Cardosal® 40 mg

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LEKU DOCELOWEGO Cardosal® 40 mg

Skład:

substancja czynna: olmesartan medoxomil;

1 tabletka powlekana zawiera 40 mg olmesartanu medoxomilu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępowania, laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, dwutlenek tytanu (E 171), talk, hydroksypropylometyloceluloza.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne tabletki białego koloru, powlekane, o charakterystycznym zapachu, o rozmiarze około 15 × 7 mm, z tłoczeniem „C15” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Blokery receptora angiotensyny II. Kod ATC C09CA08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Właściwości farmakodynamiczne.

Olmesartan medoxomil jest silnie działającym doustnie aktywnym lekiem z grupy selektywnych antagonistów receptora (typ AT1) angiotensyny II. Zakłada się, że blokuje wszystkie działanie angiotensyny II, które jest pośredniczone przez receptor AT1, niezależnie od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Selektywna blokada receptora AT1 angiotensyny II prowadzi do wzrostu stężenia reniny we krwi oraz stężenia angiotensyny I i II, a także do pewnego zmniejszenia stężenia aldosteronu we krwi.

Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron o działaniu wazokonstrykcyjnym i odgrywa ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez receptory typu 1 (AT1).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

W nadciśnieniu tętniczym olmesartan medoxomil powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie ma dowodów na wystąpienie hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani zespołu odstawienia po przerwaniu terapii.

Jednorazowe dobowe przyjmowanie dawki olmesartanu medoxomilu zapewnia skuteczne i łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny. Jednorazowe dobowe przyjmowanie dawki leku zapewnia takie samo obniżenie ciśnienia tętniczego, jak przy stosowaniu tej samej dawki dzielonej na dwa przyjęcia w ciągu doby.

Przy ciągłym leczeniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii, choć istotne obniżenie ciśnienia tętniczego obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia. W połączeniu z hydrochlorotiazydem obserwuje się dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego, a takie wspólne stosowanie leków jest dobrze tolerowane.

Wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność pozostaje nieznany.

W trakcie randomizowanego badania nad olmesartanem i zapobieganiem mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę (badanie ROADMAP), w którym wzięło udział 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, badano możliwość opóźnienia rozwoju mikroalbuminurii dzięki leczeniu olmesartanem. W trakcie dalszego badania, które trwało średnio 3,2 roku, pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, z wyjątkiem inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokerów receptora angiotensyny II (ARB).

W kryterium klinicznego obserwowanego punktu końcowego pierwotnego badanie wykazało istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka pierwotnego punktu końcowego w postaci wydłużenia czasu do wystąpienia mikroalbuminurii w grupie olmesartanu.

Po skorygowaniu różnic w wartościach ciśnienia tętniczego, zmniejszenie ryzyka nie było już istotne statystycznie. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i u 9,8 % (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.

W kryteriach klinicznego obserwowanego punktu końcowego wtórnego, przypadki zaburzeń układu sercowo-naczyniowego wystąpiły u 96 pacjentów (4,3 %) przyjmujących olmesartan i u 94 pacjentów (4,2 %) w grupie placebo. Częstość śmiertelnych skutków z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego była wyższa przy stosowaniu olmesartanu niż przy stosowaniu placebo [15 pacjentów (0,7 %) w porównaniu z 3 chorymi (0,1 %)], pomimo podobnej częstości przypadków nieśmiertelnego udaru mózgu [14 pacjentów (0,6 %) w porównaniu z 8 chorymi (0,4 %)], nieśmiertelnego zawału mięśnia serca [17 pacjentów (0,8 %) w porównaniu z 26 chorymi (1,2 %)] oraz śmiertelnych skutków z innych, niezwiązanych z chorobami układu sercowo-naczyniowego przyczyn [11 pacjentów (0,5 %) w porównaniu z 12 chorymi (0,5 %)]. Przy stosowaniu olmesartanu ogólna śmiertelność liczbowo wzrastała [26 pacjentów (1,2 %) w porównaniu z 15 chorymi (0,7 %)], co było przede wszystkim wynikiem większej liczby śmiertelnych przypadków z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

W trakcie badania nad nefropatią cukrzycową w celu zmniejszenia częstości występowania zaawansowanego stadium choroby nerek przy stosowaniu olmesartanu (badanie ORIENT) badano wpływ olmesartanu na skutki nerkowe i sercowo-naczyniowe u 577 wybranych losowo japońskich i chińskich pacjentów z cukrzycą typu 2 i wyraźną nefropatią. W trakcie dalszego badania, które trwało średnio 3,1 roku, pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w tym inhibitorami ACE.

Pierwotny złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, zaawansowane stadium choroby nerek, zgon z dowolnej przyczyny) zarejestrowano u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1 %) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4 %) [względne ryzyko (WR) 0,97 (95 % przedział ufności (PU) 0,75–1,24); p = 0,791]. Wtórny złożony punkt końcowy związany z chorobami układu sercowo-naczyniowego odnotowano u 40 pacjentów przyjmujących olmesartan (14,2 %) i u 53 pacjentów w grupie placebo (18,7 %). Ten złożony punkt końcowy związany z chorobami układu sercowo-naczyniowego obejmował śmiertelne skutki z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u 10 (3,5 %) pacjentów przyjmujących olmesartan w porównaniu z 3 pacjentami (1,1 %) w grupie placebo, ogólną śmiertelność u 19 (6,7 %) pacjentów w porównaniu z 20 (7,0 %) chorymi, nieśmiertelny udar mózgu u 8 (2,8 %) pacjentów w porównaniu z 11 chorymi (3,9 %) oraz nieśmiertelny zawał mięśnia serca u 3 (1,1 %) pacjentów w porównaniu z 7 chorymi (2,5 %) odpowiednio.

Populacja pediatryczna

Działania przeciwnadciśnieniowe olmesartanu medoxomilu u populacji pediatrycznej analizowano w randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 302 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Grupa badawcza składała się z pacjentów nieafroamerykańskiej rasy (112 pacjentów) i grupy mieszanej pod względem rasowym (190 pacjentów, w tym 38 pacjentów nieafroamerykańskiej rasy). Przyczyną nadciśnienia tętniczego była głównie nadciśnienie pierwotne (87 % w grupie pacjentów nieafroamerykańskiej rasy i 67 % w grupie mieszanej). Pacjenci o masie ciała od 20 do < 35 kg zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących 2,5 mg olmesartanu medoxomilu (niska dawka) lub 20 mg (wysoka dawka) raz dziennie, a pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących 5 mg leku (niska dawka) lub 40 mg (wysoka dawka) raz dziennie. W dawkach dostosowanych do masy ciała olmesartan medoxomil istotnie zmniejszał zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe. W niskich i wysokich dawkach olmesartan medoxomil istotnie zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe – odpowiednio o 6,6 i 11,9 mm Hg (od poziomu wyjściowego). Ten efekt obserwowano również w fazie odstawienia trwającej 2 tygodnie w dodatkowo losowo przydzielonych grupach, podczas której zarówno średnie ciśnienie tętnicze skurczowe, jak i rozkurczowe wykazywały istotne statystycznie nawroty objawów w grupie placebo w porównaniu z grupą otrzymującą olmesartan medoxomil. U populacji pediatrycznej leczenie było skuteczne zarówno w nadciśnieniu pierwotnym, jak i wtórnym. Podobnie jak u dorosłych pacjentów, ciśnienie tętnicze u dzieci nieafroamerykańskiej rasy obniżało się w mniejszym stopniu. W tym samym badaniu 59 pacjentów w wieku od 1 do 5 lat o masie ciała ≥ 5 kg w fazie otwartej badania otrzymywało 0,3 mg/kg olmesartanu medoxomilu raz dziennie przez 3 tygodnie, a następnie w fazie podwójnie ślepej badania zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących olmesartan medoxomil lub placebo. Dwa tygodnie po odstawieniu średnie ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe w punkcie dolnym było o 3/3 mm Hg niższe w grupie otrzymującej zgodnie z randomizacją olmesartan medoxomil; różnica ta w wartościach ciśnienia tętniczego nie była istotna statystycznie (95 % PU od -2 do 7 / od -1 do 7).

Inna informacja

Dwa duże randomizowane badania kontrolowane – badanie ONTARGET (globalne badanie punktów końcowych przy stosowaniu telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprylem) i badanie VA NEPHRON-D (badanie nad nefropatią cukrzycową prowadzone przez Ministerstwo Spraw Weteranów USA) – badały stosowanie połączenia inhibitorów ACE z blokerami receptora angiotensyny II (ARB).

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego lub mózgowo-naczyniowego, lub cukrzycy typu 2 z objawami powikłań. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania wykazały, że w porównaniu z monoterapią stosowanie terapii skojarzonej nie przyniosło istotnych korzystnych efektów w odniesieniu do skutków i śmiertelności z powodu chorób nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego, ale zwiększyło ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II, otrzymane wnioski są ważne również dla innych przedstawicieli tych klas leków. W związku z tym pacjentom z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (badanie aliskirenem u chorych na cukrzycę typu 2 z wykorzystaniem punktów końcowych związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi) poświęcone było badaniu korzyści wynikającej z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub z obiema tymi patologiami. Badanie to zostało szybko zakończone z powodu wzrostu ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków. W porównaniu z grupą placebo u pacjentów w grupie aliskirenu śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego oraz udar mózgu występowały liczbowo częściej, a odpowiednie niepożądane skutki i poważne niepożądane skutki (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) rejestrowano również częściej u pacjentów w grupie aliskirenu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i rozkład.

Olmesartan medoxomil jest lekiem prolekowym. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan – pod działaniem esteraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego.

W surowicy krwi lub produktach wydalania nie wykryto nieprzekształconego olmesartanu medoxomilu ani niezmienionego bocznego łańcucha grupy medoxomilowej. Średnia wartość absolutnej biodostępności olmesartanu z postaci tabletkowej wynosi 25,6 %.

Średnia wartość maksymalna (Cmax) olmesartanu w surowicy krwi osiągana jest około 2 godziny po doustnym przyjęciu leku, a jego stężenie w surowicy krwi wzrasta niemal liniowo wraz ze wzrostem pojedynczej dawki doustnej do 80 mg.

Żywność praktycznie nie wpływa na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartan medoxomil można stosować niezależnie od posiłku.

W farmakokinetyce olmesartanu nie zaobserwowano żadnej klinicznie istotnej różnicy ze względu na płeć.

Wiązanie olmesartanu medoxomilu z białkami osocza krwi jest znaczne (99,7 %), ale potencjał klinicznie istotnego przesunięcia wartości wiązania z białkami przy interakcji olmesartanu z innymi jednocześnie stosowanymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami jest niski (co potwierdza brak klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoxomilem a warfaryną). Wiązanie olmesartanu z komórkami krwi jest nieznaczne. Średni objęt rozkładu po podaniu dożylnej jest mały (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie.

Ogólny klirens osoczowy był zazwyczaj 1,3 l/h (współczynnik zmienności, 19 %) i był stosunkowo powolny w porównaniu z przepływem krwi w wątrobie (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej olmesartanu medoxomilu znakowanego izotopem 14C, 10–16 % podanej radioaktywności wydalało się z moczem (głównie w ciągu 24 godzin po podaniu dawki), a pozostała część radioaktywności wydalała się z kałem. Na podstawie wskaźnika dostępności systemowej (25,6 %) można obliczyć, że wchłonięty olmesartan wydala się zarówno przez nerki (około 40 %), jak i przez wątrobę i drogi żółciowe (około 60 %). Cała wydalana radioaktywność została zidentyfikowana jako olmesartan. Nie wykryto żadnego innego istotnego metabolitu. Enterohepatalna recyrkulacja olmesartanu jest minimalna. Ponieważ znaczna część olmesartanu wydala się drogami żółciowymi, stosowanie leku u pacjentów z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacyjny olmesartanu wynosił od 10 do 15 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu. Stan stacjonarny osiągany był po przyjęciu pierwszych kilku dawek leku, bez dalszego jego akumulowania się po 14 dniach powtarzalnego przyjmowania. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/h i był niezależny od dawki.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Populacja pediatryczna

Farmakokinetykę olmesartanu badano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 16 lat. Klirens olmesartanu u tych pacjentów był podobny do klirensu u dorosłych pacjentów po skorygowaniu masy ciała.

Brak informacji o farmakokinetyce u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami funkcji nerek.

Osoby starsze (65 lat i więcej)

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) w stanie stacjonarnym zwiększało się o około 35 % u pacjentów starszych (w wieku 65–75 lat) i o około 44 % u pacjentów w wieku 75 lat i więcej, w porównaniu z grupą młodszych. Może to być przynajmniej częściowo związane ze średnią redukcją funkcji nerek u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wartości AUC w stanie stacjonarnym zwiększyły się odpowiednio o 62 %, 82 % i 179 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmesartanu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby były odpowiednio o 6 % i 65 % wyższe niż u zdrowych ochotników. Dwa godziny po przyjęciu leku u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby część niezwiązana olmesartanu wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %. Po powtarzalnym przyjmowaniu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby średnia wartość AUC olmesartanu była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu były podobne u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby i u zdrowych ochotników. Oceny stosowania olmesartanu medoxomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie przeprowadzono (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Interakcje z innymi lekami.

Kolesewelam (substancja wiążąca kwasy żółciowe):

Jednoczesne stosowanie 40 mg olmesartanu medoxomilu i 3750 mg kolesewelamu chlorowodoranu prowadziło do zmniejszenia Cmax (maksymalnego stężenia) olmesartanu o 28 % i do zmniejszenia wartości AUC olmesartanu o 39 %. Słabszy efekt (zmniejszenie wartości Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio) obserwowano przy stosowaniu olmesartanu medoxomilu 4 godziny przed podaniem kolesewelamu chlorowodoranu.

Okres półtrwania olmesartanu skrócił się o 50–52 %, niezależnie od sposobu podania – jednoczesnego z kolesewelamem chlorowodoranem lub 4 godziny przed podaniem tego leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności chronicznej u szczurów i psów efekty olmesartanu medoxomilu były podobne do innych antagonistów receptora AT1 i inhibitorów ACE: wzrost stężenia mocznika we krwi (azotemia) i kreatyniny (z powodu zmian funkcjonalnych w nerkach spowodowanych blokadą receptorów AT1), zmniejszenie masy serca, obniżenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów, hemoglobina, hematokryt), histologiczne oznaki uszkodzenia nerek (ośrodki regeneracji nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej, poszerzenie kanalików nerkowych).

Te niepożądane efekty, spowodowane działaniem farmakologicznym olmesartanu medoxomilu, występują również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptora AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.

U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną aktywność reniny we krwi i hipertrofię/hiperplazję komórek juxtaglomerularnych nerek. Te zmiany, które są typowym efektem klasy inhibitorów ACE i innych antagonistów receptora AT1, wydają się nie mieć znaczenia klinicznego.

Podobnie jak inne antagoniści receptora AT1, olmesartan medoxomil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Jednak podobne efekty nie zostały powtórzone w kilku badaniach in vivo, w których olmesartan medoxomil podawano doustnie w bardzo wysokich dawkach, do 2000 mg/kg. Ogólnie dane kompleksowych badań genotoksyczności wskazują, że działanie genotoksyczne olmesartanu przy zastosowaniu klinicznym jest mało prawdopodobne.

Nie obserwowano efektów kancerogennych olmesartanu w dwuletnim badaniu na szczurach i dwóch sześciomiesięcznych badaniach na myszach transgenicznych.

W badaniach toksyczności rozrodczej na szczurach olmesartan medoxomil nie wpływał na płodność i nie wykazywał działania teratogennego. Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, po ekspozycji na olmesartan medoxomil przeżycie potomstwa było zmniejszone, a u samic otrzymujących lek w późnych etapach ciąży i podczas laktacji obserwowano rozszerzenie miedniczek nerkowych. Podobnie jak inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, olmesartan medoxomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych królików niż dla ciężarnych szczurów, ale nie wykazywał przy tym działania fetotoksycznego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie pierwotnej nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na któryś z dodatkowych składników leku (patrz „Skład”).
• Kobiety w ciąży lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Zator przewodów żółciowych (patrz „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie olmészartanu medoxomilu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakodynamika”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na olmészartan medoxomil.

Leki obniżające ciśnienie tętnicze

Działanie hipotensyjne olmészartanu medoxomilu może być nasilone przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami hipotensyjnymi.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II lub aliskiren

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na RAAS (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Leki zawierające potas i oszczędzające potas moczopędne

Przy jednoczesnym stosowaniu leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron z oszczędzającymi potas moczopędnymi, preparatami potasu, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), możliwe jest zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, dlatego takie jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID)

NSAID, w tym kwas acetylosalicylowy w dawce przekraczającej 3 g na dobę, inhibitory COX-2 oraz antagoniści receptorów angiotensyny II mogą działać synergistycznie, zmniejszając filtrację kłębuszkową. Jednoczesne stosowanie tych leków wiąże się z ryzykiem ostrej niewydolności nerek. W takich przypadkach należy monitorować funkcję nerek na początku leczenia oraz zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Ponadto, NSAID mogą przy jednoczesnym stosowaniu zmniejszać działanie antyhipertensyjne antagonistów receptorów angiotensyny II i prowadzić do obniżenia ich skuteczności.

Cholesewela hydrochloran – wiązacz kwasów żółciowych

Jednoczesne stosowanie choleseweli hydrochloranu, wiązacz kwasów żółciowych, zmniejsza wpływ systemowy olmészartanu na szczytowe stężenia w osoczu krwi oraz skraca jego okres półtrwania. Stosowanie olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed podaniem choleseweli hydrochloranu zmniejsza ich wzajemne oddziaływanie. Dlatego olmészartan medoxomil należy stosować co najmniej 4 godziny przed podaniem choleseweli hydrochloranu (patrz „Farmakokinetyka”).

Inne leki

Zauważono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmészartanu medoxomilu po leczeniu lekami przeciwwskazowymi (hydroksyd magnezu i glinu). Jednoczesne stosowanie z warfaryną i digoksyną nie wpływa na farmakokinetykę olmészartanu medoxomilu.

Wpływ olmészartanu medoxomilu na inne leki.

Leki litowe

Przy jednoczesnym stosowaniu litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) oraz antagonistami receptorów angiotensyny II obserwowano odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy krwi oraz zwiększenie toksyczności jego preparatów, dlatego taka kombinacja nie jest zalecana (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli takie jednoczesne stosowanie jest konieczne, pacjentom tym zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w surowicy krwi podczas leczenia.

Inne leki

Nie wykazano klinicznie istotnego współdziałania olmészartanu medoxomilu z warfaryną, digoksyną, lekami przeciwwskazowymi (hydroksyd glinu/magnezu), hydrochlorotiazydem i prawastatyną. W szczególności olmészartan medoxomil nie wpływał istotnie na farmakodynamikę warfaryny ani na farmakokinetykę digoksyny.

Nie zaobserwowano również klinicznie istotnego działania hamującego olmészartanu medoxomilu na enzymy CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19/2D6, 2E1, 3A4 oraz cytochrom P450 u człowieka in vitro, a także zaobserwowano minimalny lub zerowy efekt indukcyjny wobec cytochromu P450 u szczurów. Dlatego nie przeprowadzono badań interakcji in vivo z znanymi inhibitorami i induktorami enzymów cytochromu P450 i nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji między olmészartanem a lekami, których metabolizm zapewniają wyżej wymienione enzymy cytochromu P450.

Populacja pediatryczna

Badania interakcji olmészartanu medoxomilu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach. Nie wiadomo, czy dane dotyczące interakcji u dorosłych i dzieci są podobne.

Szczególne środki ostrożności.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

U pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej i/lub niskim stężeniem sodu w surowicy spowodowanym intensywną terapią diuretyczną, ograniczonym spożyciem soli w diecie, biegunką lub wymiotami może rozwinąć się objawowa hipotensja tętnicza, szczególnie po podaniu pierwszej dawki leku. Należy skorygować te zaburzenia przed rozpoczęciem leczenia olmészartanem medoxomilem.

Inne stany związane ze stymulacją układu renina-angiotensyna-aldoosteron (RAAS)

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą w większym stopniu od aktywności układu renina-angiotensyna-aldoosteron, np. u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobą nerek, w tym z zwężeniem tętnicy nerkowej, może wystąpić ostra hipotensja tętnicza, azotemia, oliguria lub, w rzadkich przypadkach, ostra niewydolność nerek po podaniu innych leków oddziałujących na ten układ. Stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II może wiązać się z podobnymi efektami.

Hipertensja wazorenalna

Stosowanie leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldoosteron u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub u pacjentów z jedyną działającą nerką wiąże się z ryzykiem rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek.

Zaburzenia czynności nerek i przeszczepienie nerki

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych olmészartanem medoxomilem zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stosowanie olmészartanu medoxomilu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min) (patrz „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”). Brak doświadczeń w stosowaniu olmészartanu medoxomilu u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki lub u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny poniżej 12 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

Olmészartan medoxomil nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczeń z jego stosowania (patrz „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do dawkowania przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby).

Hipokaliemia

Leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna-aldoosteron mogą wywoływać hipokaliemię. Ryzyko jej wystąpienia zwiększa się u pacjentów w podeszłym wieku i może mieć śmiertelny przebieg przy niewydolności nerek i cukrzycy, przy jednoczesnym stosowaniu innych leków powodujących podwyższenie stężenia potasu i/lub przy współistniejących chorobach.

Przed przepisaniem leków współistniejących oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldoosteron należy dokładnie ocenić stosunek potencjalnych korzyści do możliwych ryzyk takiego leczenia i rozważyć inne możliwości terapii (patrz również sekcja „Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldoosteron (RAAS)”). Do głównych czynników ryzyka hipokaliemii należą:

• cukrzyca, zaburzenia czynności nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat;
• jednoczesne stosowanie jednego lub kilku leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldoosteron i/lub leków zawierających potas. Niektóre leki, nawet klasy leków, mogą wywoływać hipokaliemię: substytuty soli, leki zawierające potas, moczopędne zatrzymujące potas, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2, heparyna, immunosupresanty, np. cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprym;
• współistniejące choroby i stany, w tym odwodnienie, ostra dekompensacja czynności serca, kwasica metaboliczna, nasilenie zaburzeń nerek, nagłe zaburzenia czynności nerek, np. przy infekcjach, liza komórek, np. przy ostrym niedokrwieniu kończyn, rabdomiolizie, politraumach.

U pacjentów z takimi czynnikami ryzyka zaleca się stałe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldoosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko hipotensji tętniczej, hipokaliemii i obniżenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie niezbędną, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy regularnym oraz dokładnym monitorowaniu czynności nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II pacjentom z naczyniopatią cukrzycową.

Leki litu

Tak jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, jednoczesnego stosowania litu z olmészartanem medoxomilem nie zaleca się (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Olmészartan medoxomil należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwężeniem zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej lub z obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny hiperaldoosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldoosteronizmem nie odpowiadają na leki przeciwhypertensyjne działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. W związku z tym stosowanie olmészartanu medoxomilu nie jest zalecane u tych pacjentów.

Enteropatia przypominająca celiakię

W bardzo rzadkich przypadkach ciężka przewlekła biegunka z istotną utratą masy ciała, występująca u pacjentów stosujących olmészartan przez okres od kilku miesięcy do roku po rozpoczęciu leczenia, może być spowodowana lokalną reakcją nadwrażliwości typu opóźnionego. Biopsja jelit tych pacjentów często wskazywała na atrofię kosmków. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy podczas leczenia olmészartanem, należy wykluczyć inne przyczyny. Należy rozważyć przerwanie leczenia olmészartanem medoxomilem, jeśli nie stwierdzono innej etiologii. W przypadkach, gdy objawy ustępują i enteropatia przypominająca celiakię zostanie potwierdzona biopsją, leczenia olmészartanem medoxomilem nie należy wznowić.

Obrzęk angioewentyczny jelita

Zgłaszano przypadki obrzęku angioewentycznego jelita u pacjentów stosujących blokery receptorów angiotensyny II, [w tym olmészartan] (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli rozpoznanie obrzęku angioewentycznego jelita zostanie potwierdzone, należy przerwać stosowanie olmészartanu i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku wszystkich antagonistów receptorów angiotensyny II, efekt przeciwhypertensyjny olmészartanu medoxomilu jest nieco słabszy u przedstawicieli rasy czarnej niż u innych pacjentów, co może wynikać z większego udziału niskiego poziomu reniny w tej populacji.

Inne

Znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia dowolnymi lekami przeciwhypertensyjnymi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego i udaru.

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Cardosal® jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia Cardosalem®, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są przekonujące; jednakże pewne zwiększenie ryzyka nie może być wykluczone. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II, podobne ryzyka mogą istnieć przy stosowaniu tej klasy leków. Jeśli długotrwała terapia antagonistami receptorów angiotensyny II jest konieczna, kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się stosowanie innych leków przeciwhypertensyjnych, których bezpieczeństwo w ciąży zostało potwierdzone. Po rozpoznaniu ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i rozpocząć leczenie alternatywne. W II i III trymestrze antagoniści receptorów angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (zahamowanie czynności nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hipokaliemia) (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej). W przypadku stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze należy określić funkcję nerek i kostnienie kości czaszki płodu na podstawie badania ultrasonograficznego. Noworodki matek stosujących antagoniści receptorów angiotensyny II należy obserwować pod kątem możliwej hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią

Udowodniono, że olmészartan wydostaje się do mleka u szczurów, jednak brak danych u ludzi. Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować Cardosalu® ze względu na brak doświadczeń z jego stosowania w tym okresie. Zamiast leku Cardosal® można stosować inne leki przeciwhypertensyjne, których bezpieczeństwo w okresie karmienia piersią zostało potwierdzone, szczególnie przy karmieniu noworodków lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Cardosal® ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. U pacjentów stosujących leki przeciwhypertensyjne mogą czasem wystąpić zawroty głowy lub zwiększona zmęczliwość, które mogą zaburzać zdolność reakcji.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Początkowa dawka dobową olmészartanu medoxomilu wynosi 10 mg 1 raz dziennie. Jeśli obniżenie ciśnienia tętniczego jest niewystarczające, dawkę należy zwiększyć do 20 mg 1 raz dziennie. W razie potrzeby dawkę leku można zwiększyć do 40 mg 1 raz dziennie (maksymalna dawka dobowa) lub dodać hydrochlorothiazid do leczenia.

Efekt przeciw nadciśnieniowy olmészartanu medoxomilu pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a maksymalny efekt obserwuje się po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii. Należy to uwzględnić przy rozważaniu zmiany schematu dawkowania u każdego pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

Zazwyczaj nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (zob. zalecane dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek). Przy zwiększaniu dawki dobowej do maksymalnej, wynoszącej 40 mg, należy dokładnie kontrolować ciśnienie tętnicze.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Maksymalna dawka dobową dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) wynosi 20 mg, ponieważ brakuje doświadczenia w stosowaniu wyższych dawek w tej grupie. Olmészartanu medoxomil nie stosuje się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) ze względu na niewielkie doświadczenie w stosowaniu u takich pacjentów (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Przy łagodnym zaburzeniu funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. Przy umiarkowanym stopniu zaburzenia początkowa dawka olmészartanu medoxomilu wynosi 10 mg dziennie, a maksymalna – 20 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby leków moczopędnych i/lub innych leków przeciw nadciśnieniowych należy dokładnie obserwować poziom ciśnienia tętniczego i funkcję nerek. Olmészartanu medoxomil nie stosuje się przy ciężkim zaburzeniu funkcji wątroby ze względu na brak wystarczającego doświadczenia w stosowaniu (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakokinetyka”). Olmészartan medoxomil nie powinien być stosowany u pacjentów z obturacją dróg żółciowych (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Populacja pediatryczna

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

Zalecaną początkową dawką olmészartanu medoxomilu dla dzieci w wieku od 6 do 18 lat jest 10 mg 1 raz dziennie. Jeśli ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco obniżone, dawkę można zwiększyć do 20 mg 1 raz dziennie. W razie potrzeby uzyskania większego obniżenia ciśnienia tętniczego, dzieciom o masie ciała ≥ 35 kg dawkę olmészartanu medoxomilu można zwiększyć do 40 mg dziennie. U dzieci o masie ciała < 35 kg dawka dobową nie należy przekraczać 20 mg.

Sposób stosowania

W celu zachowania regularności dawkowania lek Cardosal® zaleca się stosować w przybliżenie o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłku, np. podczas śniadania. Tabletki należy popijać odpowiednią ilością płynu (np. 1 szklanką wody). Nie należy żuć tabletek.

Dzieci

Stosować w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci w wieku od 1 do 5 lat nie zostały jeszcze ustalone. Obecnie dostępne dane, podane w sekcjach „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”, nie pozwalają jednak na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania. Nie należy stosować leku u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na bezpieczeństwo i brak danych.

Przedawkowanie

Informacje dotyczące przedawkowania są ograniczone. Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania jest hipotensja tętnicza. W przypadku przedawkowania należy dokładnie obserwować pacjenta i podjąć leczenie objawowe i wspomagające.

Brak danych dotyczących możliwości usuwania olmészartanu medoxomilu za pomocą dializy.

Niepożądane działania

Profil bezpieczeństwa – przegląd

Najczęściej występujące niepożądane działania podczas leczenia lekiem Cardosal® to bóle głowy (7,7%), objawy grypopodobne (4,0%) oraz zawroty głowy (3,7%).

W badaniach placebo kontrolowanych z zastosowaniem monoterapii jedynym niepożądanym działaniem związanym z leczeniem były zawroty głowy (częstość 2,5% przy stosowaniu olmészartanu medoksomilu i 0,9% w grupie placebo).

Częstość zaburzeń parametrów laboratoryjnych była nieco wyższa przy stosowaniu olmészartanu medoksomilu w porównaniu do placebo: hipertriglicerydemia – 2,0% przy stosowaniu olmészartanu medoksomilu w porównaniu do 1,1% przy stosowaniu placebo, podwyższenie stężenia kreatyniny fosfokinazy – 1,3% przy stosowaniu olmészartanu medoksomilu w porównaniu do 0,7% przy stosowaniu placebo.

Niepożądane efekty wynikające z badań klinicznych leku Cardosal®, badań bezpieczeństwa po wprowadzeniu na rynek oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli. Niepożądane działania sklasyfikowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); czasem (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

* W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmészartanu.

Zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związane czasowo z lekami z grupy antagonistów receptorów angiotensyny II.

Dane dodatkowe dotyczące szczególnych grup pacjentów

Populacja pediatryczna

W trakcie dwóch badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (361 osób) w wieku od 1 do 17 lat monitorowano bezpieczeństwo olmészartanu medoxomilu. Choć charakter i nasilenie działań niepożądanych były podobne jak u dorosłych, częstość poniższych działań niepożądanych u dzieci była wyższa niż u dorosłych:

• krwawienia z nosa u dzieci są częstym działaniem niepożądanych (≥ 1/100 do < 1/10), o których nie zgłaszano u dorosłych pacjentów.
• w trakcie 3-tygodniowego badania podwójnie ślepego częstość występowania zawrotów głowy i bólu głowy wymagających leczenia była niemal dwukrotnie wyższa u dzieci w wieku od 6 do 17 lat w grupie otrzymującej wysokie dawki olmészartanu medoxomilu.

Ogólnie profil bezpieczeństwa olmészartanu medoxomilu u pacjentów pediatrycznych nie różnił się istotnie od profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

U pacjentów starszych hipotensja może występować nieco częściej (od „rzadko” do „czasem”).

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych ma ogromne znaczenie w okresie pozarejestracyjnym stosowania leku. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Osobom pracującym w ochronie zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich możliwych działań niepożądanych.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w blisterze, 1 lub 2 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Berlin-Chemi AG.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Producent.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Ludwigshöhe 1, 85276 Pfaffenhofen, Niemcy.

Producent.

Laboratorios Menarini S.A.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Alfons XII, 587, Badalona, Barcelona, 08918, Hiszpania.

Producent.

Menarini von Heyden GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Niemcy.

Wnioskodawca.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.