rok. Dawki dostosowano zgodnie z wartościami ciśnienia tętniczego: dawkę perindoprylu tertylobutyloaminy zwiększono do 8 mg, indapamidu – do 2,5 mg, enalaprylu – do 40 mg 1 raz na dobę. Leki w dawce początkowej kontynuowano u 34% pacjentów w grupie perindopryl/indapamid (2 mg perindoprylu i 0,625 mg indapamidu) i u 20% w grupie enalaprylu (10 mg).

Na końcu leczenia indeks masy lewej komory serca zmniejszył się istotnie bardziej u pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²). Różnica między dwiema grupami wyniosła -8,3 (95% przedział ufności [PU] od -11,5 do -5,0, p < 0,0001).

Najlepszy efekt w zakresie obniżenia indeksu masy lewej komory serca osiągnięto przy przyjmowaniu perindoprylu/indapamidu.

Ciśnienie tętnicze skuteczniej zmniejszyło się w grupie perindopryl/indapamid: różnica średniego obniżenia ciśnienia tętniczego między dwiema grupami pacjentów wyniosła -5,8 mm Hg (95% PU od –7,9 do -3,7, p < 0,0001) dla ciśnienia skurczowego i -2,3 mm Hg (95% PU od -3,6 do -0,9, p = 0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, z korzyścią dla pacjentów z grupy perindopryl/indapamid.

ADVANCE – międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z dwuczynnikowym (2×2) projektem, mające na celu określenie korzyści z obniżenia ciśnienia tętniczego za pomocą stałej kombinacji perindopryl/indapamid w porównaniu z placebo na tle aktualnej standardowej terapii [podwójne ślepe porównanie (prospektywne randomizowane badanie otwarte z oceną ślepą)] w zakresie wpływu na główne zjawiska makro- i mikronaczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu II. Pierwotnym punktem końcowym były główne zjawiska makronaczyniowe (śmiertelność sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, nieśmiertelny udar mózgu) i mikronaczyniowe (nowe przypadki lub nasilenie nefropatii, retinopatii). Do badania włączono 11 140 pacjentów z cukrzycą typu II. Wśród nich 83% pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 32% i 10% pacjentów miało w wywiadzie choroby mikro- i makronaczyniowe odpowiednio, 27% miało mikroalbuminurię. Terapia wspomoczna obejmowała leki obniżające ciśnienie tętnicze (75%), obniżające poziom lipidów (35%, głównie statyny – 28%), acetylosalicylowy kwas (aspirynę) lub inne leki przeciwzakrzepowe (47%).

Leczenie przez 4,3 roku kombinacją perindopryl/indapamid sprzyjało istotnemu obniżeniu o 9% względnego ryzyka wskaźników pierwotnego punktu końcowego (95% przedział ufności (PU) [0,828; 0,996], p = 0,041). Korzyści z leczenia perindoprylem/indapamidem w porównaniu z grupą placebo wynikały z: istotnego obniżenia względnego ryzyka całkowitej śmiertelności o 14% (95% PU [0,75; 0,98], p = 0,025); istotnego obniżenia względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% PU [0,68; 0,98], p = 0,027); istotnego obniżenia względnego ryzyka wszystkich zdarzeń nerkowych o 21% (95% PU [0,74; 0,86], p < 0,001).

W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących perindopryl/indapamid zaobserwowano istotne obniżenie względnego ryzyka głównych zdarzeń makro- i mikronaczyniowych o 9% (95% PU [0,82; 1,00], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. W podgrupie pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano również: istotne obniżenie względnego ryzyka całkowitej śmiertelności o 16% (95% PU [0,73; 0,97], p = 0,019); istotne obniżenie względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% PU [0,66; 0,97], p = 0,023); istotne obniżenie względnego ryzyka wszystkich zdarzeń nerkowych o 20% (95% PU [0,73; 0,87], p < 0,001).

Korzyści z leczenia obniżającego ciśnienie tętnicze były niezależne od tych, które obserwowano przy intensywnym kontroli poziomu glukozy.

Amlodypina

Przeprowadzono randomizowane, podwójne ślepe badanie kliniczne dotyczące zachorowalności i śmiertelności „Badanie kliniczne w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego z ciśnieniem tętniczym i obniżeniem lipidów” (ALLHAT) w celu porównania nowszych metod leczenia: amlodypiny 2,5-10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu 10-40 mg/dobę (inhibitor ECA) jako terapii pierwszego rzędu w porównaniu z leczeniem diuretykiem tiazydowym chlortalidonem 12,5-25 mg/dobę przy łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniu.

Ogółem 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat podzielono losowo i obserwowano średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennego serca, w tym zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (> 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub potwierdzone inne miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe (SSZ) (ogółem 51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), cholesterol-LDL <35 mg/dl lub < 0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofię lewej komory serca zdiagnozowaną za pomocą elektrokardiogramu lub echokardiografii (20,9%), palenie papierosów (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym była śmiertelna choroba niedokrwienna serca lub nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego. Pierwotny punkt końcowy istotnie nie różnił się między terapiami opartymi na amlodypinie i chlortalidonie: względne ryzyko (WR) 0,98, 95% PU (0,90-1,07), p=0,65. Wśród wtórnych punktów końcowych częstość niewydolności serca (część złożonego złożonego wskaźnika sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, WR 1,38, 95% PU [1,25-1,52], <0,001). Niemniej jednak, nie stwierdzono istotnej różnicy między amlodypiną a chlortalidonem w leczeniu przyczyn śmiertelności: WR 0,96, 95% PU [0,89-1,02], p=0,20.

Stosowanie u dzieci

Brak danych dotyczących stosowania leku Co-Amlessa u dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Co-Amlessa

Podawanie perindoprylu/indapamidu i amlodypiny w stałej kombinacji nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu z monoterapią.

Perindopryl

Po podaniu doustnym wchłanianie perindoprylu następuje szybko, a stężenie szczytowe osiągane jest w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Ponieważ przyjmowanie posiłku zmniejsza przekształcenie do perindoprylatu, a tym samym dostępność biologiczną, perindopryl należy stosować doustnie w jednej dawce dobowej rano przed posiłkiem.

Rozkład

Objętość rozkładu wolnego perindoprylu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylu z białkami osocza krwi wynosi 20%, szczególnie z ECA, ale zależy od stężenia.

Metabolizm

Perindopryl jest lekiem proleku. 27% całkowitej ilości wchłoniętego perindoprylu przekształca się w aktywny metabolit – perindoprylat. Ponadto powstaje pięć innych nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 3–4 godzin.

Wydalanie

Perindoprylat wydzielany jest z moczem, a okres półtrwania frakcji nieswiązanej wynosi około 17 godzin, co powoduje osiągnięcie stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Liniowość/nieliniowość

Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością serca lub nerek zmniejsza się wydalanie perindoprylatu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki w zależności od stopnia zaburzenia (klirens kreatyniny).

Pacjenci poddawani dializie

Perindoprylat wydzielany jest z krążenia krwi podczas dializy, jego klirens wynosi 70 ml/min.

Pacjenci z marskością wątroby

W przypadku marskości wątroby zmienia się kinetyka perindoprylu, przy czym klirens wątrobowy cząsteczki wyjściowej zmniejsza się o połowę, jednak ilość wytworzonego perindoprylatu nie zmienia się, dlatego w przypadku tej choroby dawkę leku można nie zmieniać (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Indapamid

Wchłanianie i rozkład

Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest około 1 godziny po doustnym przyjęciu. Wiązanie z białkami osocza krwi – 79%.

Biotransformacja i wydalanie

Okres półtrwania wynosi od 14 do 24 godzin (średnio – 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie powoduje kumulacji.

Indapamid wydzielany jest głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Amlodypina

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana i osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6–12 godzin po przyjęciu. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi od 64 do 80%. Przyjmowanie posiłku nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Amlodypina jest głównie metabolizowana w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów, 60% podanej dawki wydzielane jest z moczem, a 10% – w niezmienionej formie.

Wydalanie

Okres półtrwania amlodypiny w osoczu krwi wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku 1 raz na dobę.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu krwi u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wskaźnika AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie wskaźnika AUC i czasu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiada cechom wiekowym pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Farmakokinetyka amlodypiny nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny zmniejsza się, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60%.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Co-Amlessa jest wskazana w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów wymagających leczenia perindoprylem, indapamidem i amlodypiną w dawkach dostępnych w postaci stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na perindopryl lub na inne inhibitory ACE, na indapamid lub inne sulfonamidy, na amlodypinę lub dihydropirydyny oraz na którykolwiek z substancji pomocniczych;
• Angioedem (obrzęk Quinckego) w wywiadzie, związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);
• Wrodzony lub idiopatyczny angioedem;
• Encefalopatia wątrobowa;
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
• Hipokaliemia;
• Ciężkie nadciśnienie tętnicze;
• Szok, w tym szok kardiogenny;
• Przeszkoda odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
• Niewydolność serca z niestabilną hemodynamiką po ostrym zespole wieńcowym;
• Nieleczona, dekompenzowana niewydolność serca;
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• Stosowanie u pacjentów poddawanych hemodializie;
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) przy stosowaniu leku Co-Amlessa zawierającego substancje czynne w dawkach 8 mg/2,5 mg/5 mg lub 8 mg/2,5 mg/10 mg;
• Ciąża lub planowanie ciąży;
• Wiek dziecięcy;
• Jednoczesne stosowanie z terapią sakubetryl/valsartan – ze względu na zwiększony ryzyko angioedemu. Leku nie należy stosować w ciągu 36 godzin po ostatnim przyjęciu sakubetrylu/valsartanu ani po przejściu z tego leku na inny zawierający inhibitor neprylizyny (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• Metody leczenia pozakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Leki powodujące hiperkaliemię

Niektóre leki lub terapeutyczne klasy leków mogą powodować hiperkaliemię, mianowicie: aliskiren, sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, immunosupresory takie jak cyklosporyna lub tachrolimus, trimetoprym. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

U pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i zgonu zwiększa się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Metody leczenia pozakorowe, prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takimi jak wysokoprzepływowe membrany do dializy lub hemofiltraции (np. membrany poliakrylowe) oraz do aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z dekstranem siarczanem – zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniowych.

Sakubetryl/valsartan

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubetrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko rozwoju angioedemu. Rozpoczęcie stosowania sakubetrylu/valsartanu należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubetrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Perindopryl/indapamid

Lit

Opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi oraz wzrost jego toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednakże, jeśli konieczne jest zastosowanie takiej kombinacji, należy dokładnie monitorować poziom stężenia litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Perindopryl

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem oddziałującym na RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Diuretyki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid itp.), związki potasu

Nie zaleca się stosowania kombinacji perindoprylu z powyższymi środkami ze względu na ryzyko hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek (efekt addytywny hiperkaliemii) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Jeśli jednak jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy stosować je ostrożnie i regularnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz „Stosowanie współbieżne wymagające szczególnej uwagi” poniżej.

Kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol)

U pacjentów jednoczesnie stosujących kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol) zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Estramustyna: zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak angioedem (obrzęk naczynioruchowy).

Stosowanie współbieżne wymagające szczególnej uwagi

Perindopryl/indapamid/amlodypina

Baklofen nasila działanie przeciw nadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek, w razie potrzeby dostosować dawkę.

Perindopryl/indapamid

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym salicylany w dawce > 3 g/dobę

Gdy inhibitory ACE są stosowane jednocześnie z NLPZ, takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorami cyklooksygenazy COX-2 oraz nieselektywnymi NLPZ, możliwe jest osłabienie działania przeciw nadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ nasila ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia stężenia potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z już istniejącym zaburzeniem funkcji nerek. Taką kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. U tych ostatnich należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową oraz rozważyć możliwość monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu terapii kombinowanej i w trakcie dalszego leczenia.

Perindopryl

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy)

Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do nasilenia działania obniżającego poziom glukozy z ryzykiem rozwoju hipoglikemii. Zjawisko to najczęściej występuje w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego oraz u pacjentów z niewydolnością nerek.

Diuretyki niezatrzymujące potasu lub diuretyki niezatrzymujące potasu

U pacjentów przyjmujących diuretyki, a szczególnie u tych, u których występuje zaburzenie gospodarki wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE. Prawdopodobieństwo rozwoju efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości krwi krążącej (OKK), spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem.

W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być wznowione w późniejszym czasie) lub zastosować inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem.

W niewydolności serca zastoinowej na tle stosowania diuretyku, przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, możliwe po zmniejszeniu dawki niezatrzymującego potasu diuretyku. W każdym przypadku należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton)

Jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitora ACE: w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania takiej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (możliwie śmiertelnej) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) i frakcją wyrzutową < 40%, którzy wcześniej leczono inhibitory ACE i diuretykiem pętlowym. Przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i niewydolności nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc.

Cyklosporyna

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z cyklosporyną zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Zaleca się kontrolę poziomu potasu w surowicy krwi.

Heparyna

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z heparyną zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Zaleca się kontrolę poziomu potasu w surowicy krwi.

Indapamid

Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii indapamid należy przepisywać ostrożnie w kombinacji z lekami, które mogą wywołać napadową tachykardię komorową typu „torsades de pointes”, takimi jak:

• leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramida);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid, bretylium);
• niektóre neuroleptyki (chloropromazyna, cyamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (amisulpryd, sulpryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (doperydol, haloperidol), inne neuroleptyki (pimozyd);
• inne leki, takie jak beprydyl, cizapryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, moxifloksacyna, sparfloksacyna, winkamin dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna.

Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować jego poziom, monitorować interwał QT.

Leki obniżające poziom potasu (amfoterycyna B (dożylne), gliko- i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające (stymulujące perystaltykę) zwiększają ryzyko obniżenia potasu w osoczu (efekt addytywny). Należy monitorować zawartość potasu w osoczu krwi i korygować ją w razie potrzeby, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z glikozydami nasercowymi. Zaleca się stosowanie leków przeczyszczających, które nie stymulują perystaltyki.

Preparaty naparstnicy

Działanie toksyczne naparstnicy sprzyja hipokaliemii i/lub hipomagnezji. Zaleca się monitorowanie poziomów potasu i magnezu w osoczu krwi, monitorowanie EKG oraz, jeśli to konieczne, korektę leczenia.

Allopurinol

Jednoczesne stosowanie z indapamidem zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Jednoczesne stosowanie, wobec którego istnieją ostrzeżenia

Kalipotrzebujące diuretyki (amilorid, spironolakton, triamteren)

Chociaż racjonalne kombinacje są korzystne dla niektórych pacjentów, hipokaliemia lub hiperkaliemia (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą) nadal mogą wystąpić. Należy monitorować poziomy potasu w osoczu, prowadzić monitorowanie EKG i, jeśli to konieczne, skorygować leczenie.

Perindopryl/indapamid/amlodypina

Imipraminopodobne (trójpierścieniowe) leki przeciwdziałające depresji, neuroleptyki nasilają działanie przeciw nadciśnieniowe i ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Inne leki przeciw nadciśnieniowe

Stosowanie innych leków przeciw nadciśnieniowych z Co-Amlessa może spowodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd (stosowanie systemowe)

Osłabienie działania przeciw nadciśnieniowego (ze względu na zatrzymanie wody i soli przez kortykosteroidy).

Perindopryl

Leki przeciw nadciśnieniowe i naczyniorozkurczowe: jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi naczyniorozkurczami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytotoksyczne, immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokainamid: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki stosowane w znieczuleniu

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków stosowanych w znieczuleniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Diuretyki

Wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami diuretyków może spowodować odwodnienie, co zwiększa ryzyko hipotensji na początku terapii perindoprylem.

Gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sytagliptyna, wildagliptyna): u pacjentów, którym przepisano kombinację gliptyny i inhibitora ACE, zwiększa się ryzyko wystąpienia angioedemu z powodu tego, że gliptyna obniża aktywność dipeptydyl peptydazy-IV (DPP-IV).

Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciw nadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Preparaty złota

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, z lekami do wstrzykiwań zawierającymi złoto (sód aurotiomalowy) rzadko może powodować reakcje podobne do tych występujących przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (rumień), nudności, wymioty i hipotensja).

Racekadotryl

Wiadomo, że inhibitory ACE (np. perindopryl) mogą powodować rozwój angioedemu. To ryzyko wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z racekadotrylem (lek stosowany w leczeniu ostrej biegunki).

Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsirylimus)

U pacjentów jednoczesnie stosujących inhibitory mTOR zwiększa się ryzyko rozwoju angioedemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Indapamid

Metformina może spowodować kwasycę mlekową w wyniku rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem diuretyków, szczególnie pętlowych. Nie należy przepisywać metforminy, jeśli poziom kreatyniny w osoczu krwi przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe

W przypadku odwodnienia związanego ze stosowaniem diuretyków ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek wzrasta, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Przed ich podaniem należy przywrócić równowagę wodną.

Wapń (sole)

<Istnieje ryzyko wystąpienia hiperkalcemii związanego ze zmniejszeniem wydalania wapnia z moczem.

Cyklosporyna

Istnieje ryzyko podwyższenia stężenia kreatyniny bez wpływu na poziom cyklosporyny w krążeniu, nawet jeśli nie ma niedoboru wody i sodu.

Amlodypina

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (inhibitory proteaz, przeciwgrzybicze azolowe, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę, co może również prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotensji. Kliniczne znaczenie takich zmian może być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. Może być konieczna obserwacja kliniczna pacjenta i dobór dawki.

Sok grejpfrutowy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amlodypiny i grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć biodostępność amlodypiny, co z kolei prowadzi do nasilenia działania hipotensyjnego.

Klaritromycyna

Klaritromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z amlodypiną zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z klaritromycyną.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny ssaków)

Inhibitory (mTOR), takie jak syrolimus, temsirylimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina – słaby inhibitor CYP3A. Amlodypina może nasilać działanie inhibitorów mTOR przy jednoczesnym stosowaniu.

Induktory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i rozważyć regulację dawki zarówno podczas, jak i po współbieżnym przyjmowaniu, szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca).

Dantrolen (infuzje)

U zwierząt obserwowano migotanie komor zakończone śmiertelnie i kolaps układu sercowo-naczyniowego związane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na złośliwą hipertermię oraz w leczeniu złośliwej hipertermii.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Działanie hipotensyjne amlodypiny potencjalnie nasila działanie hipotensyjne innych leków przeciw nadciśnieniowych.

Takrolimus

Istnieje ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni poznany. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, przy współbieżnym stosowaniu amlodypiny konieczny jest regularny monitoring poziomów takrolimusu we krwi oraz, w razie potrzeby, korekta dawkowania.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników ani w innych grupach, z wyjątkiem pacjentów z przeszczepioną nerką, u których zaobserwowano zmienny wzrost stężenia resztkowego cyklosporyny (średnio o 0–40%). U pacjentów z przeszczepioną nerką stosujących amlodypinę należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia cyklosporyny oraz, w razie potrzeby, zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Simwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg i simwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zwiększenia ekspozycji na simwastatynę o 77% w porównaniu z samym stosowaniem simwastatyny. U pacjentów stosujących amlodypinę dawkę simwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę.

Badania kliniczne dotyczące interakcji leków wykazały, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Szczególne środki ostrożności

Wszystkie poniższe ostrzeżenia dotyczące poszczególnych składników dotyczą również leku Co-Amlessa jako całości.

Lit

Jednoczesne stosowanie litu i kombinacji perindoprylu/indapamidu nie jest zazwyczaj zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki zwiększające stężenie potasu, suplementy diety zawierające potas lub substytuty soli zawierające potas

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania perindoprylu z lekami zwiększającymi stężenie potasu lub suplementami diety zawierającymi potas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem, prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich infekcji, w niektórych przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku przepisywania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci ci powinni również zgłaszać wszelkie objawy infekcji (ból gardła, gorączka) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, strun głosowych i/lub krtani (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Może się to zdarzyć w dowolnym czasie podczas leczenia.

W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie perindoprylu i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną aż do całkowitego ustąpięcia objawów. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, stan pacjenta zwykle poprawia się bez leczenia, a do złagodzenia objawów może być pomocne podanie leków przeciwhistaminowych.

Obrzęk naczynioruchowy, który obejmuje obrzęk krtani, może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadku, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, struny głosowe lub krtani z ryzykiem powstania obturacji dróg oddechowych, wymagana jest natychmiastowa terapia, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub zapewnienie przepływu powietrza przez drogi oddechowe.

Zgłaszano, że u pacjentów afroamerykańskich inhibitory ACE powodują obrzęk naczynioruchowy częściej niż u pacjentów innych ras.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko jego wystąpienia podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano rzadkie przypadki angioedemy jelitowej. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach wcześniej nie obserwowano obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie angioedemy jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub interwencji chirurgicznej. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustępowały. W przypadku różnicowania przyczyny bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia angioedemy jelitowej.

Sakubitril/valsartan

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. Leczenie perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Inhibitory mTOR

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neprylizy (racecadotryl), inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem oddychania lub bez niego) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu stosowania racecadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu) i vildagliptyny u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii wywołującej desensytyzację

Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia długotrwałych, zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensytyzacyjnej lekami zawierającymi jad pszczoły, osy. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensytyzacji i należy unikać ich przepisywania podczas immunoterapii środkami zawierającymi substancje pochodzenia zwierzęcego.

Jednak u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i terapii desensytyzacyjnej, można uniknąć tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE co najmniej 24 godziny przed przeprowadzeniem desensytyzacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanowego obserwowano wystąpienie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych. Aby uniknąć tych reakcji, należy tymczasowo odstawić leczenie inhibitory ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Pacjenci poddawani hemodializie

Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z użyciem wysokoprzepustowych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwhypertensyjnych.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tych pacjentów.

Encefalopatia wątrobowa

Indapamid: u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby stosowanie moczopędnych tiazydowych i podobnych do tiazydów, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej, może spowodować encefalopatię wątrobą, która może postępować do śpiączki wątrobowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie moczopędnych.

Fotosensybilizacja

Zgłaszano przypadki reakcji fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących moczopędne tiazydowe i podobne do tiazydów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia moczopędnymi. W razie konieczności ponownego rozpoczęcia leczenia moczopędnymi należy chronić wrażliwe obszary przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznych źródeł światła ultrafioletowego.

Funkcja nerek

• Leczenie lekiem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Leczenie lekiem Co-Amlessa zawierającym kombinację perindoprylu/indapamidu w dawkach 8 mg/2,5 mg (czyli Co-Amlessa 8 mg/2,5 mg/5 mg oraz 8 mg/2,5 mg/10 mg) jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).
• Jeśli u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów zaburzenia funkcji nerek wystąpią laboratoryjne oznaki niewydolności nerek, należy przerwać przyjmowanie leku; możliwe jest wznowienie leczenia w niższej dawce lub jednym z jego składników.
• Pacjentom tym należy często monitorować potas i kreatyninę: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym z zwężeniem tętnicy nerkowej.
• Nie zaleca się stosowania tej kombinacji u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.
• Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów itp.): znaczna stymulacja układu RAAS obserwowana jest przy wyraźnym niedoborze wody i elektrolitów (surowa dieta bez soli lub długotrwałe leczenie moczopędnymi) u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym, przy zwężeniu tętnic nerkowych, niewydolności serca lub u pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem.

Blokowanie tego układu przez inhibitor ACE, szczególnie podczas pierwszego dawkowania i w pierwszych dwóch tygodniach leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co potwierdza obecność funkcjonalnej niewydolności nerek. Czasem może to mieć ostry początek i wystąpić w dowolnym czasie. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHS) lub chorobami naczyniowymi mózgu znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

• Moczopędne tiazydowe i podobne do tiazydów wykazują największą skuteczność, gdy nie ma zaburzeń funkcji nerek lub są one niewielkie (stężenie kreatyniny poniżej około 25 mg/l, czyli 220 µmol/l u dorosłych).

U pacjentów w podeszłym wieku poziom kreatyniny we krwi powinien odpowiadać wiekowi, masie ciała i płci.

• Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku stosowania moczopędnych na początku leczenia prowadzi do obniżenia filtracji kłębuszkowej. W konsekwencji może dojść do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Tymczasowa funkcjonalna niewydolność nerek nie ma konsekwencji u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może nasilić istniejącą niewydolność nerek.
• Pacjentom z niewydolnością nerek można stosować amlodypinę w dawkach standardowych. Fluktuacje stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie zależą od stopnia niewydolności nerek.
• Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Co-Amlessa u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Dawkowanie leku Co-Amlessa u pacjentów z niewydolnością nerek powinno odpowiadać dawkowaniu poszczególnych składników.

Hipotensja, niedobór wody i elektrolitów

Istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z niedoborem sodu (szczególnie u pacjentów z zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego należy systematycznie kontrolować stan pacjentów pod kątem objawów niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić przy wymiotach lub biegunkach. U tych pacjentów należy regularnie monitorować poziom elektrolitów w osoczu krwi.

W przypadku wystąpienia wyraźnej hipotensji może być konieczne wewnętrzwne podanie izotonicznego roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku. Po przywróceniu objętości krążącej (OBK) i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można rozpocząć od niższej dawki lub jednego ze składników leku.

Stężenie sodu

• Leczenie dowolnym moczopędem może spowodować hiponatremię, która czasem może prowadzić do poważnych skutków. Początkowo obniżenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego należy regularnie monitorować ten parametr laboratoryjnie. Częstsze badania są konieczne u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z marskością wątroby (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Przedawkowanie”).
• Hiponatremia z hipowolemią może być przyczyną odwodnienia i hipotensji ortostatycznej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego: częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Stężenie potasu

• Leczenie kombinacją indapamidu z perindoprylem i amlodypiną nie wyklucza ryzyka wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania dowolnego leku przeciwhypertensyjnego z moczopędem, należy regularnie monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.
• Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek efekt ten jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, choroby współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie moczopędnych zwiększających stężenie potasu (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas lub substytutów soli z potasem; przyjmowanie innych leków, które powodują wzrost stężenia potasu w osoczu krwi (np. heparyny, trimetoprimu lub kotrimoksazolu, znanego również jako trimetoprim/sulfametoksazol, a także antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny, kwasu acetylosalicylowego ≥ 3 g/dobę, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych NLPZ, immunosupresantów, takich jak cyklosporyna lub tarkolimus). Stosowanie suplementów diety zawierających potas, moczopędnych zwiększających stężenie potasu lub substytutów soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, może również prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasem śmiertelne, zaburzenia rytmu. Moczopędne zwiększające stężenie potasu i blokery receptorów angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, starannie monitorować funkcję nerek i regularnie oznaczać stężenie potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Obniżenie stężenia potasu w osoczu krwi i hipokaliemia są głównym ryzykiem przy stosowaniu moczopędnych tiazydowych i podobnych do tiazydów. Hipokaliemia może powodować zaburzenia mięśniowe. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii. Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (< 3,4 mmol/l) u pacjentów z wysokim ryzykiem (pacjenci w podeszłym wieku lub niedożywieni, pacjenci przyjmujący wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z CHS i pacjenci z niewydolnością serca). W przypadku wystąpienia hipokaliemii wzrasta kardiotoxyczność glikozydów nasercowych i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu. Pacjenci z wydłużonym odstępnikiem QT wrodzonym lub iatrogenicznym również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, tak jak bradykardia, może sprzyjać rozwojowi ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, która może być śmiertelna.

We wszystkich tych przypadkach konieczna jest częstsza kontrola stężenia potasu w osoczu krwi. Pierwsze oznaczenie tego parametru należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia.

W przypadku obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi konieczna jest jego korekta.

Hipokaliemia, która występuje przy niskim stężeniu magnezu w surowicy krwi, może być oporna na leczenie, jeśli stężenie magnezu w surowicy krwi nie zostanie skorygowane.

Stężenie magnezu

Wykazano, że tiazdy i pokrewne moczopędne, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Stężenie wapnia

Moczopędne tiazydowe i podobne do tiazydów mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do niewielkiego i tymczasowego wzrostu stężenia wapnia w osoczu. Znaczny wzrost stężenia wapnia może być skutkiem wcześniej nierozpoznanego nadczynności przytarczyc. Leczenie należy przerwać do czasu przeprowadzenia badania funkcji przytarczyc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Podwójna blokada RAAS

Zgłaszano, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, omdleń, udaru mózgu, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) u osób wrażliwych, szczególnie przy jednoczesnym przyjmowaniu leków wpływających na układ RAAS.

Jednoczesne przyjmowanie z aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się stosowania kombinacji inhibitorów ACE, blokera receptorów angiotensyny II lub aliskirenu z powodu podwójnej blokady RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli stosowanie podwójnej blokady jest uznane za absolutnie konieczne, leczenie należy prowadzić wyłącznie pod opieką lekarza i przy częstym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Przykurczowa hipertensja nerkowa

Leczeniem przykurczowej hipertensji nerkowej jest rewaskularyzacja. Jednak u pacjentów z przykurczową hipertensją nerkową oczekujących na operację lub u których operacja jest niemożliwa, mogą być pomocne inhibitory ACE.

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie moczopędnych może być czynnikiem sprzyjającym. Obniżenie funkcji nerek może towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerki.

Jeśli lek Co-Amlessa jest przepisywany pacjentom z zdiagnozowanym zwężeniem tętnicy nerki lub podejrzeniem takiego stanu, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskich dawek, kontrolując poziom potasu. U niektórych pacjentów obserwowano rozwój funkcjonalnej niewydolności nerek, która była odwracalna po odstawieniu leczenia.

Pacjentom z istniejącym lub prawdopodobnym zwężeniem tętnicy nerki nie należy stosować dawek 8 mg/2,5 mg/5 mg i 8 mg/2,5 mg/10 mg, ponieważ leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niższej dawki.

Kaszel

Zgłaszano występowanie suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Kaszel ten jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę jego iatrogenne pochodzenie. Jeśli leczenie inhibitorem ACE jest pożądane, można rozważyć kontynuację terapii.

Ateroskleroza

Ryzyko hipotensji istnieje u wszystkich pacjentów, ale należy szczególnie ostrożnie przepisywać perindopryl pacjentom z CHS lub niedostatecznością krążenia mózgowego. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niskiej dawki.

Kryz nadciśnieniowy

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny u pacjentów w stanie kryzu nadciśnieniowego nie zostały zbadane.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia

Amlodypinę należy przepisywać pacjentom z niewydolnością serca z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasy III, IV według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association – NYHA) częstość występowania obrzęku płucnego przy stosowaniu amlodypiny była wyższa w porównaniu z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ zwiększają ryzyko wystąpienia powikłań kardiowaskularnych i śmiertelnych skutków.

U pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (IV stopień) leczenie należy rozpocząć pod opieką lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. Leczenia β-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwieniem serca nie należy przerywać: inhibitor ACE dodaje się do β-blokera.

Stenozę zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Należy przepisywać inhibitory ACE z ostrożnością pacjentom z obstrukcją odpływu z lewej komory.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (ze względu na tendencję do samoistnego wzrostu stężenia potasu) leczenie należy rozpocząć pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej.

U chorych na cukrzycę przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy starannie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorem ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U chorych na cukrzycę ważne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie gdy stężenie potasu jest obniżone.

Cechy rasowe

Perindopryl, jak i inne inhibitory ACE, prawdopodobnie mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów o ciemnej skórze z nadciśnieniem tętniczym niż u innych osób, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Zabiegi chirurgiczne/anestezja

Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję podczas anestezji, szczególnie podczas stosowania anestetyku prowadzącego do obniżenia ciśnienia tętniczego. Dlatego podczas leczenia inhibitorami ACE o długim działaniu, takimi jak perindopryl, zaleca się, jeśli to możliwe, odstawienie leku na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Niewydolność wątroby

Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i rozwijającym się do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub występuje znaczny wzrost stężenia enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i przeprowadzić odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby obserwuje się wydłużony okres półtrwania amlodypiny i wysoką wartość AUC; nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najniższych dawek, zachowując ostrożność na początku terapii i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może być potrzebne stopniowe dopasowanie dawki i staranne monitorowanie.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Co-Amlessa u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. Ponieważ znane są efekty poszczególnych składników leku Co-Amlessa, lek ten jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby i powinien być stosowany z ostrożnością przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach funkcji wątroby.

Kwas moczowy

U pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego możliwe jest zwiększenie liczby napadów podagry.

Sportowcy

Sportowcy powinni wziąć pod uwagę, że lek zawiera substancję czynną (indapamid), która może spowodować pozytywny wynik testu antydopingowego.

Wypot choroidalny, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Leki zawierające sulfonamidy lub pochodne sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, przemijającej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagły początek ostrego obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Nieleczone ostre jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pierwszym leczeniem jest jak najszybsze odstawienie leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne szybkie leczenie medyczne lub chirurgiczne. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być alergia na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu. Aby zmniejszyć ryzyko nagłej hipotensji, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie. Dawkę u pacjentów w podeszłym wieku należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek Co-Amlessa jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem

Nie ma przekonujących dowodów epidemiologicznych na teratogenne ryzyko stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży, jednak nie można wykluczyć pewnego zwiększenia tego ryzyka. W przypadkach, gdy kontynuacja leczenia lekami przeciwhypertensyjnymi jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przepisywane na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli w czasie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży ma toksyczny wpływ na zarodek (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania się tkanki kostnej czaszki) i organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli przyjmowanie inhibitorów ACE miało miejsce w II i III trymestrze, zaleca się badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i budowy czaszki noworodka.

Noworodków, których matki w czasie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy starannie obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Ostrzeżenia związane z indapamidem

Ilość danych (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczących stosowania indapamidu w czasie ciąży jest ograniczona. Długotrwałe stosowanie moczopędnego tiazydowego w III trymestrze może prowadzić do zmniejszenia OBK u ciężarnej i przepływu krwi maciczno-płodowej, co może spowodować ischmię fetoplacentalną i opóźnienie rozwoju płodu. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie szkodliwe działanie na rozmnażanie.

Jako środki ostrożności, należy unikać stosowania indapamidu w czasie ciąży.

Ostrzeżenia związane z amlodypiną

Niektóre dane dotyczące stosowania amlodypiny w czasie ciąży wskazują, że amlodypina lub inne blokery kanałów wapniowych mogą szkodliwie wpływać na rozwój płodu. Jednak istnieje ryzyko długotrwałego działania. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną przy wysokich dawkach.

Okres karmienia piersią

Lek nie jest zalecany do stosowania w czasie karmienia piersią.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem

Nie ma wystarczających informacji dotyczących stosowania perindoprylu w czasie karmienia piersią.

Ostrzeżenia związane z indapamidem

Informacje dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka ludzkiego są niewystarczające. Może wystąpić zwiększona wrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Indapamid należy do moczopędnych tiazydowych, które w czasie karmienia piersią hamują wydzielanie mleka.

Indapamid nie jest zalecany do stosowania w czasie karmienia piersią.

Ostrzeżenia związane z amlodypiną

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Część dawki matki, którą otrzymuje niemowlę, szacuje się na 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Plodność

Ostrzeżenia związane z perindoprylem i indapamidem

Badania toksyczności reprodukcyjnej nie wykazały wpływu na płodność u samic i samców szczurów. Brak wpływu na płodność u ludzi.

Ostrzeżenia związane z amlodypiną

Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie innych mechanizmów.

Wpływ leku Co-Amlessa na zdolność do szybkiej reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów nie był badany. Perindopryl i indapamid nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów. Jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Amlodypina może nieznacznie lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów. Może dojść do zaburzeń reakcji w przypadku wystąpienia u pacjenta zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Do stosowania doustnego.

1 tabletka leku Co-Amlessa na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Zastosowanie stałej kombinacji nie jest wskazane do leczenia wstępnego.

W razie potrzeby dawkę leku Co-Amlessa można dostosować lub zalecane może być indywidualne dobrać dawki dla każdego składnika oddzielnie.

Maksymalna zalecana dawka leku Co-Amlessa – 8 mg/2,5 mg/10 mg dziennie.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

W ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem Co-Amlessa jest przeciwwskazane.

Pacjentom z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny – 30–60 ml/min) przeciwwskazane jest stosowanie leku Co-Amlessa w dawkach 8 mg/2,5 mg/5 mg oraz 8 mg/2,5 mg/10 mg. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobrać dawkę na podstawie leków monoskładnikowych. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować dokładne monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu.

Jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Leczenie lekiem Co-Amlessa jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Lek Co-Amlessa należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby ze względu na brak zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Należy wziąć pod uwagę, że eliminacja perindoprylatu u pacjentów w wieku podeszłym jest obniżona. Przepisanie leku Co-Amlessa pacjentom w wieku podeszłym jest możliwe z uwzględnieniem czynności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Co-Amlessa u dzieci, dlatego nie stosuje się go w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Co-Amlessa.

W przypadku przedawkowania kombinacji perindopryl/indapamid najczęstszą niepożądaną reakcją jest hipotensja tętnicza, a także możliwa tachykardia odruchowa, która czasem może towarzyszyć nudnościom, wymiotom, drgawkom, zawrotom głowy, senności, dezorientacji, oligurii, która może postępować do anurii (z powodu hipowolemii). Może wystąpić zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia potasu i sodu w osoczu).

Pierwsza pomoc obejmuje szybkie usunięcie leku z organizmu: przepłukanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego, a następnie przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej w warunkach szpitalnych, aż do powrotu tych parametrów do normy.

W przypadku wystąpienia istotnej hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim pochyleniem głowy. W razie potrzeby podaje się roztwór izotoniczny dożylnie lub stosuje inne metody przywrócenia objętości krwi.

Perindoprylat, aktywną formę perindoprylu, można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dializa prawdopodobnie nie będzie skuteczna.

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny są ograniczone.

Na podstawie dostępnych danych można założyć, że przyjęcie bardzo dużych dawek spowoduje nadmierną wazodylatację obwodową i tachykardię odruchową. Opisano przypadki nasilonego, prawdopodobnie długotrwałego, obniżenia ciśnienia tętniczego i szoku zakończonego śmiercią.

Rzadko obserwowano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może nie występować od razu (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna infuzja płynów) mające na celu utrzymanie perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikiem wywołującym.

Klinicznie wyrażona hipotensja spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym częstego monitorowania czynności serca i oddychania, podniesienia kończyn dolnych oraz monitorowania objętości krwi krążącej i diurezy.

Podanie wazokonstryktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, jeśli nie ma przeciwwskazań. Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc w złagodzeniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach przepłukanie żołądka może być uzasadnione. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość jego wchłaniania. Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, hemodializa uznawana jest za nieskuteczną.

Efekty uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas stosowania leku to:

• wywołane perindoprylem: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, dysgezja, zaburzenia widzenia, zawroty głowy, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni oraz astenia;
• wywołane indapamidem: hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób skłonnych do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypek makulopapularnych;
• wywołane amlodypinem: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, napływy gorąca, ból brzucha, nudności, obrzęk kostki skokowej, obrzęki oraz zmęczenie.

Podczas leczenia perindoprylem, indapamidem lub amlodypinem obserwowano poniższe działania niepożądane, które pod względem częstości występowania zostały zakwalifikowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

1. Częstotliwość działań niepożądanych obliczono na podstawie zgłoszeń spontanicznych w trakcie badań klinicznych.
2. Zobacz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.
3. Zobacz rozdział „Przeciwwskazania”.
4. Zobacz rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.
5. Głównie z towarzyszącym cholestazą.

Opis wybranych działań niepożądanych

W trakcie badań klinicznych II i III fazy, w których porównywano dawki indapamidu 1,5 mg i 2,5 mg, analiza poziomów potasu w osoczu wykazała zależność efektu od dawki indapamidu.

Indapamid 1,5 mg: poziom potasu w osoczu < 3,4 mmol/l obserwowano u 10% pacjentów i < 3,2 mmol/l – u 4% pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie obniżenie poziomu potasu w osoczu wyniosło 0,23 mmol/l.

Indapamid 2,5 mg: poziom potasu w osoczu < 3,4 mmol/l obserwowano u 25% pacjentów i < 3,2 mmol/l – u 10% pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie obniżenie poziomu potasu w osoczu wyniosło 0,41 mmol/l.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące zawodowo w dziedzinie medycyny i farmacji, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

tabletki o mocy 8 mg/2,5 mg/5 mg, 8 mg/2,5 mg/10 mg, 4 mg/1,25 mg/10 mg, 4 mg/1,25 mg/5 mg:

3 lata.

tabletki o mocy 2 mg/0,625 mg/5 mg:

2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 30°C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3, 6 lub 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

KRKA Polska Sp. z o.o., Polska / KRKA Polska Sp. z o.o, Poland.

TAD Pharma GmbH, Niemcy / TAD Pharma GmbH, Germany.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polska / ul. Równoległa 5, 02-235 Warsaw, Poland.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Niemcy / Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.