Capenex

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU CAPENEX

Skład:

substancja czynna: kapacytabin;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 150 mg lub 500 mg kapacytabinu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, hipromeloza, stearyna magnezu;

powłoka filmowa: hipromeloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza (czerwony) (E 172), tlenek żelaza (żółty) (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 150 mg: jasnopomarańczowe, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem „6” po jednej stronie i „H” po drugiej stronie;

tabletki 500 mg: pomarańczowe, o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem „3” po jednej stronie i „H” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne pirymidyny.

Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Kapcytabin to niecytotoksyczny pochodny fluoropirydyny karbaminianu, doustny prekursor cytotoksycznej substancji 5-fluorouracylu (5-FU). Kapcytabin aktywuje się w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczne przekształcenie do 5-FU zachodzi pod wpływem tyminidynofosforylazy w tkance nowotworowej, a także w zdrowych tkankach organizmu, jednakże zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów u ludzi kapcytabin wykazał efekt synergiczny w połączeniu z doksetakselą, co może być związane ze zwiększeniem aktywności tyminidynofosforylazy przez doksetaksel.

Dane wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylinowego do kwasu tymidylinowego, w ten sposób przeszkadzając w syntezie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wbudowanie 5-FU hamuje również syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminidyny, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Oddziaływania na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka kapcytabinu została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapcytabinu oraz metabolitów 5’-dewoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCT) i 5’-dewoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) w dniu 1 i 14 były podobne. W dniu 14 wskaźnik AUC 5-FU był wyższy o 30–35%. Obniżenie dawki kapcytabinu prowadziło do obniżenia ekspozycji na 5-FU bardziej niż proporcjonalnie do dawki, wskutek nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu kapcytabin jest szybko i całkowicie wchłaniany, po czym następuje jego biotransformacja do metabolitów 5’-DFCT i 5’-DFUR. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapcytabinu, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) 5’-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po podaniu leku w dawce 1250 mg/m² po posiłku w 14. dniu maksymalne stężenia Cmax kapcytabinu, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia Tmax wynosił 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC odpowiednio 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg × h/ml.

Rozkład. Badania osocza człowieka in vitro wykazały, że wiązanie z białkami osocza (głównie z albuminą) kapcytabinu, 5’-DFCT, 5’-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54%, 10%, 62% i 10%.

Metabolizm. Metabolizowany w wątrobie pod wpływem karboksylesterazy do metabolitu 5’-DFCT, który następnie przekształca się w 5’-DFUR pod wpływem cytydynodewaminazy, znajdującej się głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalizowana 5’-DFUR zachodzi dzięki tyminidynofosforylazie. Enzymy zaangażowane w aktywację katalizowaną znajdują się zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednakże zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapcytabinu do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów jelita grubego znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach mięsnia nowotworu. Po doustnym stosowaniu kapcytabinu pacjentom z rakiem jelita grubego stosunek stężenia 5-FU w nowotworach jelita grubego do stężenia w przyległych tkankach wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu krwi wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu krwi wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). W pomiarach aktywność tyminidynofosforylazy była 4 razy wyższa w pierwotnym guzie jelita grubego w porównaniu z przyległymi prawidłowymi tkankami. Według danych badań immunohistochemicznych większość tyminidynofosforylazy lokalizuje się w komórkach mięsnia nowotworu.

Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod wpływem dihydropirymidynodworeduktazy (DPD) z tworzeniem mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUN2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoromocznikopropionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie β-mocznikopropionazy FUPK do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydostaje się z moczem. Aktywność dihydropirymidynodworeduktazy ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do wzrostu toksyczności kapcytabinu.

Wydalanie. Okres półwydalania (T1/2) kapcytabinu, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny. Kapcytabin i metabolity kapcytabinu są głównie wydalane z moczem. Wydalanie z moczem – 95,5%, z kałem – 2,6%. Głównym metabolitem w moczu jest FBAL, który stanowi 57% podanej dawki. Około 3% podanej dawki wydaje się z moczem w niezmienionej postaci.

Leczenie skojarzone. W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu kapcytabinu na farmakokinetykę doksetakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) oraz wpływu doksetakselu i paklitakselu na farmakokinetykę kapcytabinu i 5’-DFUR.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach klinicznych

Analiza populacyjna farmakokinetyki została przeprowadzona po leczeniu kapcytabinem w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem jelita grubego. Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik ogólnego stanu pacjenta wg Karnofskiego, stężenie bilirubiny ogólnej, albumin surowicy, aktywność ALAT i AST nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacjenci z przerzutami do wątroby. Według danych badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby spowodowanych przerzutami, biodostępność kapcytabinu i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby są niedostępne.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. W różnym stopniu (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (CC). CC wpływa na wielkość AUC 5’-DFUR (zwiększenie AUC o 35% przy zmniejszeniu CC o 50%) i FBAL (zwiększenie AUC o 114% przy zmniejszeniu CC o 50%). FBAL – metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Wiek starszy. Na podstawie danych analizy populacyjnej farmakokinetyki obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wieku (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46%) miało 65 lat i więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. AUC FBAL wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20% wiązało się ze wzrostem AUC FBAL o 15%), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym stosowaniu 825 mg/m² kapcytabinu dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów rasy mongolskiej (N=18) Cmax kapcytabinu była niższa o 36%, a AUC – o 24% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Również dla FBAL pacjenci rasy mongolskiej mieli Cmax niższe o 25% i AUC niższe o 34% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwuje się istotnej różnicy w ekspozycji innych metabolitów (5’-DFCT, 5’-DFUR i 5-FU).

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy, w leczeniu adjuwantowym po leczeniu chirurgicznym raka w III stadium (stadium C wg Dukesa);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

• lek w pierwszej linii leczenia rozsianego raka żołądka, w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Rak piersi:

• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, w połączeniu z doksztakselem po nieskutecznej chemioterapii obejmującej leki z grupy antracyklin;
• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, jako monoterapia po nieskutecznej chemioterapii obejmującej taksanoidy i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do leczenia antracyklinami.

Przeciwwskazania

Ciężkie, w tym nieoczekiwane reakcje na leczenie fluoropirydyną w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapacytabinę lub którykolwiek składnik preparatu, lub fluorouracyl. Znana pełna brak aktywności dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Niedawne lub współistniejące leczenie brivudyną (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” w odniesieniu do interakcji z innymi lekami).

Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek leku stosowanego w połączeniu.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Interakcje z innymi lekami

Brivudyna. Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapacytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem) w wyniku hamowania dihydropirymidynodehydrogenazy przez brivudynę. Ta interakcja, prowadząca do zwiększenia toksyczności fluoropirydyny, może potencjalnie prowadzić do śmiertelnego skutku. W związku z tym brivudyna nie może być stosowana jednocześnie z kapacytabiną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). Powinien być zachowany okres oczekiwania co najmniej 4 tygodnie między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Substraty cytochromu P450 2C9. Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfaryny, nie były przeprowadzane. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kapacytabiny razem z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Leki przeciwkrwotoczne z grupy kumaryn. Kapacytabina nasila działanie leków przeciwkrwotocznych pośrednich (warfaryna i fenprokumon), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia krwi i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapacytabiną, a w pojedynczych przypadkach – nawet do miesiąca po zakończeniu leczenia kapacytabiną. W badaniu farmakokinetycznym interakcji po jednorazowym podaniu S-warfaryny w dawce 20 mg leczenie kapacytabiną prowadziło do zwiększenia AUC warfaryny o 57% i MHO o 91%. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwkrwotoczne – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (Międzynarodowy Współczynnik Normalizacji lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrwotocznego.

Fenytoina. Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i fenytoiny zgłaszano pojedyncze przypadki zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu krwi, towarzyszące wystąpieniu objawów zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi.

Kwas folinowy / kwas foliowy. Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednakże kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę kapacytabiny, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny w trybie monoterapii przy przerywanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, a przy stosowaniu skojarzonym z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę) – jedynie 2000 mg/m² na dobę. Zwiększona toksyczność może wystąpić przy przejściu z 5-FU/LV na schemat leczenia kapacytabiną. Może to również mieć miejsce przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru kwasu foliowego z powodu podobieństwa między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Środki przeciwkwasowe. Badano wpływ środków przeciwkwasowych zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapacytabiny. Środki przeciwkwasowe zawierające wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapacytabiny i jednego z jej metabolitów (5’-DFCR) we krwi; nie wpływają one na trzy główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBA) kapacytabiny.

Allopurynol. Zaobserwowano interakcję między allopurynolem a 5-fluorouracylem, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-fluorouracylu. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu Capenex i allopurynolu.

Interferon alfa. Maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny wynosi 2000 mg/m² na dobę przy stosowaniu skojarzonym z interferonem alfa-2a (3 mln JEDN/m² na dobę) w porównaniu z 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu kapacytabiny w trybie monoterapii.

Leczenie promieniami. Maksymalna dawka tolerowana preparatu Capenex w trybie monoterapii przy przerywanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, przy stosowaniu skojarzonym z radioterapią raka odbytnicy – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub codziennym 6-tygodniowym cyklu radioterapii w dni robocze od poniedziałku do piątku.

Oksaliplatyna. Przy stosowaniu skojarzonym kapacytabiny i oksaliplatyny z lub bez bevacizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę lub jej metabolity, wolną platynę i platynę całkowitą.

Bevacizumab. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny i jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcja lek – pokarm

We wszystkich badaniach klinicznych pacjentów instruowano, aby przyjmować kapacytabinę w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku. Ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapacytabiny z posiłkiem, zaleca się przyjmowanie preparatu Capenex z posiłkiem. Przyjmowanie preparatu Capenex z posiłkiem prowadzi do spowolnienia szybkości wchłaniania kapacytabiny.

Szczególne środki ostrożności

Działanie toksyczne zależne od dawki obejmuje biegunkę, ból brzucha, nudności, stomatyt, zespół rąk i stóp (reakcje skórne rąk i stóp, erytrodyzestezję rąk i stóp). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, jednak może zaistnieć konieczność dostosowania dawki lub tymczasowego odstawienia leku.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, stosując nawadnianie i uzupełnienie elektrolitów w przypadku odwodnienia. Można stosować standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CTC, wersja 2) definiuje się jako zwiększenie liczby wypróżnień do 4–6 na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III – jako zwiększenie liczby wypróżnień do 7–9 na dobę lub nietrzymanie stolca i malabsorpcję. Biegunkę stopnia IV definiuje się jako zwiększenie liczby wypróżnień ≥ 10/dobę lub masową biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby dawkę leku należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia i korygować odwodnienie w przypadku jego wystąpienia. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek lub przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabinu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek w wyniku odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) leczenie lekiem Capenex należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia oraz skorygowaniu/kontroli przyczyn wywołujących odwodnienie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dawkę należy dostosować w razie wystąpienia wywołujących odwodnienie działań niepożądanych, w razie potrzeby.

Zespół rąk i stóp (synonimy: reakcje skórne rąk i stóp, erytrodyzestezja rąk i stóp, erytema obwodowe spowodowane chemioterapią). Zespół rąk i stóp stopnia I nie zaburza codziennej aktywności pacjenta i objawia się zdrętwieniem, parestezjami, dyzestezjami, mrowieniem, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszw stóp i/lub dyskomfortem.

Zespół rąk i stóp stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub stóp; dyskomfort spowodowany tymi objawami zaburza codzienną aktywność pacjenta.

Zespół rąk i stóp stopnia III definiuje się jako mokrą deskwamację, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i ostry ból dłoni i/lub podeszw stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie czynności dnia codziennego. Utrwalejący lub ciężki zespół rąk i stóp (stopnia 2 lub wyższego) może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta.

W przypadku wystąpienia zespołu rąk i stóp stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabinu do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabinu. Pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują lek Capenex i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu rąk i stóp, ponieważ opublikowane dane wskazują, że może to prowadzić do obniżenia skuteczności cisplatyny. Niektóre dane wskazują, że dekspantenol jest skuteczny w zapobieganiu zespołowi rąk i stóp u pacjentów otrzymujących kapacytabin.

Kardiotoksyczność. Spektrum kardiotoksyczności podczas leczenia kapacytabinem jest podobne do obserwowanego przy stosowaniu innych fluoropirydyn i obejmuje zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmie, szok kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie krążenia, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Podczas stosowania kapacytabinu zgłaszano przypadki arytmii serca (w tym migotania komorowego, tachykardii komorowej typu torsade de pointes, bradykardii), dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przy przepisywaniu leku Capenex pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, arytmiami i dławicą piersiową należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia. Podczas leczenia kapacytabinem zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii.

Choroby układu nerwowego środkowego lub obwodowego. Przy przepisywaniu leku Capenex pacjentom z chorobą układu nerwowego środkowego lub obwodowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów. Przy przepisywaniu leku Capenex pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabinu może prowadzić do pogorszenia przebiegu tych stanów.

Antykoagulancy – pochodne kumaryny. W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotne zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) S-warfaryny (o 57 %), co wskazuje na istnienie interakcji, najprawdopodobniej w wyniku hamowania przez kapacytabin izoenzymu 2C9 układu cytochromu P450. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kapacytabin i doustne antykoagulancy – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę antykoagulanta.

Brivudyna. Brivudyny nie można stosować jednocześnie z kapacytabinem. Po takiej interakcji leków zgłaszano przypadki śmiertelne. Powinien być okres oczekiwania co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabinem. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabinu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku przypadkowego przyjęcia brivudyny przez pacjentów leczonych kapacytabinem należy podjąć skuteczne działania mające na celu zmniejszenie toksyczności kapacytabinu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy podjąć wszystkie niezbędne działania mające na celu zapobieganie infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Zaburzenia funkcji wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie leku Capenex należy dokładnie monitorować u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim nasileniu, niezależnie od obecności lub nieobecności przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabinem wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca górną granicę normy więcej niż 3-krotnie lub wzrośnie aktywność aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5-krotnie w porównaniu z górną granicą normy, stosowanie kapacytabinu należy wstrzymać. Leczenie kapacytabinem jako monoterapią można wznowić po spadku stężenia bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia funkcji nerek. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest wyższa niż w grupie ogólnej pacjentów.

Deficyt dihydropiryymidindehydrogenazy (DPD). Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym katabolizm 5-fluorouracylu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności związanej z fluoropirydynami, która objawia się m.in. stomatytem, biegunką, zapaleniem błon śluzowych, neutropenią i neurotoksycznością. Toksyczność związana z deficytem DPD zwykle pojawia się podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD

Pełny deficyt DPD jest stanem rzadkim (0,01–0,5 % osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają wysokie ryzyko toksyczności zagrażającej życiu, w tym śmiertelnej, i nie powinni otrzymywać kapacytabinu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Częściowy deficyt DPD

Szacuje się, że częściowy deficyt DPD występuje u 3–9 % populacji europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. Aby ograniczyć tę toksyczność, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Deficyt DPD należy traktować jako czynnik, który należy uwzględnić w połączeniu z innymi rutynowymi wskaźnikami przy decyzji o zmniejszeniu dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. W przypadku braku ciężkiej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększane pod warunkiem dokładnego monitorowania.

Testowanie na obecność deficytu DPD

Przed rozpoczęciem leczenia kapacytabinem zaleca się oznaczenie fenotypu i/lub genotypu, pomimo niepewności dotyczącej optymalnych metod testowania przed leczeniem. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie zalecenia kliniczne.

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD

Testowanie na rzadkie mutacje genu DPYD przed leczeniem może pozwolić na zidentyfikowanie pacjentów z deficytem DPD.

Cztery warianty DPYD – c.1905+1G > A [znany również jako DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T oraz c.1236G > A/HapB3 – mogą powodować całkowitą brak aktywności enzymatycznej DPD lub jej obniżenie. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej, w tym zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że pewne mutacje homozygotyczne lub połączone heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje 4 wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G > A lub c.1679T > G) powodują całkowity lub prawie całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. Pacjenci z pewnymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w szczególności warianty c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T i c.1236G > A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

U pacjentów rasy europejskiej częstość heterozygotycznego genotypu c.1905+1G > A w genie DPYD wynosi około 1 %, c.2846A > T – 1,1 %, wariantów c.1236G > A/HapB3 – 2,6–6,3 % oraz c.1679T > G – od 0,07 do 0,1 %.

Dane dotyczące częstości czterech wariantów DPYD w innych populacjach poza rasą europejską są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905 + 1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T i c.1236G > A/HapB3) są praktycznie nieobecne u pacjentów pochodzenia afrykańskiego (amerykańskiego) lub azjatyckiego.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD

Do charakterystyki fenotypowej deficytu DPD zaleca się oznaczenie przed leczeniem stężenia endogennego substratu DPD – uracylu w osoczu krwi.

Wysokie stężenia uracylu przed leczeniem są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności co do progowych wartości uracylu wskazujących na pełny lub częściowy deficyt DPD, należy uznać, że stężenie uracylu w osoczu krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml wskazuje na częściowy deficyt DPD i związane zwiększony ryzyko toksyczności fluoropirydyny. Stężenie uracylu w krwi ≥ 150 ng/ml należy uznać za objaw pełnego deficytu DPD i powiązać z ryzykiem toksyczności fluoropirydyny zagrażającej życiu, w tym śmiertelnej.

Zaburzenia funkcji nerek są związane ze wzrostem stężenia uracylu we krwi, co może prowadzić do błędnej diagnozy deficytu DPD i, jako konsekwencja, do przepisania niewystarczającej dawki kapacytabinu.

Powikłania okulistyczne. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku istniejących zaburzeń narządu wzroku w wywiadzie. W razie potrzeby klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne. Leczenie lekiem Capenex może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nerczyca epidermalna. Należy całkowicie przerwać stosowanie leku Capenex pacjentom, u których rozwinęły się ciężkie reakcje skórne podczas stosowania leku.

Ponieważ lek zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, nie należy stosować leku Capenex pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, deficytem laktozy Lapp, zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Unieszkodliwienie nieużywanego lub przeterminowanego leku: należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków i odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy stosować tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie ciąży w trakcie leczenia kapacytabinem. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia należy wyjaśnić pacjentce potencjalny negatywny wpływ na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabinu. Ze względu na wyniki badań genotoksyczności, mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce kapacytabinu.

<Ciąża>. Stosowania leku Capenex u ciężarnych nie badano, jednak można założyć, że stosowanie leku Capenex może być szkodliwe dla płodu podczas ciąży. W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach kapacytabin powodował śmierć zarodka i teratogenezę, co są oczekiwanymi skutkami pochodnych fluoropirydyny. W okresie ciąży nie należy stosować leku Capenex.

<Karmienie piersią>. Nie wiadomo, czy kapacytabin przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kapacytabinu na laktację ani obecności kapacytabinu w mleku matki. W mleku karmiących myszy wykryto znaczne ilości kapacytabinu i jego metabolitów. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia kapacytabinem i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

<Fertylność>. Brak danych dotyczących wpływu leku Capenex na płodność. W podstawowych badaniach klinicznych z udziałem kapacytabinu włączano tylko kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy wyrazili zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń w celu zapobiegania ciąży w trakcie badania i odpowiedni okres po nim. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Lek Capenex może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Capenex może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wszyscy pacjenci powinni być starannie monitorowani w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Lek należy przyjmować doustnie, nie później niż w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku, popijając wodą. Nie należy rozdrabniać ani dzielić tabletek leku Capenex.

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak jelita grubego i rak piersi. Zalecana początkowa dawka dobową leku Capenex w terapii adiuwantnej wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała i stosuje się ją w cyklach trzytygodniowych: przyjmować codziennie przez 2 tygodnie, po czym zrobić tygodniową przerwę. Sumę dawki dobowej leku Capenex należy podzielić na dwa przyjęcia (po 1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III wynosi 6 miesięcy.

Terapia kombinowana

Rak piersi. W połączeniu z doksztakselem zalecana początkowa dawka w leczeniu raka piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po czym tygodniowa przerwa (w połączeniu z doksztakselem 75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji). Przedsypanie doustnymi kortykosteroidami, takimi jak dexametazon, należy przeprowadzić przed podaniem doksztakselu zgodnie z instrukcją stosowania doksztakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabiny i doksztakselu.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka. W trybie leczenia kombinowanego początkową dawkę leku Capenex należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po czym tygodniowa przerwa lub do 625 mg/m² dwa razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dzień 1) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po czym tygodniowa przerwa. Włączenie bevacizumabu do schematu leczenia kombinowanego nie wpływa na początkową dawkę leku Capenex.

Środki przeciwwymiotne oraz przedsypanie mające na celu zapewnienie odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym lek Capenex w połączeniu z cisplatyną lub oksaliplatyną przed podaniem cisplatyny zgodnie z instrukcją stosowania cisplatyny i oksaliplatyny. Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III wynosi 6 miesięcy.

Dawkę leku Capenex należy obliczać w zależności od powierzchni ciała.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej oraz zmniejszonej (patrz „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”) początkowej dawki leku Capenex 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki leku Capenex 1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 1

Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki początkowej leku Capenex 1000 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Korekta dawki w trakcie leczenia

Ogólne zalecenia. Objawy toksyczności podczas leczenia lekiem Capenex można złagodzić poprzez leczenie objawowe i/lub zmianę dawki leku Capenex (przez przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki). Jeśli dawkę trzeba było zmniejszyć, nie należy jej później zwiększać.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza mało prawdopodobne jest, aby były poważne lub stanowiły zagrożenie dla życia, np. wypadanie włosów, zaburzenia smaku, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce, bez przerwy w terapii i bez zmniejszania dawki leku.

Pacjentów leczonych lekiem Capenex należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli z powodu objawów toksyczności pominięto kilka dawek kapacytabiny, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna. Leczenia kapacytabiną nie należy rozpoczynać u pacjentów z początkowym poziomem neutrofili < 1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi < 100 × 10⁹/l. Leczenie należy wstrzymać, jeśli podczas nieplanowanych badań laboratoryjnych w trakcie terapii stwierdzono spadek poziomu neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi < 75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku objawów toksycznych zgodnie z kryteriami oceny toksyczności. Kryteria opracowane przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC CTCAE, wersja 1).

Schemat zmniejszania dawki leku Capenex (cykl trzytygodniowy lub leczenie ciągłe)

Tabela 3

* zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) Grupy Ekspertów ds. Badań Klinicznych Narodowego Instytutu Raka Kanady (NCIC CTG) lub Ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) Programu Oceny Terapii Raka Narodowego Instytutu Raka USA, wersja 4.0. Informacje dotyczące zespołu nadżerowego-podeszwowego i hiperbilirubinemi znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami. Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania leku Capenex w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Na początku cyklu leczenia, jeśli konieczne jest odroczenie terapii lekiem Capenex lub innym lekiem, należy również odroczyć podawanie innych leków do momentu możliwości przywrócenia wszystkich składników schematu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabiny, leczenie lekiem Capenex należy kontynuować, a dawkę innych leków składających się na schemat należy dostosować zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego.

Jeśli konieczne jest odstawienie innych leków składających się na schemat leczenia, lek Capenex można kontynuować po osiągnięciu odpowiednich warunków do ponownego przyjęcia leku Capenex.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań terapeutycznych oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami. Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Dostosowanie dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające, aby podać zalecenia dotyczące dostosowania dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych marskością wątroby lub zapaleniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Kapacytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcrofta-Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest zwiększona w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z początkową umiarkowaną niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% dawki standardowej (1250 mg/m²). U pacjentów z początkową umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej.

Zaleca się staranne monitorowanie oraz natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2, 3 lub 4 oraz dalszą korektę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku klirensu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie lekiem Capenex należy przerwać. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki przy umiarkowanej niewydolności nerek są takie same zarówno w monoterapii kapacytabiną, jak i w terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym. Dostosowanie dawki początkowej w monoterapii kapacytabiną nie jest wymagane. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat działania niepożądane stopnia 3 i 4 związane z leczeniem występowały częściej niż u młodszych pacjentów.

Podczas stosowania leku Capenex w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności, które doprowadziły do odstawienia leczenia w porównaniu z młodszy grupą pacjentów. Zaleca się staranne monitorowanie pacjentów w wieku ≥ 60 lat.

W leczeniu kapacytabiną w połączeniu z doksytakselem u pacjentów w wieku 60 lat i więcej obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności. Pacjentom z tej grupy wiekowej leczonym w skojarzeniu lekiem Capenex i doksytakselem zaleca się zmniejszenie dawki początkowej leku Capenex do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksytakselem, dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Capenex u dzieci nie zostały zbadane.

Przedawkowanie

Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mucoza, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego. Leczenie powinno obejmować standardowe działania terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych i zapobieganie możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa kapcytabinu opiera się na danych z ponad 3000 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie kapcytabinem w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa monoterapii kapcytabinem w przerzutowym raku piersi, przerzutowym raku jelita grubego oraz w raku jelita grubego w terapii adiuwantnej jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje uboczne związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność serca, nasilenie zaburzeń czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, tromboza/embolia.

Reakcje uboczne, które według badacza mogły być możliwe, prawdopodobne lub odległe związane z zastosowaniem kapcytabinu, obserwowano w badaniach klinicznych monoterapii kapcytabinem oraz w badaniach klinicznych stosowania kapcytabinu w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach.

Do opisu częstości występowania reakcji ubocznych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), nieczęsto (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000). W każdej grupie według częstości reakcje uboczne są wymienione w kolejności malejącej częstości występowania.

Monoterapia lekiem Capenex

Poniżej przedstawiono reakcje uboczne związane z monoterapią kapcytabinem, na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w trzech głównych badaniach z udziałem 1900 pacjentów (M66001, SO14695 oraz SO14796). Reakcje uboczne przypisane są odpowiedniej grupie według częstości zgodnie z ogólną częstością w analizie połączonej.

Zakażenia i inwazje: często – opryszcz (infekcja wirusowa), zapalenie nosa i gardła, infekcje dolnych dróg oddechowych; rzadko – sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, zapalenie żołądka i jelit, grzybica, infekcja, zębiak.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone: rzadko – lipoma.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często – anemia, neutropenia; rzadko – gorączka neutropenijna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, zwiększenie międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR) / wydłużenie czasu protrombinowego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często – anoreksja; często – odwodnienie, spadek masy ciała; rzadko – cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, niedożywienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność, depresja; rzadko – dezorientacja, ostry stan lękowy z reakcją paniki, depresyjny nastrój, obniżenie libidum.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje, dysgezja; rzadko – afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; bardzo rzadko – toksyczna leukoenkefalopatia.

Zaburzenia oka: często – łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadko – obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; bardzo rzadko – zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: rzadko – zawroty głowy, ból uszu.

Zaburzenia serca: rzadko – niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca; bardzo rzadko – migotanie komor, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes, bradykardia, wazospazm.

Zaburzenia naczyniowe: często – zapalenie żył; rzadko – zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamica, niedociśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uczucie zimna w kończynach.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – duszność, krwawienia z nosa, kaszel, katar; rzadko – zakrzepica płucna, napięciowe zapalenie opłucnej, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; często – krwawienia przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach; rzadko – niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – hiperbilirubinemia, odchylenia wyników funkcji wątroby; rzadko – żółtaczka; bardzo rzadko – niewydolność wątroby oraz cholestazyjne zapalenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy (na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu na rynek, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)); często – wysypka, łysienie, zaczerwienienie, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka makularna, łuszczenie się skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia paznokci; rzadko – pęcherze i owrzodzenia skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, zaczerwienienie dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny syndrom promieniowania; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból kończyn, ból pleców, artrealgia; rzadko – obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego, słabość mięśni.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko – hydronefroza, nietrzymanie moczu, hematuria, nokturia, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – krwawienia pochwowe.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie, astenia; często – hipertermia, obrzęki obwodowe, niedobór samopoczucia, ból klatki piersiowej; rzadko – obrzęk, osłabienie, objawy grypopodobne, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała.

W tym kontekście „częste reakcje uboczne” w sekcji „Monoterapia lekiem Capenex” oznaczają ciężkie reakcje uboczne i/lub reakcje zagrożone życiem (stopień 3–4) lub medycznie istotne reakcje uboczne.

Terapia kombinowana

Poniżej przedstawiono reakcje uboczne zarejestrowane podczas stosowania kapcytabinu w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, na podstawie danych bezpieczeństwa z ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii i/lub obserwowanych z wyższą częstością w dowolnym z głównych badań klinicznych.

Niektóre reakcje uboczne często występują w chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa przy stosowaniu dousetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie przy stosowaniu bevacizumabu). Niemniej nie można wykluczyć nasilenia tych reakcji ubocznych podczas stosowania leku Capenex.

Zakażenia i inwazje: często – opryszcz pospolity, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa, grypa, infekcje*, opryszcz jamy ustnej.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – neutropenia*, leukopenia*, gorączka neutropenijna*, trombocytopenia*, anemia*; często – zahamowanie szpiku kostnego, gorączka neutropenijna*.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często – spadek apetytu; często – hipokaliemia, hipozatrzymanie, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia.

Zaburzenia psychiczne: często – zaburzenia snu, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – parestezje i dysestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; często – neurotoksyczność, drżenie, neuralgia, reakcje nadwrażliwości, hipozestezja.

Zaburzenia oka: bardzo często – łzawienie; często – zaburzenia wzroku, suchość oczu, ból oczu, rozmycie wzroku.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: często – szumy w uszach, obniżenie słuchu.

Zaburzenia serca: często – migotanie przedsionków, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, tromboza/embolia*; często – zaczerwienienie, niedociśnienie tętnicze, kryz nadciśnieniowy, zaczerwienienie, zapalenie żył.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo często – angina, dysestezja gardła; często – kichanie, ból gardła i krtani, dysfonia.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – zaparcia, niestrawność; często – krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku, ból w ustach, dysfagia, krwawienie z odbytu, ból w dolnej części brzucha, dysestezje jamy ustnej, parestezje jamy ustnej, hipozestezja jamy ustnej, dyskomfort brzuszny.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia wyników funkcji wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – łysienie, zaburzenia paznokci; często – hiperhidroza, wysypka rumieniowa, pokrzywka, nadmierna potliwość nocna.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – artrealgia, miotalgia, ból kończyn; często – ból żuchwy, skurcze mięśni, trismus, słabość mięśni.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często – hematuria, białkomocz, obniżenie klirensu kreatyniny nerek, dysuria; rzadko – ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, osłabienie*, uczulenie na ciepło, astenia; często – zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, bóle, dreszcze, ból klatki piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka*, reakcje infuzyjne, reakcje w miejscu podania, ból w miejscu infuzji, ból w miejscu wstrzyknięcia.

Urazy (zranienia, rany), zatrucia: często – siniaki.

*Częstość obejmuje wszystkie stopnie nasilenia, z wyjątkiem reakcji ubocznych oznaczonych znakiem „*”, które obejmują wyłącznie reakcje uboczne stopnia 3–4.

Poszczególne reakcje uboczne

Zespół dłoniowo-stopy. Przy stosowaniu kapcytabinu w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia w badaniach monoterapii (terapia adiuwantna raka jelita grubego, leczenie przerzutowego raka jelita grubego, leczenie raka piersi) odnotowano u 53–60 % pacjentów oraz u 63 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapcytabinem/doxetaxelem. Przy stosowaniu kapcytabinu w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia obserwowano u 22–30 % pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z kapcytabinem.

Analiza meta danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych wykazała, że zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia przy stosowaniu kapcytabinu w monoterapii lub terapii kombinowanej z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak jelita grubego, rak jelita grubego, rak żołądka, rak piersi) występował u 43 % (2066) pacjentów średnio po 239 dniach od rozpoczęcia leczenia kapcytabinem (95 % CI 201–288). Zwiększony ryzyko wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy przy wszystkich badanych kombinacjach statystycznie istotnie związane były następujące kowarianty: zwiększenie początkowej dawki kapcytabinu (w gramach), zmniejszenie dawki kumulacyjnej kapcytabinu (0,1*kg), zwiększenie względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia, wydłużenie czasu leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska, dobry początkowy stan ogólny pacjenta (0 vs ≥ 1).

Biegunka. Biegunkę podczas leczenia kapcytabinem obserwowano u niemal 50 % pacjentów. Według wyników analizy meta danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych, zwiększony ryzyko wystąpienia biegunki przy wszystkich badanych kombinacjach statystycznie istotnie związane były następujące kowarianty: zwiększenie początkowej dawki kapcytabinu (w gramach), wydłużenie czasu leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Zmniejszeniu ryzyka wystąpienia biegunki statystycznie istotnie związane były następujące kowarianty: wzrost dawki kumulacyjnej kapcytabinu (0,1*kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksykologia serca. Oprócz wymienionych reakcji serca, zarejestrowano następujące reakcje uboczne z częstością mniejszą niż 0,1 % w monoterapii kapcytabinem na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych od 949 pacjentów – uczestników 7 badań klinicznych (2 – faza III i 5 – faza II w przerzutowym raku jelita grubego i przerzutowym raku piersi): kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystolie komorowe, nagła śmierć.

Encefalopatia. Oprócz wymienionych reakcji ubocznych, monoterapia kapcytabinem na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w 7 badaniach klinicznych była skojarzona z wystąpieniem encefalopatii z częstością mniejszą niż 0,1 %.

Kontakt z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapcytabinu

W przypadku kontaktu z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapcytabinu zgłaszano następujące reakcje uboczne: podrażnienie oczu, obrzęk oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezja, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty.

Reakcje uboczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci starsi. U pacjentów w wieku ≥ 60 lat, którzy otrzymywali monoterapię kapcytabinem oraz terapię kombinowaną kapcytabinem i doxetaxelem, obserwowano zwiększone ryzyko częstotliwości występowania reakcji ubocznych stopnia 3 i 4 oraz poważnych reakcji ubocznych związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat. U większej liczby pacjentów w wieku ≥ 60 lat, którzy otrzymywali terapię kombinowaną kapcytabinem i doxetaxelem, obserwowano wcześniejsze zakończenie leczenia z powodu reakcji ubocznych w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat.

Analiza meta danych od ponad 4700 pacjentów – uczestników 14 badań klinicznych wykazała, że w badaniach wszystkich kombinacji z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) obserwowano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka rozwoju neutropenii.

Płeć. Analiza meta danych od ponad 4700 pacjentów – uczestników 14 badań klinicznych, po połączeniu danych wszystkich badań, wykazała, że płeć żeńska statystycznie istotnie związana jest z zwiększeniem ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszeniem ryzyka rozwoju neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię kapcytabinem (z powodu raka jelita grubego), obserwowano zwiększoną częstość reakcji ubocznych stopnia 3 i 4 związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (36 % – u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek (N=268), 41 % – u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (N=257) oraz 54 % – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (N=59)). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki (44 %) w porównaniu z 33 % i 32 % pacjentów bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia odpowiednio, oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia (u 21 % pacjentów w pierwszych dwóch cyklach) w porównaniu z 5 % i 8 % u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blisterze, po 3 lub 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited, Indie.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta

Jednostka-VI, TSIIC, Strefa Specjalnej Produkcji Formułek, Sy. Nr 410 i 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Kod pocztowy-509301, Indie / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin‑509301, India.