Cetriluk

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku CETRILUK

Sk³ad:

substancja czynna: montelukast, levocetirizine;

1 tabletka zawiera: montelukastu sodowego w przeliczeniu na montelukast — 10 mg, lewocetyryzyny dihydrochloroanhydrydu — 5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryszta³owa; sodowa sol kroskarboksymetanol celulozy; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu; pow³oka filmowa Opadry white OY 58900 (sk³ad pow³oki filmowej: hipromeloza, tlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: tabletki dwuwypuk³e, okr¹g³e, g³adkie z obu stron, powlekane pow³ok¹ filmow¹, od bia³ego do niemal bia³ego koloru. W przekroju — od niemal bia³ego do zielonkawo-żó³tego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki działaj¹ce na uk³ad oddechowy. Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Antagoniœci receptora leukotrienów. Montelukast w kombinacji z innymi lekami. Kod ATC R03D C53.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lewocetyryzyna

Lewocetyryzyna to aktywny, stabilny enancjomer R-cetyryzyny, należący do grupy konkurencyjnych antagonistów histaminy. Działanie farmakologiczne wynika z blokady receptorów H1-histaminowych.

W badaniach wiązania stwierdzono, że lewocetyryzyna ma wysoką powinność do receptorów H1 człowieka (Ki = 3,2 nmol/l). Powinność lewocetyryzyny jest dwukrotnie wyższa niż cetyryzyny (Ki = 6,3 nmol/l). Lewocetyryzyna odłącza się od receptorów H1 z okresem półtrwania dysocjacji wynoszącym 115±38 min. Po jednorazowym podaniu wiązanie lewocetyryzyny z receptorami wynosiło 90% po 4 godzinach i 57% po 24 godzinach.

Badania farmakodynamiczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że połowa dawki lewocetyryzyny wykazuje aktywność porównywalną do cetyryzyny zarówno w odniesieniu do objawów ze strony skóry, jak i nosa.

Montelukast

Cysteinowe leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) to silne mediatorzy zapalne, uwalniane przez różne komórki, w tym komórki tuczne i eozynofile. Te istotne mediatory reakcji astmatycznej wiążą się z receptorami cysteinowych leukotrienów (CysLT). Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) znajduje się w drogach oddechowych człowieka (w tym na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i makrofagach dróg oddechowych) oraz na innych komórkach prozapalnych (w tym na eozynofilach i niektórych szóstej linii szpiku kostnego). CysLT koreluje z patofizjologią astmy oskrzelowej i alergicznego nieżytu nosa. W astmie oskrzelowej efekty pośredniczone przez leukotrieny obejmują zwężenie oskrzeli, wydzielanie śluzu, przepuszczalność naczyń i napływ eozynofili. W alergicznym nieżycie nosa białko CysLT jest wydzielane z błony śluzowej nosa po kontakcie z alergenem zarówno w fazie wczesnej, jak i późnej reakcji, co wiąże się z rozwojem objawów alergicznego nieżytu nosa. Badania wykazały, że wstrzyknięcie CysLT do nosa powoduje zwiększenie oporu dróg oddechowych i nasilenie objawów zatkania nosa.

Montelukast po podaniu doustnym jest aktywną substancją, która z wysoką selektywnością i powinnością wiąże się z receptorami CysLT1.

Zgodnie z badaniami klinicznymi, montelukast w dawce 5 mg hamuje skurcz oskrzeli wywołany inhalacją LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano przez 2 godziny po podaniu doustnym, a efekt był addytywny w stosunku do rozszerzania oskrzeli wywołanego przez agonisty β. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę oskrzelowego zwężenia wywołanego stymulacją antygenową. Montelukast w porównaniu z placebo zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej u dorosłych pacjentów i dzieci. W jednym z badań przyjmowanie montelukastu istotnie zmniejszało liczbę eozynofili w drogach oddechowych (na podstawie analizy wydzieliny) i we krwi obwodowej oraz poprawiało kliniczne kontrolowanie astmy oskrzelowej.

Farmakokinetyka.

Lewocetyryzyna

Farmakokinetyka lewocetyryzyny ma charakter liniowy, nie zależy od dawki i czasu oraz charakteryzuje się niską zmiennością u różnych pacjentów. Profil farmakokinetyczny po podaniu jednego enancjomeru jest taki sam jak po zastosowaniu cetyryzyny. W trakcie absorpcji lub wydalania nie obserwuje się inwersji chiralnej.

Absorpcja. Lewocetyryzyna jest szybko i intensywnie wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się po 0,9 godziny po przyjęciu. Stan równowagi osiąga się po 2 dniach. Maksymalne stężenie zwykle wynosi odpowiednio 270 ng/ml i 308 ng/ml po jednorazowym i wielokrotnym podaniu leku w dawce 5 mg raz dziennie. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki. Stopień wchłaniania nie zmienia się po przyjęciu posiłku, jednak maksymalne stężenie (Cmax) leku jest niższe i osiągane później.

Rozkład. Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka oraz danych o przechodzeniu lewocetyryzyny przez barierę krew-mózg. W badaniach na zwierzętach najwyższe stężenia odnotowano w wątrobie i nerkach, a najniższe – w tkankach układu nerwowego. Rozkład lewocetyryzyny jest ograniczony, ponieważ objętość rozkładu wynosi 0,4 l/kg. Wiązanie z białkami osocza krwi człowieka wynosi 90%.

Metabolizm. W organizmie człowieka metabolizm wynosi mniej niż 14% dawki, dlatego oczekuje się, że różnice spowodowane polimorfizmem genetycznym lub jednoczesnym stosowaniem inhibitorów enzymów wątrobowych będą niewielkie. Proces metabolizmu obejmuje oksydację aromatyczną, N- i O-dealkilację oraz koniugację z tauryną. Dealkilacja zachodzi głównie przy udziale cytochromu CYP 3A4, natomiast w oksydacji aromatycznej uczestniczą liczne i/lub nieokreślone izoformy CYP. Lewocetyryzyna nie wpływa na aktywność izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 w stężeniach znacznie przekraczających maksymalne po przyjęciu dawki 5 mg doustnie. Ze względu na niski stopień metabolizmu i brak zdolności do hamowania metabolizmu, interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami (i odwrotnie) są mało prawdopodobne.

Wydalanie. Wydalanie leku odbywa się dwiema drogami: przez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Okres półtrwania leku w osoczu u dorosłych (T1/2) wynosi 7,9+1,9 godz. Okres półtrwania leku jest krótszy u dzieci w młodszym wieku. Średni pozorny całkowity klirens u dorosłych to 0,63 ml/min/kg. Głównie wydalanie lewocetyryzyny i jej metabolitów z organizmu odbywa się z moczem (średnio 85,4% podanej dawki). Z kałem wydala się jedynie 12,9% podanej dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Pozorny całkowity klirens lewocetyryzyny koreluje z klirensiem kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie przedziałów między dawkami lewocetyryzyny z uwzględnieniem klirensu kreatyniny. W przypadku anurii u pacjentów z chorobą nerek w stadium zaawansowanym całkowity klirens zmniejsza się o około 80% w porównaniu z osobami bez takich zaburzeń. Ilość lewocetyryzyny wydalonej podczas standardowej 4-godzinnej procedury hemodializy wynosiła < 10%.

Montelukast

Absorpcja. Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po przyjęciu na czczo tabletek powlekanych o dawce 10 mg średnie maksymalne stężenie montelukastu w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Spożycie posiłku nie wpływa na biodostępność po podaniu doustnym ani na Cmax. Bezpieczeństwo i skuteczność zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane o dawce 10 mg stosowano niezależnie od posiłku.

Dla tabletek żuwanych (5 mg) wskaźnik Cmax u dorosłych osiągany był po 2 godzinach po przyjęciu na czczo. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosiła 73% i zmniejszała się do 63% po standardowym posiłku.

Rozkład. Ponad 99% montelukastu wiąże się z białkami osocza krwi. Objętość rozkładu montelukastu w fazie stacjonarnej wynosi średnio od 8 do 11 litrów. W badaniach na szczurach z zastosowaniem montelukastu znaczonego radioaktywnie przejście przez barierę krew-mózg było minimalne. Ponadto, we wszystkich innych tkankach stężenia leku znaczonego izotopem radioaktywnym 24 godziny po podaniu dawki były również minimalne.

Metabolizm. Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych stężenia metabolitów montelukastu w stanie stacjonarnym osocza krwi u dorosłych i dzieci nie były wykrywalne.

Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem w metabolizmie montelukastu. Ponadto, cytochromy CYP 3A4 i 2C9 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie montelukastu, choć itraconazol (inhibitor CYP 3A4) nie zmieniał parametrów farmakokinetycznych montelukastu u zdrowych ochotników przyjmujących 10 mg montelukastu dziennie. Zgodnie z wynikami badań in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka, terapeutyczne stężenia plazmatyczne montelukastu nie hamują cytochromów P450: 3A4; 2C9; 1A2; 2A6; 2C19 i 2D6. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie. Klirens montelukastu z osocza krwi u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym przyjęciu montelukastu znaczonego izotopem, 86% wydala się z kałem w ciągu 5 dni, a mniej niż 0,2% – z moczem. Łącznie z biodostępnością montelukastu po podaniu doustnym wskazuje to, że montelukast i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane z żółcią.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu nie jest wymagana korekta dawki. Badania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie były prowadzone. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest uważana za konieczną. Brak danych dotyczących charakteru farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha).

Po przyjęciu wysokich dawek montelukastu (20 i 60 razy wyższych niż zalecana dawka dla dorosłych) obserwowano obniżenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Efekt ten nie występował po przyjęciu zalecanej dawki 10 mg raz dziennie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe sezonowego (intermitującego) oraz całorocznego (trwałego) nieżytu alergicznego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na montelukast, lewocetyryzynę, cetyryzynę, hydroksyzynę, inne pochodne piperazyny lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ciężka postać przewlekłej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min).

Rzadkie, dziedziczne zaburzenia nietolerancji galaktozy, niedobór enzymu laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Wiek pediatryczny do 15. roku życia.

Okres ciąży i karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji dla kombinacji leków o ustalonych dawkach montelukastu i lewocetyryzyny nie były przeprowadzane. Informacje dotyczące interakcji z innymi lekami oraz inne formy interakcji podano poniżej osobno dla każdej substancji czynnej.

Lewocetyryzyna

Badania interakcji lewocetyryzyny nie były przeprowadzane (w szczególności badań interakcji z induktorami CYP3A4); badania racematu cetyryzyny wykazały brak klinicznie istotnych niepożądanych interakcji (z pseudoefedryną, cyklotymidyną, ketokonazolem, erytromycyną, antypiryną, azitromycyną, glipezydem i diazepamem). Niewielki spadek klirensu cetyryzyny (16%) odnotowano w badaniu wielokrotnej dawki przy jednoczesnym przyjmowaniu teofiliny (400 mg raz dziennie); rozprzestrzenianie teofiliny przy współczesnym przyjmowaniu cetyryzyny nie zmieniało się.

Stopień wchłaniania lewocetyryzyny nie zmniejsza się po przyjęciu pokarmu, choć szybkość wchłaniania jest zmniejszona.

Przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru (600 mg dwa razy dziennie) i cetyryzyny (10 mg dziennie) ekspozycja na cetyryzynę zwiększała się o 40%, natomiast ekspozycja na rytonawir zmieniała się nieznacznie (-11%).

Przy jednoczesnym przyjmowaniu cetyryzyny lub lewocetyryzyny z alkoholem lub innymi lekami depresyjnymi układu nerwowego mogły występować efekty ze strony ośrodkowego układu nerwowego; jednocześnie, jak wykazano, racemat cetyryzyny nie nasila działania alkoholu. Lek może powodować osłabienie lub zaburzenia aktywności.

Montelukast

Montelukast może być stosowany razem z innymi lekami, które są zazwyczaj używane do długoterminowego leczenia zapobiegawczego astmy oskrzelowej. W badaniach interakcji lekowych zalecana dawka kliniczna montelukastu nie miała istotnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę następujących leków: teofilina, prednizolon, prednizolon, doustne środki antykoncepcyjne (etynilostradiol/noretynodron, 35/1), terfenadyna, cyfoksyna i warfaryna.

Pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) dla montelukastu we krwi obniżało się o około 40% u pacjentów jednoczesnie przyjmujących fenobarbitale. Ponieważ montelukast metabolizowany jest przy udziale CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu montelukastu razem z induktorami CYP 3A4, 2C8 i 2C9 (fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna), szczególnie u dzieci.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednak dane z klinicznego badania interakcji leków z zastosowaniem montelukastu i rosiglitazonu (lek testowy – substrat leków metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały, że montelukast nie hamuje CYP 2C8 in vivo. Zatem montelukast najprawdopodobniej nie będzie istotnie wpływać na metabolizm leków, które są metabolizowane przez ten enzym (takich jak paklitaksel, rosiglitazon i repaglinid).

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem CYP 2C8 i w mniejszym stopniu – CYP 2C9 i 3A4. W klinicznym badaniu interakcji leków z zastosowaniem montelukastu i gemfibrozylu (inhibitor CYP 2C8 i CYP 2C9) gemfibrozyl zwiększał ekspozycję ogólnoustrojową montelukastu 4,4-krotnie. Choć nie jest wymagana korekta dawki przy jednoczesnym przepisywaniu montelukastu z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, lekarz powinien uważnie monitorować stan pacjentów pod kątem możliwego nasilenia działań niepożądanych.

Na podstawie danych in vitro nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji leków z słabszymi inhibitorami CYP 2C8 (np. z trimetoprimem). Stosowanie montelukastu razem z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie prowadzi do istotnego zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej montelukastu.

Szczególności stosowania.

Levocytryzyna

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (wymagana jest korekta dawkowania) oraz u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością nerek (możliwe obniżenie filtracji kłębuszkowej).

Przy przepisywaniu leku pacjentom z czynnikami sprzyjającymi zatrzymaniu moczu (np. urazy rdzenia kręgowego, przerost gruczołu krokowego) należy wziąć pod uwagę, że levocytryzyna zwiększa ryzyko zatrzymania moczu. Odstępy między dawkami należy dobrać indywidualnie, w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z epilepsją oraz z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych, ponieważ levocytryzyna może powodować nasilenie drgawek.

Leki przeciwhistaminowe tłumią odpowiedź na skórną próbę alergiczną, dlatego przed jej wykonaniem należy przerwać przyjmowanie leku na 3 dni (okres eliminacji).

Może wystąpić swędzenie po zaprzestaniu stosowania levocytryzyny, nawet jeśli objawy te nie występowały przed rozpoczęciem leczenia. Objawy te mogą ustąpić samorzutnie. W niektórych przypadkach nasilenie objawów może być znaczne, co wymaga wznowienia przyjmowania leku. Po wznowieniu leczenia objawy powinny ustąpić.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki wystąpienia u niektórych pacjentów senności, zwiększonego zmęczenia i osłabienia podczas przyjmowania levocytryzyny.

Należy uprzedzić pacjentów, że w trakcie terapii lekiem należy unikać zajęć wymagających zwiększonej czynności poznawczej i dokładnej koordynacji ruchów, w szczególności pracy z maszynami lub prowadzenia pojazdów. W trakcie terapii levocytryzyną należy unikać spożycia alkoholu i przyjmowania leków depresyjnych ośrodkowego układu nerwowego (OUN), ponieważ może to prowadzić do dodatkowego obniżenia aktywności i nasilenia depresji OUN.

Montelukast

Pacjentów należy uprzedzić, że leki montelukastu do stosowania doustnego nie powinny być stosowane do usuwania skurczu oskrzeli w ostrym napadzie astmy oskrzelowej, w tym w stanie astmatycznym. W takich przypadkach pacjenci powinni mieć zawsze przy sobie odpowiedni lek ratunkowy. W przypadku wystąpienia napadu astmy należy stosować inhalacje agonistów β o krótkim czasie działania. Pacjenci powinni jak najszybciej skonsultować się z lekarzem, jeśli potrzebują większej ilości agonistów β o krótkim czasie działania niż zwykle.

Nie należy stosować leków zawierających montelukast jako szybkiej zamiany leków kortykosteroidowych do inhalacji ani doustnie.

Brak danych potwierdzających możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych przy jednoczesnym stosowaniu montelukastu. Dawki kortykosteroidów do inhalacji mogą być stopniowo zmniejszane pod kontrolą lekarza przy jednoczesnym przyjmowaniu montelukastu; nie należy jednak nagle zastępować kortykosteroidów do inhalacji ani doustnie montelukastem. W pojedynczych przypadkach u pacjentów z astmą oskrzelową przyjmujących leki zawierające montelukast może występować eozynofilia ogólnoustrojowa, czasem razem z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, tzw. zespół Churga-Straussa (eozynofilowy granulomatoz z poliangitą, EGPA), leczony za pomocą ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami. Takie przypadki zazwyczaj (choć nie zawsze) były związane ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem kortykosteroidów doustnych. Nie można wykluczyć ani potwierdzić związku między antagonistami receptorów leukotrienowych a rozwojem zespołu Churga-Straussa. Lekarze powinni pamiętać o możliwości wystąpienia u pacjentów eozynofilii, skórnego wysypiska naczyniowego, nasilenia objawów płucnych, powikłań ze strony serca i/lub neuropatii. W przypadku pojawienia się wymienionych objawów należy przeprowadzić dodatkowe badania i skorygować schemat leczenia.

Leczenie montelukastem nie pozwala pacjentom z astmą zależną od aspiryny na stosowanie kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) ani innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Nie należy stosować leków zawierających montelukast pacjentom z potwierdzoną alergią na kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), ponieważ montelukast, mimo że poprawia funkcję płuc u pacjentów z alergiczną astmą oskrzelową, nie może całkowicie zapobiegać skurczowi oskrzeli wywołanemu przez NSAID.

Zgłaszano występowanie reakcji psychoneurologicznych u pacjentów przyjmujących leki zawierające montelukast (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ponieważ na pojawienie się tych reakcji mogą wpływać inne czynniki, nie wiadomo, czy są one związane ze stosowaniem leku zawierającego montelukast. Lekarz powinien poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o możliwości wystąpienia zaburzeń nerwowo-psychicznych. Pacjentom i/lub osobom opiekującym się nimi należy wyjaśnić, że w przypadku pojawienia się takich reakcji należy udać się do lekarza. W przypadku wystąpienia u pacjenta takich objawów lekarz powinien dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści związane z kontynuacją terapii montelukastem.

Lek zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub małopochłanianiem glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

Montelukast

Nie zaobserwowano różnic w profilu bezpieczeństwa i skuteczności przy stosowaniu tego środka u pacjentów starszych i młodszych, a w praktyce klinicznej nie odnotowano żadnych dowodów wskazujących na różnice w odpowiedzi na ten środek w obu populacjach, jednak nie można wykluczyć wyższej wrażliwości niektórych pacjentów starszych na ten środek.

Levocytryzyna

Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem levocytryzyny dla każdego z zatwierdzonych wskazań była zbyt mała, aby ustalić, czy ich odpowiedź na terapię będzie różnić się od odpowiedzi u młodszych pacjentów. W praktyce klinicznej nie odnotowano żadnych dowodów różnicy w odpowiedzi na ten środek u pacjentów starszych i młodszych. Ogólnie dawkę dla pacjentów w podeszłym wieku należy dobrać z ostrożnością; zazwyczaj należy rozpocząć leczenie od niższej wartości zakresu zalecanych dawek, biorąc pod uwagę, że u tych pacjentów występuje wyższe prawdopodobieństwo zaburzeń funkcji wątroby, nerek lub serca, a także współistniejących chorób i jednoczesnego przyjmowania innych leków.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono odpowiednio kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Stosowanie w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, przebieg porodu i rozwój poporodowy.

Na podstawie opublikowanych danych z badań kohortowych prospektywnych i retrospektywnych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży, których celem była ocena znaczących wad wrodzonych u dzieci, nie stwierdzono ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Wymienione badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczbę przypadków, retrospektywne zbieranie danych w niektórych przypadkach oraz niespójne grupy porównawcze.

Reakcje niepożądane związane z levocytryzyną mogą występować u niemowląt karmionych piersią. Ponieważ levocytryzyna wydzielana jest z mlekiem matki, stosowanie tej kombinacji w okresie karmienia piersią nie jest zalecane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu stałej kombinacji dawek montelukastu i levocytryzyny na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zawroty głowy, zwiększone zmęczenie i osłabienie podczas terapii levocytryzyną. Pacjenci powinni powstrzymywać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami w trakcie leczenia lekiem.

Sposób stosowania i dawki.

Dorosłym i dzieciom od 15. roku życia zalecana dawka to 1 tabletka na dobę, niezależnie od posiłku. Tabletki należy połykać całkimi, nie żuwając, popijając wodą.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Interwały między dawkami należy dobierać indywidualnie, w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek. Aby dobrać dawkę, należy zapoznać się z tabelą 1 poniżej. W celu wykorzystania tej tabeli do doboru dawki należy zmierzyć poziom klirensu kreatyniny (KlKr) w ml/min. KlKr (ml/min) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl) według następującego wzoru:

Tabela 1

Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

U dzieci z zaburzeniem funkcji nerek dawkę należy dobrać indywidualnie, uwzględniając klirens nerkowy i masę ciała pacjenta. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci z zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci.

Lek jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 15. roku życia.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania tego leku kombinowanego. Jednakże opisywano przypadki przedawkowania poszczególnych substancji.

Levocytryzyna

Objawy przedawkowania u dorosłych mogą obejmować senność. U dzieci początkowo mogą wystąpić pobudzenie i podwyższona drażliwość, które następnie zmieniają się w senność.

Nie zna się specyficznego antydota w przypadku przedawkowania levocytryzyny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe lub wspierające. Można rozważyć konieczność przepłukania żołądka krótko po przyjęciu leku. Hemodializa nie jest skuteczna w eliminacji levocytryzyny z organizmu.

Montelukast

Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania leku zawierającego montelukast.

W badaniach przewlekłego astmy oskrzelowej montelukast stosowano pacjentom dorosłym w dawkach do 200 mg/dobę przez 22 tygodnie, a w krótkoterminowych badaniach – w dawce do 900 mg/dobę przez około jeden tydzień, bez wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.

W okresie po wprowadzeniu na rynek oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu, w tym przyjmowanie leku przez dorosłych i dzieci w dawkach przekraczających 1000 mg (około 61 mg/kg dla dziecka w wieku 42 miesięcy). Uzyskane dane kliniczne i laboratoryjne odpowiadały profilowi bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów i dzieci.

W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych.

Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa leku zawierającego montelukast i obejmowały: ból brzucha, senność, pragnienie, ból głowy, wymioty oraz nadpobudliwość psychoruchową.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany podczas dializy perytonialnej lub hemodializy.

Leczenie – objawowe.

Efekty uboczne.

Nie ma danych dotyczących działań niepożądanych dla kombinacji stałych dawek montelukastu i lewocytryzyny. Dane dotyczące działań niepożądanych dla każdej substancji czynnej oddzielnie przedstawiono poniżej.

Lewocytryzyna

Stosowanie lewocytryzyny u pacjentów w wieku od 12 lat wiązało się z takimi efektami ubocznymi jak ból głowy, senność, zwiększona zmęczalność, osłabienie, rinitis, suchość w ustach oraz zapalenie gardła. Jako rzadsze działania niepożądane obserwowano astenię oraz bóle brzucha. Zgłaszano pojedyncze przypadki działań niepożądanych zarejestrowanych w okresie postmarketingowym, a mianowicie:

Z zakresu układu odpornościowego: nadwrażliwość, w tym anafilaksja.

Z zakresu przemiany materii i odżywiania: zwiększony apetyt.

Z zakresu psychiki: agresja, zaburzenia snu, pobudzenie, depresja, halucynacje, bezsenność, myśli samobójcze, koszmary senne.

Z zakresu układu nerwowego: drgawki, zakrzepica zatok opon mózgowych, parestezje, zawroty głowy, utrata przytomności, drżenie, dysgezja.

Z zakresu narządów wzroku: zaburzenia widzenia, nieostre widzenie, objawy zapalenia.

Z zakresu narządów słuchu i równowagi: zawroty głowy.

Z zakresu układu sercowo-naczyniowego: przyspieszone bicie serca, duszność bolesna, tachykardia, zakrzepica żyły szyjnej.

Z zakresu układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: duszność.

Z zakresu przewodu pokarmowego: biegunka, wymioty, zaparcia, suchość w ustach, nudności, ból brzucha.

Z zakresu wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, zmiany wyników badań czynności wątroby.

Z zakresu nerek i układu moczowego: dyzuria, zatrzymanie moczu.

Z zakresu skóry i tkanek podskórnych: obrzęk naczynioruchowy, trwała erytema lekowa, świąd, wysypka, pokrzywka, hipotrichoza, pęknięcia, nadwrażliwość na światło.

Z zakresu układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: mialgia, artalgia.

Zaburzenia ogólne: obrzęk obwodowy, przyrost masy ciała.

Inne: reakcje krzyżowe.

Wyniki badań: przyrost masy ciała, odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby.

Opis pojedynczych działań niepożądanych: zgłaszano świąd po odstawieniu lewocytryzyny.

Należy przerwać przyjmowanie leku w przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych działań niepożądanych, gdy przyczyna ich wystąpienia nie może być jednoznacznie ustalona.

Montelukast

Montelukast oceniano w trakcie badań klinicznych w następujących postaciach:

• tabletki powlekane filmowo, 10 mg – u około 4000 pacjentów z astmą oskrzelową w wieku od 15 lat.
• tabletki powlekane filmowo, 10 mg – u około 400 pacjentów z astmą oskrzelową i sezonowym nieżytą nosa alergicznym.
• tabletki żuwane, 5 mg – u około 1750 pacjentów z astmą oskrzelową w wieku od 6 do 14 lat.

W tabeli 2 przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych, które w trakcie badań klinicznych u pacjentów z astmą oskrzelową (częstotliwość ≥ 1/100 do < 1/10), leczonych montelukastem, występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Tabela 2

W trakcie badań klinicznych podczas długotrwałego leczenia niewielkiej liczby dorosłych pacjentów przez 2 lata oraz dzieci w wieku od 6 do 14 lat przez 12 miesięcy profil bezpieczeństwa nie uległ zmianie.

Okres po wycofaniu z rynku

W poniższej tabeli 3 przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych uzyskane w okresie po wycofaniu z rynku, pogrupowane według klas narządów i układów oraz indywidualnych działań niepożądanych. Klasyfikacja według częstości występowania została ustalona na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Tabela 3

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, 3 blistry w kartonowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Dr. Reddy’s Laboratories Limited.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Oddział produkcyjny – VІ c. Khola, Nalagarh Road, Baddi, dystrykt Solan, Himachal Pradesh, 173205, Indie.

O niepożądanych reakcjach lub braku skuteczności podczas stosowania leku można zgłosić pod numerami telefonów (24/7):

+380 44 207 51 97 lub +380 50 414 39 39; a także na adres e-mail: [email protected]