Co-Amlessa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CO-AMLESSA® (CO-AMLESSA®)

Composición:

Principios activos: perindopril terbutilamina, indapamida, amlodipino;

Cada comprimido contiene: 2 mg de perindopril terbutilamina, 0,625 mg de indapamida y 5 mg de amlodipino (en forma de besilato de amlodipino), o

4 mg de perindopril terbutilamina, 1,25 mg de indapamida y 5 mg de amlodipino (en forma de besilato de amlodipino), o

4 mg de perindopril terbutilamina, 1,25 mg de indapamida y 10 mg de amlodipino (en forma de besilato de amlodipino), o

8 mg de perindopril terbutilamina, 2,5 mg de indapamida y 5 mg de amlodipino (en forma de besilato de amlodipino), o

8 mg de perindopril terbutilamina, 2,5 mg de indapamida y 10 mg de amlodipino (en forma de besilato de amlodipino);

Sustancias auxiliares:

celulosa microcristalina; cloruro de calcio, hexahidrato; almidón pregelatinizado; carboximetilalmidón sódico (tipo A); bicarbonato de sodio; dióxido de silicio coloidal acuoso; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Propiedades físico-químicas principales:

2 mg/0,625 mg/5 mg: comprimidos ovales, biconvexos, de color blanco a casi blanco, con una ranura en un lado;

4 mg/1,25 mg/5 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, de color blanco a casi blanco, con bordes biselados;

4 mg/1,25 mg/10 mg: comprimidos ovales, biconvexos, de color blanco a casi blanco, con una ranura en un lado.

8 mg/2,5 mg/5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco a casi blanco, con bordes biselados;

8 mg/2,5 mg/10 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco a casi blanco, con bordes biselados y una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), otras combinaciones. Perindopril, indapamida y amlodipino. Código ATC C09B X01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Co-Amlessa es una combinación de tres componentes antihipertensivos cuyos mecanismos de acción se complementan entre sí para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial. Perindopril tert-butilamina es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), indapamida es un diurético sulfonamídico y amlodipino es un antagonista de iones calcio.

La acción farmacológica del medicamento Co-Amlessa se debe a las propiedades individuales de cada componente. Además, la combinación de perindopril/indapamida tiene un efecto antihipertensivo aditivo y sinérgico debido a los efectos combinados de ambos componentes.

Mecanismo de acción

Perindopril

Perindopril es un inhibidor de la ECA que impide la conversión de la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora), estimula adicionalmente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y favorece la degradación de la bradiquinina (una sustancia vasodilatadora) en heptapéptidos inactivos. Como consecuencia de la inhibición de la ECA se produce: disminución de la secreción de aldosterona; aumento de la actividad de renina en plasma, mientras que el aldosterono no ejerce efecto negativo; reducción de la resistencia vascular periférica total gracias al efecto predominante sobre los vasos musculares y renales, sin retención de agua ni sal ni taquicardia refleja, incluso tras un tratamiento prolongado.

Perindopril reduce la presión arterial también en pacientes con niveles normales o bajos de renina en plasma.

Perindopril actúa a través de su metabolito activo, perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos.

Perindopril disminuye la carga de trabajo del corazón mediante: acción vasodilatadora sobre las venas (posiblemente por cambios en el metabolismo de prostaglandinas) – reducción de la precarga cardíaca; disminución de la resistencia periférica total – reducción de la poscarga cardíaca.

Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que el uso de perindopril conduce a: disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho; disminución de la resistencia periférica total; aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco; aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos.

Además, se mejoran significativamente los resultados en pruebas con esfuerzo físico.

Indapamida

Indapamida es una sustancia derivada de los sulfonamidas con un anillo indólico, farmacológicamente relacionada con los diuréticos tiazídicos. Indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruro en la orina y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, aumentando así el diuresis. Este mecanismo proporciona el efecto antihipertensivo.

Amlodipino

Amlodipino es un antagonista de iones calcio que bloquea el flujo transmembranal de iones calcio hacia las células del músculo liso del miocardio y los vasos sanguíneos.

Efectos farmacodinámicos

Perindopril/indapamida

La combinación de perindopril/indapamida reduce la presión sistólica y diastólica en pacientes de cualquier edad con hipertensión arterial, tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo del medicamento es dependiente de la dosis. En estudios clínicos se ha demostrado que la administración simultánea de perindopril e indapamida produce un efecto antihipertensivo de origen sinérgico, resultado de los efectos individuales de sus componentes.

Perindopril

Perindopril reduce eficazmente la presión arterial en la hipertensión arterial de cualquier grado: leve, moderada y grave. La disminución de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de la administración de una dosis única y se mantiene durante más de 24 horas. Perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) 24 horas después de la administración.

En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se produce en un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia.

La interrupción del tratamiento no se asocia con efecto de rebote.

Perindopril tiene propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfométricos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La adición, si es necesario, de un diurético tiazídico produce un sinergismo adicional.

La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir con el uso de un diurético como monoterapia.

Indapamida

El efecto antihipertensivo de la indapamida como monoterapia dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas.

El efecto antihipertensivo de la indapamida está relacionado con la mejora de la elasticidad arterial, la disminución de la resistencia de las arteriolas y la resistencia vascular periférica total.

Indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Si se excede la dosis recomendada, el efecto terapéutico de los diuréticos tiazídicos y tiazidomímicos no aumenta, mientras que el número de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es suficientemente eficaz, no se recomienda aumentar la dosis.

Además, como se ha demostrado en estudios de diferente duración (corto, medio y largo plazo) en pacientes con hipertensión arterial, indapamida: no afecta al metabolismo de lípidos (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad); no afecta al metabolismo de carbohidratos, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Amlodipino

El mecanismo del efecto antihipertensivo del amlodipino se debe a la relajación directa del músculo liso vascular. El mecanismo exacto por el cual amlodipino reduce las manifestaciones de angina de pecho no está completamente definido, pero se sabe que el medicamento reduce la isquemia total por carga mediante las siguientes acciones:

• amlodipino dilata las arteriolas periféricas y, por lo tanto, disminuye la resistencia periférica total (poscarga); como la frecuencia cardíaca no cambia, la reducción de la carga cardíaca disminuye el consumo energético del miocardio y su demanda de oxígeno;
• amlodipino favorece parcialmente la dilatación de las arterias coronarias principales y arteriolas tanto en zonas miocárdicas normales como isquémicas; esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con angina de Prinzmetal.

En pacientes con hipertensión arterial, la administración de amlodipino una vez al día proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como de pie.

En pacientes con angina de pecho, la administración de amlodipino una vez al día prolonga el tiempo total de actividad, el tiempo hasta el inicio de la angina y el tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST. Amlodipino reduce la frecuencia de angina y disminuye la necesidad de usar tabletas de nitroglicerina.

El uso de amlodipino no está asociado con efectos metabólicos negativos ni cambios en los niveles de lípidos en plasma, por lo que puede administrarse a pacientes con asma, diabetes mellitus y gota.

Eficacia clínica y seguridad.

No se han realizado estudios con Co-Amlessa respecto a morbilidad y mortalidad. Perindopril

El uso combinado de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II ha sido estudiado en dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados de gran escala [ONTARGET (Ensayo en curso de Telmisartán solo y Ramipril con puntos finales globales) y VA NEPHRON-D (Ensayo de la Administración de Veteranos sobre nefropatía en diabetes)].

ONTARGET fue un estudio en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

Los estudios no mostraron beneficios significativos en pacientes con enfermedad renal y/o cardiovascular ni en mortalidad, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II.

El uso combinado de inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Estudio de aliskiren en diabetes tipo 2 con puntos finales de enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad renal) fue un estudio sobre las ventajas del tratamiento con aliskiren añadido a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y/o enfermedad renal crónica, ECV. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad por ECV, casos de accidente cerebrovascular, así como informes de eventos adversos y complicaciones graves (hiperkalemia, hipotensión arterial o alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren en comparación con el grupo placebo.

Perindopril/indapamida

PICXEL fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado que evaluó el efecto de la combinación de perindopril e indapamida sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo en comparación con el enalapril en monoterapia (según resultados de ecocardiografía).

En el estudio PICXEL, pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo (índice de masa del ventrículo izquierdo > 120 g/m² en hombres y > 100 g/m² en mujeres) fueron aleatorizados en dos grupos: un grupo recibió 2 mg de perindopril tert-butilamina/0,625 mg de indapamida, y el otro grupo 10 mg de enalapril una vez al día durante un año. Las dosis se ajustaron según los valores de PA: la dosis de perindopril tert-butilamina se incrementó hasta 8 mg, la de indapamida hasta 2,5 mg, y la de enalapril hasta 40 mg una vez al día. Los pacientes continuaron con la dosis inicial en 34 % del grupo perindopril/indapamida (2 mg de perindopril y 0,625 mg de indapamida) y en 20 % del grupo enalapril (10 mg).

Al final del tratamiento, el índice de masa del ventrículo izquierdo disminuyó significativamente más en los pacientes que recibieron perindopril/indapamida (-10,1 g/m²) que en el grupo enalapril (-1,1 g/m²). La diferencia entre ambos grupos fue de -8,3 (intervalo de confianza del 95 % [IC] de -11,5 a -5,0, p < 0,0001).

El mejor efecto en la reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo se logró con perindopril/indapamida.

La presión arterial se redujo más eficazmente en el grupo perindopril/indapamida: la diferencia media en la reducción de PA entre ambos grupos fue de -5,8 mm Hg (IC del 95 % de -7,9 a -3,7, p < 0,0001) para la PAS y -2,3 mm Hg (IC del 95 % de -3,6 a -0,9, p = 0,0004) para la PAD, con ventaja para el grupo perindopril/indapamida.

ADVANCE fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado con diseño bifactorial (2×2), destinado a determinar las ventajas de la reducción de la presión arterial con la combinación fija de perindopril/indapamida frente a placebo, en el contexto de la terapia estándar actual [comparación doble ciego (ensayo prospectivo aleatorizado con evaluación ciega)] respecto al impacto sobre eventos macro y microvasculares principales en pacientes con diabetes tipo 2. El punto final primario incluyó eventos macrovasculares principales (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal) y eventos microvasculares (nuevos casos o empeoramiento de nefropatía, retinopatía). Se incluyeron 11.140 pacientes con diabetes tipo 2. De ellos, el 83 % tenía hipertensión arterial, el 32 % y el 10 % tenían antecedentes de enfermedades micro y macrovasculares, respectivamente, y el 27 % tenía microalbuminuria. La terapia concomitante incluyó medicamentos para reducir la presión arterial (75 %), para reducir lípidos (35 %, principalmente estatinas – 28 %), aspirina u otros antiagregantes plaquetarios (47 %).

El tratamiento durante 4,3 años con la combinación perindopril/indapamida produjo una reducción significativa del 9 % en el riesgo relativo del punto final primario (IC del 95 % [0,828; 0,996], p = 0,041). Las ventajas del tratamiento con perindopril/indapamida frente al grupo placebo se debieron a: reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 14 % (IC del 95 % [0,75; 0,98], p = 0,025); reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 18 % (IC del 95 % [0,68; 0,98], p = 0,027); reducción significativa del riesgo relativo de todos los eventos renales en un 21 % (IC del 95 % [0,74; 0,86], p < 0,001).

En el subgrupo de pacientes con hipertensión arterial que recibieron perindopril/indapamida, se observó una reducción significativa del riesgo relativo de eventos macro y microvasculares principales en un 9 % (IC del 95 % [0,82; 1,00], p = 0,052) en comparación con el grupo placebo. En el subgrupo de pacientes que recibieron perindopril/indapamida, en comparación con el grupo placebo, también se observó: reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 16 % (IC del 95 % [0,73; 0,97], p = 0,019); reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 20 % (IC del 95 % [0,66; 0,97], p = 0,023); reducción significativa del riesgo relativo de todos los eventos renales en un 20 % (IC del 95 % [0,73; 0,87], p < 0,001).

Las ventajas del tratamiento para reducir la presión arterial fueron independientes de las observadas con un control intensivo de glucosa.

Amlodipino

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, con morbilidad y mortalidad, «Ensayo clínico para la prevención del infarto de miocardio con presión arterial y reducción de lípidos» (ALLHAT), para comparar métodos modernos de tratamiento: amlodipino 2,5-10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril 10-40 mg/día (inhibidor de la ECA) como terapia de primera línea frente al tratamiento con el diurético tiazídico clortalidona 12,5-25 mg/día en hipertensión leve y moderada.

En total, 33.357 pacientes con hipertensión de 55 años o más fueron aleatorizados y observados durante un promedio de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria isquémica, incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (> 6 meses antes de la inclusión en el estudio) u otras enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas confirmadas (en total 51,5 %), diabetes tipo 2 (36,1 %), colesterol HDL < 35 mg/dl o < 0,906 mmol/l (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9 %), tabaquismo (21,9 %).

El punto final primario consistió en muerte por enfermedad isquémica del corazón o infarto de miocardio no mortal. No hubo diferencia significativa en el punto final primario entre las terapias basadas en amlodipino y clortalidona: riesgo relativo (RR) 0,98, IC del 95 % (0,90-1,07), p = 0,65. Entre los puntos finales secundarios, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (parte de un indicador cardiovascular compuesto) fue significativamente mayor en el grupo amlodipino en comparación con el grupo clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, RR 1,38, IC del 95 % [1,25-1,52], p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencia significativa entre amlodipino y clortalidona en la mortalidad por cualquier causa: RR 0,96, IC del 95 % [0,89-1,02], p = 0,20.

Uso en niños

No hay datos sobre el uso de Co-Amlessa en niños (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Co-Amlessa

La administración de perindopril/indapamida y amlodipino en combinación fija no altera sus propiedades farmacocinéticas en comparación con el uso de medicamentos individuales.

Perindopril

Tras la administración oral, la absorción de perindopril es rápida y la concentración máxima se alcanza en 1 hora. El período de semivida en plasma del perindopril es de 1 hora. Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, el perindopril debe administrarse por vía oral en una dosis diaria única por la mañana antes de las comidas.

Distribución

El volumen de distribución del perindopril libre es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas del perindopril es del 20 %, especialmente con la ECA, pero depende de la concentración.

Metabolismo

Perindopril es un profármaco. El 27 % de la cantidad total absorbida de perindopril se convierte en su metabolito activo, perindoprilato. Además, se forman cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas.

Eliminación

Perindoprilato se elimina por orina, y el período de semivida de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas, lo que permite alcanzar un estado estable en 4 días.

Linealidad/no linealidad

Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En personas de edad avanzada y pacientes con insuficiencia cardíaca o renal, la eliminación de perindoprilato está disminuida.

Pacientes con alteración de la función renal

En caso de alteración de la función renal, se recomienda ajustar la dosis según el grado de alteración (aclaramiento de creatinina).

Pacientes sometidos a diálisis

Perindoprilato se elimina de la circulación mediante diálisis, con un aclaramiento de 70 ml/min.

Pacientes con cirrosis hepática

En la cirrosis hepática, la cinética del perindopril cambia: el aclaramiento hepático de la molécula inicial se reduce a la mitad, pero la cantidad de perindoprilato formado no cambia, por lo que la dosis del medicamento no necesita modificarse en esta enfermedad (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Indapamida

Absorción y distribución

Indapamida se absorbe rápidamente y completamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración oral. La unión a proteínas plasmáticas es del 79 %.

Biotransformación y eliminación

El período de semivida es de 14 a 24 horas (promedio de 18 horas). La administración repetida no produce acumulación.

Indapamida se elimina principalmente por orina (70 % de la dosis) y heces (22 %) como metabolitos inactivos.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Amlodipino

Absorción y biodisponibilidad

Tras la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien y alcanza la concentración máxima en sangre entre 6 y 12 horas después de la ingestión. La biodisponibilidad absoluta es del 64 al 80 %. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad de amlodipino.

Distribución

El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante en sangre se une a proteínas plasmáticas.

Biodegradación

Amlodipino se metaboliza principalmente en el hígado, formando metabolitos inactivos; el 60 % de la dosis administrada se elimina por orina, y el 10 % en forma inalterada.

Eliminación

El período de semivida de amlodipino en plasma es de aproximadamente 35-50 horas, lo que permite su administración una vez al día.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar en pacientes mayores y más jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia a la disminución del aclaramiento de amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC y del período de semivida. El aumento del AUC y del tiempo de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva corresponde a las características propias de la edad.

Pacientes con alteración de la función renal

La farmacocinética de amlodipino no cambia en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

Existe una cantidad muy limitada de datos clínicos sobre la administración de amlodipino en pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento de amlodipino disminuye, lo que conduce a un alargamiento del período de semivida y un aumento del AUC en aproximadamente un 40-60 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Co-Amlessa está indicada para el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes que requieran tratamiento con perindopril, indapamida y amlodipino en dosis disponibles en combinación fija.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al perindopril o a cualquier otro inhibidor de la ECA, a la indapamida o a cualquier otro sulfanilamida, al amlodipino o a cualquier dihidropiridina, o a cualquiera de los excipientes;
• Angioedema (edema de Quincke) previo asociado con tratamiento anterior con inhibidores de la ECA (véase la sección «Precauciones de uso»);
• Angioedema congénito o idiopático;
• Encefalopatía hepática;
• Alteración grave de la función hepática;
• Hipokalemia;
• Hipotensión arterial grave;
• Shock, incluido el shock cardiogénico;
• Obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
• Insuficiencia cardíaca con hemodinamia inestable tras infarto agudo de miocardio;
• Insuficiencia cardíaca descompensada no tratada;
• Administración concomitante con medicamentos que contengan el principio activo aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Uso en pacientes sometidos a hemodiálisis;
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
• Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) durante el tratamiento con Co-Amlessa que contiene combinaciones de principios activos en dosis de 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg;
• Embarazo o período de planificación del embarazo;
• Edad pediátrica;
• Uso concomitante con terapia con sacubitrilo/valsartán – debido al mayor riesgo de angioedema. No se debe administrar el medicamento dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitrilo/valsartán ni tras la transición desde este último a otro medicamento que contenga un inhibidor de la neprilisina (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Métodos extracorpóreos de tratamiento que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único funcional (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que provocan hiperkalemia

Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia, como: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia.

Uso concomitante contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)

Aliskiren

En pacientes con diabetes mellitus o con función renal alterada, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad (véase la sección «Precauciones de uso»).

Métodos extracorpóreos de tratamiento, que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como membranas de alto flujo para diálisis o hemofiltración (por ejemplo, membranas de poliacrilato) y para aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextran sulfato, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de una membrana de diálisis de otro tipo o de otro grupo de antihipertensivos.

Sacubitrilo/valsartán

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Uso concomitante no recomendado

Perindopril/indapamida

Litio

Se han descrito aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y mayor toxicidad con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. Sin embargo, si se justifica la necesidad de esta combinación, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Perindopril

Uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con mayor frecuencia de reacciones adversas, como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida, etc.) y compuestos de potasio

No se recomienda la combinación de perindopril con los medicamentos mencionados anteriormente debido al riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en caso de alteración de la función renal (efecto aditivo sobre la hiperkalemia) (véase la sección «Precauciones de uso»). Si aún así se indica el uso concomitante, debe administrarse con precaución y controlar regularmente los niveles séricos de potasio. Para el uso concomitante de espironolactona en insuficiencia cardíaca, véase «Uso concomitante que requiere observación especial» más adelante.

Trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol)

En pacientes que reciben cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) concomitantemente, aumenta el riesgo de hiperkalemia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Estramustina: aumento del riesgo de reacciones adversas, como angioedema (edema angioneurótico).

Uso concomitante que requiere observación especial

Perindopril/indapamida/amlodipino

Baclofeno potencia el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y la función renal, y ajustar la dosis si es necesario.

Perindopril/indapamida

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos salicilatos en dosis > 3 g/día

Cuando los inhibidores de la ECA se administran junto con AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 e inhibidores no selectivos de la COX, puede producirse un debilitamiento del efecto antihipertensivo. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda, y de aumento de los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con alteración previa de la función renal. Esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. En estos últimos, se debe restablecer el equilibrio hídrico y considerar la conveniencia de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento combinado y durante el tratamiento continuado.

Perindopril

Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos orales hipoglucemiantes)

Estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos orales hipoglucemiantes) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno suele ocurrir durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Diuréticos no ahorradores de potasio o diuréticos que no conservan el potasio

En pacientes que toman diuréticos, especialmente aquellos con alteración del equilibrio hidroelectrolítico, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensivo se reduce mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen sanguíneo circulante (VSC), la ingesta de sal antes del inicio del tratamiento con perindopril, que debe iniciarse con dosis bajas y aumentarse progresivamente.

En la hipertensión arterial, cuando previamente se haya administrado un diurético que pudiera causar déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis baja con aumento progresivo.

En la insuficiencia cardíaca congestiva, en pacientes que reciben diuréticos, el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe iniciarse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético no ahorrador de potasio. En cualquier caso, debe controlarse la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas del tratamiento con el inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona)

La administración concomitante de eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg por día con dosis bajas de un inhibidor de la ECA: si no se siguen las recomendaciones para la prescripción de esta combinación, existe riesgo de hiperkalemia (posiblemente letal) durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca clase II–IV según la clasificación NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York) y fracción de eyección < 40 %, previamente tratados con un inhibidor de la ECA y un diurético de asa. Antes de prescribir esta combinación, debe confirmarse la ausencia de hiperkalemia e insuficiencia renal. Se recomienda un control riguroso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Ciclosporina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina aumenta el riesgo de hiperkalemia. Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.

Heparina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con heparina aumenta el riesgo de hiperkalemia. Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.

Indapamida

Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en combinación con medicamentos que puedan provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, tales como:

• antiarrítmicos clase IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida, bretilio);
• algunos neurolépticos (clorpromazina, tiacemicina, levomepromazina, tiotixeno, trifluoperazina), benzamidas (amisulprida, sulpirida, sulpirida, tiaprida), butirofenonas (droperidol, haloperidol), otros neurolépticos (pimozida);
• otros medicamentos como bepridilo, cisaprido, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, moxifloxacino, pentamidina, esparfloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina.

Debe evitarse la disminución del nivel de potasio en plasma y, si es necesario, corregirlo, así como controlar el intervalo QT.

Medicamentos que reducen el nivel de potasio (anfotericina B (intravenosa), glucocorticoides y mineralocorticoides (de acción sistémica), tetracosactido, laxantes (estimulantes del peristaltismo) aumentan el riesgo de disminución del potasio en suero (efecto aditivo). Es necesario controlar el contenido de potasio en plasma y corregirlo según sea necesario, especialmente cuando se administren concomitantemente con glucósidos cardíacos. Se recomienda el uso de laxantes que no estimulen el peristaltismo.

Glicósidos cardíacos

La toxicidad de los digitálicos se favorece por la hipokalemia y/o hipomagnesemia. Se recomienda el control de los niveles de potasio y magnesio en plasma, monitorización del ECG y, si es necesario, ajuste del tratamiento.

Allopurinol

La administración concomitante con indapamida aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Uso concomitante con advertencias

Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno)

Aunque las combinaciones racionales son útiles para algunos pacientes, la hipokalemia o hiperkalemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes) aún pueden ocurrir. Es necesario controlar los niveles de potasio en plasma, realizar monitorización del ECG y, si es necesario, ajustar el tratamiento.

Perindopril/indapamida/amlodipino

Antidepresivos tricíclicos (tipo imipramina), neurolépticos aumentan el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Otros antihipertensivos

La administración concomitante de otros antihipertensivos con Co-Amlessa puede provocar una disminución adicional de la presión arterial.

Corticosteroides, tetracosactido (administración sistémica)

Debilitamiento del efecto antihipertensivo (debido a la retención de agua y sales por los corticosteroides).

Perindopril

Antihipertensivos y vasodilatadores: la administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede potenciar la disminución adicional de la presión arterial.

Allopurinol, citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida: la administración concomitante con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de leucopenia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos para anestesia

Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto hipotensivo de algunos medicamentos anestésicos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos

El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar deshidratación, lo que aumenta el riesgo de hipotensión al inicio del tratamiento con perindopril.

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): en pacientes que reciben una combinación de gliptina e inhibidor de la ECA, aumenta el riesgo de angioedema debido a que la gliptina reduce la actividad de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV).

Simpaticomiméticos pueden debilitar el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Preparados de oro

La administración concomitante de inhibidores de la ECA, incluido el perindopril, con preparados inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) rara vez puede provocar reacciones similares a las de los nitratos (síntomas: enrojecimiento facial (rubor), náuseas, vómitos e hipotensión).

Racecadotril

Se sabe que los inhibidores de la ECA (por ejemplo, perindopril) pueden provocar angioedema. Este riesgo aumenta con la administración concomitante de racecadotril (un medicamento utilizado para tratar la diarrea aguda).

Inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

En pacientes que reciben inhibidores de mTOR concomitantemente, aumenta el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Indapamida

Metformina puede provocar acidosis láctica debido al desarrollo de insuficiencia renal funcional asociada con el uso de diuréticos, especialmente de asa. No se debe administrar metformina si el nivel de creatinina en plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

Agentes de contraste yodados

En caso de deshidratación asociada con el uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de altas dosis de agentes de contraste yodados. Antes de su administración, debe restablecerse el equilibrio hídrico.

Calcio (sales)

Existe riesgo de hipercalcemia debido a la reducción de la eliminación urinaria de calcio.

Ciclosporina

Existe riesgo de aumento de la concentración de creatinina sin afectar al nivel de ciclosporina circulante, incluso en ausencia de déficit de agua y sodio.

Amlodipino

Efecto de otros medicamentos sobre el amlodipino

Inhibidores de CYP3A4

La administración concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azoles, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo en la exposición al amlodipino, lo que también puede aumentar el riesgo de hipotensión. La importancia clínica de estos cambios puede ser más pronunciada en pacientes ancianos. Puede ser necesario un seguimiento clínico del paciente y ajuste de la dosis.

Zumo de pomelo

No se recomienda la administración concomitante de amlodipino con pomelos o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad del amlodipino, lo que a su vez puede provocar un aumento del efecto hipotensivo.

Claritromicina

La claritromicina es un inhibidor de CYP3A4. La administración concomitante de claritromicina con amlodipino aumenta el riesgo de hipotensión. Por lo tanto, se recomienda una observación cuidadosa de los pacientes durante la administración concomitante de amlodipino con claritromicina.

Inhibidores de mTOR (mTOR: diana de la rapamicina en mamíferos)

Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. El amlodipino puede aumentar el efecto de los inhibidores de mTOR durante la administración concomitante.

Inductores de CYP3A4

Durante la administración concomitante con inductores conocidos de CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y considerar el ajuste de la dosis durante y tras el tratamiento concomitante, especialmente con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hipérico).

Dantroleno (infusiones)

En animales se han observado fibrilación ventricular con resultado letal y colapso cardiovascular asociado con hipercalcemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hipercalcemia, se recomienda evitar el uso de bloqueadores de canales de calcio como el amlodipino en pacientes predispuestos a hipertermia maligna y durante el tratamiento de la hipertermia maligna.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos

El efecto antihipertensivo del amlodipino potencia el efecto hipotensivo de otros antihipertensivos.

Tacrolimus

Existe riesgo de aumento de los niveles de tacrolimus en sangre con la administración concomitante con amlodipino, aunque el mecanismo farmacocinético de esta interacción no está completamente establecido. Para evitar la toxicidad del tacrolimus, durante la administración concomitante con amlodipino se requiere un monitoreo regular de los niveles de tacrolimus en sangre y, si es necesario, ajuste de la dosis.

Ciclosporina

No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otros grupos, excepto en pacientes con trasplante renal, en los que se observó un aumento variable en la concentración residual de ciclosporina (en promedio de 0–40 %). En pacientes con trasplante renal que toman amlodipino, se debe considerar la posibilidad de monitorear las concentraciones de ciclosporina y, si es necesario, reducir la dosis de ciclosporina.

Simvastatina

La administración concomitante de dosis múltiples de amlodipino 10 mg y simvastatina 80 mg provocó un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. En pacientes que toman amlodipino, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg/día.

Los estudios clínicos de interacción del medicamento mostraron que el amlodipino no afecta la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina.

Características de uso.

Todas las advertencias siguientes relativas a los componentes individuales se aplican también al medicamento Co-Amelssa en general.

Advertencias especiales

Litio

La administración concomitante de litio y la combinación de perindoprilo/indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos que conservan potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio

No se recomienda la administración concomitante de perindoprilo con medicamentos que conservan potasio o suplementos alimenticios que contienen potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia

Entre los pacientes que han tomado inhibidores de la ECA, se han registrado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y en ausencia de otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindoprilo debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante terapia con inmunosupresores, allopurinol, procainamida o en combinación de estos factores, especialmente si hay alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, en algunos casos resistentes a antibióticos intensivos. Si se prescribe perindoprilo a tales pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. También deben informar sobre cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre) (ver sección «Reacciones adversas»).

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo el perindoprilo, se han notificado casos raros de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

En tales casos, es necesario suspender inmediatamente el perindoprilo y establecer la vigilancia adecuada del paciente hasta la desaparición completa de los síntomas. En caso de que el edema se extienda solo a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos puede ayudar a aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico que incluye hinchazón de la laringe puede provocar un resultado fatal. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe con riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración subcutánea de adrenalina al 1:1000 (0,3–0,5 ml) y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

Se ha notificado que los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA tienen un mayor riesgo de desarrollarlo durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han observado casos raros de angioedema intestinal. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos no se observó previamente edema angioneurótico facial y el nivel de esterasa C-1 fue normal. El diagnóstico de angioedema intestinal se estableció mediante tomografía computarizada, ecografía o intervención quirúrgica. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de angioedema desaparecieron. Al realizar el diagnóstico diferencial del dolor abdominal en pacientes que toman inhibidores de la ECA, debe considerarse la posibilidad de angioedema intestinal.

Sacubitrilo/valsartán

La administración concomitante de perindoprilo con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de edema angioneurótico. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de perindoprilo. El tratamiento con perindoprilo debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Inhibidores de mTOR

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la neprilisina (racecadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo: sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) aumenta el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina en pacientes que ya están tomando un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización

Se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas y potencialmente mortales en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante el tratamiento de desensibilización con productos que contienen veneno de abeja o avispa. Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos tras la desensibilización y deben evitarse durante la inmunoterapia con agentes que contengan sustancias tóxicas de origen animal.

Sin embargo, en pacientes que requieren tanto inhibidores de la ECA como terapia de desensibilización, estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal del inhibidor de la ECA al menos 24 horas antes de la desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante plasmaféresis de LDL con dextran sulfato, se han observado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Pacientes en hemodiálisis

Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). A tales pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Aldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Encefalopatía hepática

Indapamida: en pacientes con alteración de la función hepática, la administración de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico, puede provocar encefalopatía hepática, que puede progresar hasta coma hepático. En tal caso, el uso de diuréticos debe suspenderse inmediatamente.

Fotosensibilización

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilización en pacientes que toman diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurren tales reacciones, se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos. Si es necesario reanudar el tratamiento con diuréticos, se deben proteger las áreas sensibles del sol o de fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Función renal

• Está contraindicado el tratamiento con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Está contraindicada la terapia con el medicamento Co-Amelssa que contiene la combinación de perindoprilo/indapamida en dosis de 8 mg/2,5 mg (es decir, Co-Amelssa 8 mg/2,5 mg/5 mg y 8 mg/2,5 mg/10 mg) en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).
• Si en pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes de alteración de la función renal aparecen signos de laboratorio de insuficiencia renal, debe suspenderse el medicamento; puede considerarse la reanudación del tratamiento con una dosis menor o con uno de sus componentes.
• A estos pacientes se les debe realizar un control frecuente de potasio y creatinina: a las 2 semanas del inicio del tratamiento y posteriormente cada 2 meses durante el período de estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal se observaron principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o alteraciones de la función renal, incluyendo estenosis de la arteria renal.
• No se recomienda el uso de esta combinación en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.
• Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, déficit de agua y electrolitos, etc.): una estimulación significativa del SRAA se observó en presencia de un déficit marcado de agua y electrolitos (dieta estricta sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos) en pacientes con presión arterial baja, en caso de estenosis de las arterias renales, insuficiencia cardíaca congestiva o en pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis.

La inhibición de este sistema por un inhibidor de la ECA, especialmente durante la primera dosis y las primeras dos semanas de tratamiento, puede provocar una disminución brusca de la presión arterial y/o un aumento del nivel de creatinina en plasma, lo que confirma la presencia de insuficiencia renal funcional. A veces esto puede tener un inicio agudo y presentarse en cualquier momento. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis más baja, aumentando progresivamente. En pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, una disminución significativa de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

• Los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos muestran la mayor eficacia cuando no hay alteraciones de la función renal o estas son leves (nivel de creatinina inferior a aproximadamente 25 mg/l, es decir, 220 µmol/l en adultos).

En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe corresponder a la edad, masa corporal y sexo.

• La hipovolemia provocada por la pérdida de agua y sodio debido al uso de diuréticos al inicio del tratamiento conduce a una disminución de la filtración glomerular. Como consecuencia, puede observarse un aumento de la urea y la creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias en pacientes con función renal normal, pero puede agravar una insuficiencia renal preexistente.
• A pacientes con insuficiencia renal se les puede administrar amlodipino en dosis habituales. Las fluctuaciones de la concentración de amlodipino en plasma no dependen del grado de insuficiencia renal.
• No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento Co-Amelssa en pacientes con alteración de la función renal. Para pacientes con insuficiencia renal, la dosificación de Co-Amelssa debe ajustarse según las dosis individuales de sus componentes.

Hipotensión, déficit de agua y electrolitos

Existe riesgo de disminución repentina de la presión arterial en pacientes con déficit de sodio (especialmente en pacientes con estenosis de las arterias renales). Por lo tanto, es necesario verificar sistemáticamente el estado de los pacientes respecto a síntomas de déficit de agua y electrolitos, que pueden surgir con vómitos o diarrea. En tales pacientes, se debe controlar regularmente el nivel de electrolitos en plasma.

En caso de hipotensión marcada, puede ser necesario administrar una solución isotónica de cloruro sódico por vía intravenosa. La hipotensión transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento. Tras la recuperación del volumen circulante (VCC) y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse con una dosis más baja o con uno de los componentes del medicamento.

Niveles de sodio

• El tratamiento con cualquier diurético puede provocar hiponatremia, que a veces puede tener consecuencias graves. Inicialmente, la disminución de la concentración de sodio puede ser asintomática, por lo que se debe realizar un monitoreo de laboratorio regular de este parámetro. Un control más frecuente es necesario en pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).
• La hiponatremia con hipovolemia puede ser causa de deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria: la frecuencia e intensidad de este efecto son insignificantes.

Niveles de potasio

• El tratamiento con la combinación de indapamida con perindoprilo y amlodipino no excluye la posibilidad de hipopotasemia, especialmente en pacientes con diabetes o insuficiencia renal. Como con cualquier fármaco antihipertensivo combinado con diuréticos, se debe realizar un monitoreo regular del nivel de potasio en plasma.
• Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, el efecto generalmente es insignificante. Entre los factores de riesgo de hiperpotasemia se incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes, enfermedades intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de sal con potasio; el uso de otros medicamentos que provocan aumento de la concentración de potasio en plasma (por ejemplo, heparina, trimetoprim o cotrimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos, inmunodepresores como ciclosporina o tacrolimus). El uso de suplementos alimenticios que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, también puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en plasma. La hiperpotasemia puede provocar arritmias graves, a veces letales. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueadores de los receptores de angiotensina deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, controlando cuidadosamente la función renal y determinando regularmente el nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• La disminución del nivel de potasio en plasma e hipopotasemia son el principal riesgo al usar diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos. La hipopotasemia puede provocar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente en el contexto de hipopotasemia grave. Se debe prevenir la hipopotasemia (< 3,4 mmol/l) en pacientes con alto riesgo (pacientes de edad avanzada o malnutridos, pacientes que toman muchos medicamentos, pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis, pacientes con ECV y pacientes con insuficiencia cardíaca). En caso de hipopotasemia, aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos cardíacos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con intervalo QT prolongado de origen congénito o iatrogénico también pertenecen al grupo de riesgo. La hipopotasemia, al igual que la bradicardia, puede favorecer el desarrollo de arritmias graves, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, que puede ser fatal.

En todos estos casos, se requiere un control más frecuente del nivel de potasio en plasma. La primera determinación de este parámetro debe realizarse durante la primera semana de tratamiento.

En caso de disminución del nivel de potasio en suero, se requiere su corrección.

La hipopotasemia detectada junto con una baja concentración de magnesio en suero puede ser resistente al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio en suero.

Niveles de magnesio

Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos y afines, incluyendo la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Nivel de calcio

Los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve y transitorio del nivel de calcio en plasma. Un aumento notable del nivel de calcio puede ser consecuencia de hipoparatiroidismo previamente no diagnosticado. El tratamiento debe suspenderse hasta realizar un estudio de la función de las glándulas paratiroides (ver sección «Reacciones adversas»).

Doble bloqueo del SRAA

Se han notificado casos de aumento del riesgo de hipotensión arterial, síncope, accidente cerebrovascular, hiperpotasemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) con la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno en personas susceptibles, especialmente con la administración concomitante de medicamentos que afectan al SRAA.

En pacientes con diabetes o insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²), la administración concomitante con aliskireno está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno debido al doble bloqueo del SRAA (ver secciones «Farmacodinámica» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se considera absolutamente necesario el uso de un doble bloqueo, el tratamiento debe realizarse únicamente bajo supervisión médica y con control frecuente y riguroso de la función renal, electrolitos y presión arterial.

No se deben administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Hipertensión renovascular

El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, para pacientes con hipertensión renovascular que esperan cirugía o en quienes esta no es posible, los inhibidores de la ECA pueden ser útiles.

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorable. La disminución de la función renal puede acompañarse solo de cambios insignificantes en el nivel de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Si se prescribe Co-Amelssa a pacientes con estenosis diagnosticada o sospechada de la arteria renal, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con dosis bajas, controlando el nivel de potasio. En algunos pacientes se observó el desarrollo de insuficiencia renal funcional, que fue reversible tras la suspensión del tratamiento.

No se deben administrar las dosis de 8 mg/2,5 mg/5 mg y 8 mg/2,5 mg/10 mg a pacientes con estenosis renal existente o probable, ya que el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis menor.

Tos

Se han notificado casos de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta tos es persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Al presentarse este síntoma, debe considerarse una etiología iatrogénica de la tos. Si se desea continuar con el tratamiento con un inhibidor de la ECA, puede considerarse continuar la terapia.

Aterosclerosis

El riesgo de hipotensión existe en todos los pacientes, pero debe administrarse perindoprilo con especial precaución a pacientes con ECV o insuficiencia del flujo sanguíneo cerebral. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis baja.

Crisis hipertensiva

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de amlodipino en pacientes con crisis hipertensiva.

Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave

Amlodipino debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III, IV según la clasificación funcional de la Asociación Cardiológica de Nueva York para insuficiencia cardíaca crónica – NYHA), la frecuencia de edema pulmonar angioneurótico con amlodipino fue mayor que con placebo (ver sección «Farmacodinámica»). Los antagonistas del calcio, incluyendo amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares y muerte.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave (grado IV), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. El tratamiento con betabloqueadores en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia coronaria no debe interrumpirse: el inhibidor de la ECA se añade al betabloqueador.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/ miocardiopatía hipertrófica

Debe administrarse con precaución los inhibidores de la ECA a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Pacientes con diabetes

En pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (debido a la tendencia al aumento espontáneo del nivel de potasio), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida.

En pacientes con diabetes que toman antidiabéticos orales o reciben insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con diabetes es importante controlar el nivel de glucosa en sangre, especialmente cuando el nivel de potasio está disminuido.

Características raciales

Perindoprilo, como otros inhibidores de la ECA, probablemente reduce menos la presión arterial en pacientes negros con hipertensión que en otras personas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre en estos pacientes.

Cirugía/anestesia

Inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión durante la anestesia, especialmente con anestésicos que reducen la presión arterial. Por lo tanto, en el tratamiento con inhibidores de la ECA de acción prolongada, como perindoprilo, se recomienda suspender el medicamento, si es posible, un día antes de la cirugía.

Insuficiencia hepática

Rara vez, la administración de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollan ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, se debe suspender el medicamento y realizar un examen y tratamiento médico adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con alteración de la función hepática se observa un período de semivida prolongado de amlodipino y un valor alto de AUC; no hay recomendaciones de dosificación. El tratamiento con amlodipino debe iniciarse con las dosis más bajas, con precaución al inicio de la terapia y durante el aumento de dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden requerir ajuste progresivo de la dosis y monitoreo riguroso.

No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento Co-Amelssa en pacientes con alteración de la función hepática. Dado que se conoce el efecto de los componentes individuales de Co-Amelssa, este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y debe usarse con precaución en alteraciones leves y moderadas de la función hepática.

Ácido úrico

En pacientes con niveles elevados de ácido úrico, puede aumentar la frecuencia de ataques de gota.

Deportistas

Los deportistas deben tener en cuenta que el medicamento contiene una sustancia activa (indapamida) que puede provocar una reacción positiva en controles antidopaje.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que conduce a derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio repentino de disminución aguda de la agudeza visual o dolor ocular y, generalmente, ocurren desde unas horas hasta varias semanas después del inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es suspender el medicamento tan pronto como sea posible. Si la presión intraocular permanece sin control, puede requerirse tratamiento médico o quirúrgico rápido. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo puede ser alergia a sulfonamidas o penicilina en antecedentes.

Pacientes de edad avanzada

Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio. Para reducir el riesgo de hipotensión repentina, especialmente con déficit de agua o electrolitos, la dosis inicial debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial al tratamiento. Las dosis deben aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver secciones «Farmacocinética» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento Co-Amelssa está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas.

Advertencias relacionadas con perindoprilo

No existen pruebas epidemiológicas convincentes de riesgo teratogénico con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo, aunque no puede descartarse un ligero aumento de este riesgo. En casos donde el tratamiento con antihipertensivos se considere obligatorio, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si es necesario, reemplazarse con otro medicamento permitido durante el embarazo.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo tiene efectos tóxicos sobre el embrión (alteración de la función renal, oligohidramnios, retraso en la formación del hueso craneal) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).

Si se ha usado un inhibidor de la ECA durante el segundo y tercer trimestre, se recomienda una ecografía para evaluar la función renal y la estructura craneal del recién nacido.

Se debe observar cuidadosamente a los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Advertencias relacionadas con indapamida

La cantidad de datos (menos de 300 casos de embarazo) sobre el uso de indapamida durante el embarazo es limitada. El uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre puede provocar disminución del volumen circulante (VCC) en la embarazada y del flujo sanguíneo materno-placentario, lo que puede provocar isquemia feto-placentaria y retraso en el desarrollo fetal. Estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la reproducción.

Como medida preventiva, es deseable evitar el uso de indapamida durante el embarazo.

Advertencias relacionadas con amlodipino

Algunos datos sobre el uso de amlodipino durante el embarazo sugieren que amlodipino u otros antagonistas del calcio pueden afectar negativamente al desarrollo fetal. Sin embargo, existe riesgo de efecto prolongado. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva con dosis altas.

Periodo de lactancia

El medicamento no se recomienda durante la lactancia.

Advertencias relacionadas con perindoprilo

No hay información suficiente sobre el uso de perindoprilo durante la lactancia.

Advertencias relacionadas con indapamida

La información sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche humana es insuficiente. Puede ocurrir hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipopotasemia. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. La indapamida pertenece a los diuréticos tiazídicos, que durante la lactancia suprimen la secreción de leche.

La indapamida no se recomienda durante la lactancia.

Advertencias relacionadas con amlodipino

Amlodipino penetra en la leche humana. La fracción de la dosis materna que recibe el lactante se estima entre 3–7 %, con un máximo del 15 %. El efecto de amlodipino en lactantes es desconocido.

Fertilidad

Advertencias relacionadas con perindoprilo e indapamida

Los estudios de toxicidad reproductiva no mostraron efecto sobre la fertilidad en machos y hembras de ratas. No hay datos sobre el efecto en la fertilidad humana.

Advertencias relacionadas con amlodipino

Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes que recibieron bloqueadores de canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto de amlodipino en la fertilidad. En un estudio en ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad de machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar maquinaria.

No se ha estudiado el efecto del medicamento Co-Amelssa sobre la capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar maquinaria. Perindoprilo e indapamida no afectan la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Sin embargo, en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial.

Amlodipino puede afectar ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos y usar maquinaria. Puede ocurrir alteración de la reacción si el paciente experimenta mareo, dolor de cabeza, debilidad, fatiga o náuseas.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Vía oral.

1 comprimido de Co-Amlésa al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.

El uso de una combinación fija no está previsto para el tratamiento inicial.

Si fuera necesario, la dosis de Co-Amlésa puede ajustarse o puede recomendarse un ajuste individual de la dosis de cada componente por separado.

La dosis máxima recomendada de Co-Amlésa es de 8 mg/2,5 mg/10 mg al día.

Pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»)

En caso de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina entre 30-60 ml/min), la administración de Co-Amlésa en las dosis de 8 mg/2,5 mg/5 mg y 8 mg/2,5 mg/10 mg está contraindicada. En estos pacientes se recomienda un ajuste individual de la dosis basado en los componentes individuales. El seguimiento médico habitual debe incluir un control riguroso de los niveles de creatinina y potasio.

La administración concomitante con aliskirén en pacientes con insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función hepática

El tratamiento con Co-Amlésa está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática. Co-Amlésa debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada debido a la falta de recomendaciones sobre la dosificación de amlodipino.

Pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»)

Debe tenerse en cuenta que la eliminación de perindoprilato en pacientes de edad avanzada está reducida. La administración de Co-Amlésa en pacientes de edad avanzada debe considerar la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de Co-Amlésa en niños, por lo que no debe administrarse en este grupo de edad.

Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis con Co-Amlésa.

Al utilizar la combinación perindopril/indapamida, la reacción adversa más frecuente en caso de sobredosis es la hipotensión arterial, pudiendo ocurrir también taquicardia refleja, que a veces se acompaña de náuseas, vómitos, convulsiones, mareo, somnolencia, confusión mental, oliguria que puede progresar a anuria (debido a hipovolemia). También pueden presentarse alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles plasmáticos de potasio y sodio).

Las medidas de primeros auxilios incluyen la eliminación rápida del medicamento del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado, seguido del restablecimiento del equilibrio hidroelectrolítico en condiciones hospitalarias hasta que estos parámetros regresen a valores normales.

Si se produce una hipotensión significativa, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. Si fuera necesario, se debe administrar solución isotónica por vía intravenosa o cualquier otro método para restablecer el volumen sanguíneo.

El perindoprilato, forma activa del perindopril, puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Dado que el amlodipino se une intensamente a las proteínas plasmáticas, la diálisis probablemente no sea útil.

Los datos sobre sobredosis intencionada con amlodipino son limitados.

Según los datos disponibles, puede suponerse que la ingestión de dosis muy elevadas provocará una vasodilatación periférica excesiva y taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica marcada, posiblemente prolongada, y shock con desenlace letal.

Rara vez se ha observado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis con amlodipino, que puede manifestarse con retraso (24-48 horas después de la ingestión) y requerir ventilación mecánica. Las medidas de reanimación tempranas (incluyendo la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.

La hipotensión clínicamente significativa provocada por sobredosis de amlodipino requiere un tratamiento cardiovascular activo, incluyendo control frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevación de las extremidades inferiores y monitorización del volumen circulante y la diuresis.

La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, si no existen contraindicaciones. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ayudar a contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

En algunos casos, el lavado gástrico puede ser adecuado. Estudios en voluntarios sanos han demostrado que la administración de carbón activado 2 horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino reduce la velocidad de absorción del fármaco. Debido a que el amlodipino tiene un alto grado de unión a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis se considera ineficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante la administración del medicamento son:

• debidas a la perindopril: mareo, cefalea, parastesia, disgeusia, alteraciones visuales, vértigo, acúfenos, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, espasmos musculares y astenia;
• debidas a la indapamida: hipokalemia, reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatológicas, en personas con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas, y erupciones maculopapulares;
• debidas al amlodipino: somnolencia, mareo, cefalea, palpitaciones, sofocos, dolor abdominal, náuseas, edema del tobillo, edemas y fatiga.

Durante el tratamiento con perindopril, indapamida o amlodipino se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); desconocidas (no puede determinarse con la información disponible).

1. La frecuencia de reacciones adversas se calculó a partir de informes espontáneos durante estudios clínicos.
2. Véase la sección «Instrucciones especiales de uso».
3. Véase la sección «Contraindicaciones».
4. Véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones especiales de uso».
5. Principalmente con colestasis.

Descripción de reacciones adversas específicas

Durante los estudios clínicos de fase II y III, en los que se compararon dosis de indapamida de 1,5 mg y 2,5 mg, el análisis de los niveles plasmáticos de potasio mostró un efecto dependiente de la dosis de indapamida.

Indapamida 1,5 mg: el nivel de potasio en plasma < 3,4 mmol/l se observó en el 10 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 4 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. Tras 12 semanas de tratamiento, la disminución media del nivel de potasio en plasma fue de 0,23 mmol/l.

Indapamida 2,5 mg: el nivel de potasio en plasma < 3,4 mmol/l se observó en el 25 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 10 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. Tras 12 semanas de tratamiento, la disminución media del nivel de potasio en plasma fue de 0,41 mmol/l.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

Tabletas de 8 mg/2,5 mg/5 mg, 8 mg/2,5 mg/10 mg, 4 mg/1,25 mg/10 mg, 4 mg/1,25 mg/5 mg:

3 años.

Tabletas de 2 mg/0,625 mg/5 mg:

2 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 tabletas por blíster; 3, 6 o 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

KRKA Polska Sp. z o.o., Polonia / KRKA Polska Sp.z o.o, Poland.

TAD Pharma GmbH, Alemania / TAD Pharma GmbH, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Ulica Rownolegla 5, 02-235 Varsovia, Polonia / ul. Rownolegla 5, 02-235 Warsaw, Poland.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472, Cuxhaven, Alemania / Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.