Capenex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KAPENEX (CAPENEX)

Composición:

principio activo: capecitabina;

1 tableta recubierta con película contiene 150 mg o 500 mg de capecitabina;

excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio;

recubrimiento de película: hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

tabletas de 150 mg: biconvexas, de forma similar a una cápsula, de color melocotón claro, recubiertas con película, con la inscripción «6» en un lado y «H» en el otro;

tabletas de 500 mg: biconvexas, de forma ovalada, de color melocotón, recubiertas con película, con la inscripción «3» en un lado y «H» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de la pirimidina.

Código ATC L01B C06.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Capecitabina es un derivado no citotóxico del fluoropirimidino carbamato, precursor oral de un compuesto citotóxico, el 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa mediante varios pasos enzimáticos. La transformación final en 5-FU ocurre por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral, así como en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoinjertos de cáncer humano, la capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo que podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel.

Existen evidencias de que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, favoreciendo un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. Los efectos sobre el ADN y el ARN son más pronunciados en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.

Farmacocinética

La farmacocinética de la capecitabina ha sido determinada en un rango de dosis de 502–3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina y sus metabolitos 5’-desoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCT) y 5’-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR) en los días 1 y 14 fueron similares. En el día 14, el valor de AUC del 5-FU fue un 30–35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución en la exposición al 5-FU mayor que proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.

Absorción. Tras la administración oral, la capecitabina se absorbe rápida y completamente, seguida de su biotransformación en los metabolitos 5’-DFCT y 5’-DFUR. La ingesta de alimentos disminuye la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un efecto significativo sobre el valor del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del 5’-DFUR ni del metabolito subsiguiente 5-FU. Tras la administración del fármaco a una dosis de 1250 mg/m² después de la ingesta de alimentos, en el día 14, las concentraciones máximas (Cmáx) de capecitabina, 5’-DFCT, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL fueron de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 y 5,46 µg/ml, respectivamente. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 y 3,34 horas, y la AUC fue de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 y 36,3 µg × h/ml, respectivamente.

Distribución. Estudios in vitro en plasma humano demostraron que la unión a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) de la capecitabina, 5’-DFCT, 5’-DFUR y 5-FU fue del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente.

Metabolismo. Se metaboliza en el hígado mediante carboxilesterasas a 5’-DFCT, que luego se transforma en 5’-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en tejidos tumorales. La activación catalítica posterior de 5’-DFUR ocurre por acción de la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en esta activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La posterior biotransformación enzimática de la capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más elevadas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una gran parte del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y la concentración en plasma fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9; N=8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y la concentración en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8; N=8). Al medir la actividad, la timidina fosforilasa fue 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.

Posteriormente, el 5-FU se cataboliza mediante la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), formando dihidro-5-fluorouracilo (FUn2), compuesto menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico, formando ácido 5-fluorouridopropiónico (FUPC). La reacción final es la escisión de FUPC por la β-ureidopropionasa, produciendo α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa limita la velocidad de esta reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina.

Eliminación. El periodo de semivida (T_1/2) de la capecitabina, 5’-DFCT, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL es de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 y 3,23 horas, respectivamente. La capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina. La excreción por orina representa el 95,5 % y por heces el 2,6 %. El principal metabolito en orina es FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta en orina sin cambios.

Terapia combinada. En estudios de fase I no se observó influencia de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y paclitaxel (Cmáx y AUC), ni influencia de docetaxel y paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina y 5’-DFUR.

Farmacocinética en grupos clínicos especiales

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas al inicio del tratamiento, el índice de estado general del paciente según Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, actividad de ALT y AST no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética de 5’-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática leve o moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos disponibles para pacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado variable (leve a grave), la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (ACr). El ACr influye en el valor de AUC de 5’-DFUR (aumento del 35 % en la AUC cuando el ACr disminuye en un 50 %) y de FBAL (aumento del 114 % en la AUC cuando el ACr disminuye en un 50 %). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.

Edad avanzada. Basado en datos de análisis farmacocinéticos poblacionales que incluyeron pacientes en un amplio rango de edad (27–86 años), de los cuales 234 (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye sobre la farmacocinética de 5’-DFUR y 5-FU. La AUC de FBAL aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un aumento del 15 % en la AUC de FBAL), probablemente debido a cambios en la función renal.

Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de raza mongoloide (N=18), la Cmáx de capecitabina fue un 36 % menor y la AUC un 24 % menor en comparación con pacientes de raza caucásica (N=22). Asimismo, para FBAL, los pacientes de raza mongoloide presentaron una Cmáx un 25 % menor y una AUC un 34 % menor en comparación con pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observan diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5’-DFCT, 5’-DFUR y 5-FU).

Características clínicas

Indicaciones

Cáncer de colon, cáncer colorrectal:

• cáncer de colon, en terapia adyuvante tras el tratamiento quirúrgico del cáncer en estadio III (estadio C según Dukes);
• cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico:

• tratamiento de primera línea para cáncer gástrico diseminado, en combinación con agentes derivados del platino.

Cáncer de mama:

• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, en combinación con docetaxel tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyó agentes antraciclínicos;
• cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, como monoterapia tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyó taxanos y agentes antraciclínicos, o cuando exista contraindicación para el tratamiento con antraciclinas.

Contraindicaciones

Reacciones graves, incluyendo reacciones inesperadas, a tratamiento previo con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquier componente del medicamento, o al fluorouracilo. Ausencia total conocida de actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones de uso»).

Periodo de embarazo o lactancia.

Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.

Alteraciones hepáticas graves.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Tratamiento reciente o concomitante con brivudina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» sobre la interacción con otros medicamentos).

Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Interacción con otros medicamentos

Brivudina. Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la brivudina y las fluoropirimidinas (por ejemplo, capecitabina, 5-fluorouracilo, tegafur) debido a la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por la brivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, puede potencialmente conducir a un resultado fatal. Por lo tanto, no se debe administrar brivudina simultáneamente con capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Debe haber un periodo de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la última dosis de capecitabina.

Sustratos del citocromo P450 2C9. No se han realizado estudios de interacción entre la capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, excepto la warfarina. Debe administrarse capecitabina con precaución junto con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).

Anticoagulantes cumarínicos. La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragias varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, e incluso hasta un mes después de finalizar el tratamiento. En un estudio clínico farmacocinético de interacción, tras una dosis única de S-warfarina de 20 mg, el tratamiento con capecitabina provocó un aumento del 57 % en el AUC de la warfarina y del 91 % en el MHO. Dado que el metabolismo de la R-warfarina no se alteró, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. En pacientes que toman simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarinas, se debe realizar un monitoreo riguroso de los parámetros de coagulación (índice internacional normalizado o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Fenitoína. Con el uso concomitante de capecitabina y fenitoína se han notificado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína, acompañados de síntomas de intoxicación por fenitoína. En pacientes que toman capecitabina junto con fenitoína, se recomienda realizar un control regular de la concentración plasmática de fenitoína.

Ácido folínico / ácido fólico. El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinamia de la capecitabina, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad: la dosis máxima tolerada de capecitabina en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral dos veces al día) es solo de 2000 mg/m² por día. El aumento de la toxicidad es posible al pasar del tratamiento con 5-FU/LV a un esquema con capecitabina. Esto también puede ocurrir al administrar ácido fólico para corregir una deficiencia de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.

Antiácidos. Se ha estudiado el efecto de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de la capecitabina. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de uno de sus metabolitos (5’-DFCR); no tienen efecto sobre los tres metabolitos principales (5’-DFUR, 5-FU y FBA) de la capecitabina.

Allopurinol. Se ha observado una interacción entre allopurinol y 5-fluorouracilo, con posible reducción de la eficacia del 5-fluorouracilo. Por esta razón, debe evitarse la administración concomitante del medicamento Capenex y allopurinol.

Interferón alfa. La dosis máxima tolerada de capecitabina es de 2000 mg/m² por día cuando se administra en combinación con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m² por día), en comparación con 3000 mg/m² por día cuando se administra capecitabina como monoterapia.

Terapia de radiación. La dosis máxima tolerada del medicamento Capenex en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día, mientras que en combinación con radioterapia para cáncer rectal es de 2000 mg/m² por día, ya sea con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de 6 semanas de lunes a viernes.

Oxaliplatino. Al administrar capecitabina en combinación con oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, ni en la exposición a platino libre o platino total.

Bevacizumab. No se observó un efecto clínicamente significativo de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de capecitabina y sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.

Interacción medicamento – alimento

En todos los estudios clínicos, a los pacientes se les instruyó para que tomaran capecitabina dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de alimentos. Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de capecitabina con alimentos, se recomienda tomar el medicamento Capenex con alimentos. La administración de Capenex con alimentos provoca una disminución en la velocidad de absorción de capecitabina.

Características de uso

Efectos tóxicos dependientes de la dosis: incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis, síndrome mano-pie (reacciones cutáneas mano-pie, eritrodisestesia mano-pie). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la suspensión completa del medicamento, aunque puede ser necesario ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento.

Diarrea. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con diarrea grave, administrando hidratación y reposición de electrolitos en caso de deshidratación. Pueden administrarse medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea grado II según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTCAE, versión 2) se define como un aumento en el número de evacuaciones de 4 a 6 veces al día o deposiciones nocturnas; la diarrea grado III se define como un aumento de 7 a 9 evacuaciones diarias, incontinencia fecal o malabsorción. La diarrea grado IV se define como un aumento de ≥ 10 evacuaciones diarias, diarrea masiva con sangre o necesidad de administración parenteral. Si es necesario, se debe reducir la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Deshidratación. Es necesario prevenir el desarrollo de deshidratación y corregirla si se presenta. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. Puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración preexistente de la función renal o cuando el capecitabina se administra junto con medicamentos con efecto nefrotóxico conocido. La insuficiencia renal aguda por deshidratación puede ser potencialmente mortal. En caso de aparición de deshidratación grado II (o superior), el tratamiento con Capenex debe suspenderse inmediatamente y corregirse la deshidratación. El tratamiento puede reiniciarse tras una adecuada corrección de la deshidratación y control de las causas precipitantes (ver sección «Posología y forma de administración»). El ajuste de dosis debe considerarse si ocurren efectos adversos precipitantes.

Síndrome mano-pie (sinónimos: reacciones cutáneas mano-pie, eritrodisestesia mano-pie o eritema periférico inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta como entumecimiento, parestesias, disestesias, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento de las palmas de las manos y/o las plantas de los pies y/o molestias.

El síndrome mano-pie grado II se caracteriza por enrojecimiento y edema dolorosos en las palmas de las manos y/o las plantas de los pies; las molestias asociadas interfieren con la actividad diaria del paciente.

El síndrome mano-pie grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas, dolor agudo en las palmas de las manos y/o las plantas de los pies y/o molestias severas que impiden al paciente trabajar o realizar actividades diarias. Un síndrome mano-pie persistente o grave (grado 2 o superior) puede eventualmente provocar la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente.

En caso de aparición de síndrome mano-pie grado II o III, se debe suspender el capecitabina hasta la desaparición o reducción de los síntomas a grado I; si reaparece el síndrome grado III, se debe reducir la dosis de capecitabina. No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente Capenex y cisplatino, con fines de tratamiento sintomático o profiláctico del síndrome mano-pie, ya que datos publicados indican que esto podría reducir la eficacia del cisplatino. Algunos datos sugieren que el dexpanthenol es eficaz para prevenir el síndrome mano-pie en pacientes que reciben capecitabina.

Cardiotoxicidad. El espectro de cardiotoxicidad con el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes con cardiopatía isquémica. Con el uso de capecitabina se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía. Debe tenerse precaución al administrar Capenex a pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.

Hipocalcemia o hipercalcemia. Durante el tratamiento con capecitabina se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia.

Enfermedades del sistema nervioso central o periférico. Debe tenerse precaución al administrar Capenex a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, como metástasis cerebrales o neuropatía.

Diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas. Debe tenerse precaución al administrar Capenex a pacientes con diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede empeorar su evolución.

Anticoagulantes derivados de cumarina. En un estudio de interacción con administración única de warfarina, se observó un aumento significativo en el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de S-warfarina (57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima CYP2C9 del citocromo P450. En pacientes que toman simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, se debe realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (relación internacional normalizada o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.

Brivudina. La brivudina no debe administrarse simultáneamente con capecitabina. Tras esta interacción medicamentosa se han notificado casos fatales. Debe haber un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la última dosis de capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de ingestión accidental de brivudina por pacientes en tratamiento con capecitabina, deben tomarse medidas efectivas para reducir la toxicidad de capecitabina. Se recomienda la hospitalización inmediata. Se deben iniciar todas las medidas necesarias para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.

Alteración de la función hepática. Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática, el uso de Capenex debe monitorearse cuidadosamente en pacientes con disfunción hepática leve o moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que exceda más de 3 veces el límite superior normal o un aumento en la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el límite superior normal, se debe suspender el uso de capecitabina. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reiniciarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.

Alteración de la función renal. La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV es mayor en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–50 ml/min) en comparación con el grupo general de pacientes.

Déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). La actividad de DPD es un factor limitante en el catabolismo del 5-fluorouracilo (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un riesgo aumentado de toxicidad asociada a fluoropirimidinas, que se manifiesta especialmente por estomatitis, diarrea, inflamación de mucosas, neutropenia y neurotoxicidad. La toxicidad asociada al déficit de DPD suele presentarse durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de dosis.

Déficit completo de DPD

El déficit completo de DPD es una condición rara (0,01–0,5 % de personas de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un alto riesgo de toxicidad grave, potencialmente mortal, y no deben recibir capecitabina (ver sección «Contraindicaciones»).

Déficit parcial de DPD

Se estima que el déficit parcial de DPD ocurre en el 3–9 % de la población caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un riesgo aumentado de toxicidad grave y potencialmente mortal. Para reducir este riesgo, se debe considerar la reducción de la dosis inicial. El déficit de DPD debe considerarse un factor a tener en cuenta junto con otros indicadores rutinarios al decidir sobre la reducción de dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. En ausencia de toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse con monitoreo cuidadoso.

Pruebas para déficit de DPD

Antes de iniciar el tratamiento con capecitabina, se recomienda realizar pruebas de fenotipo y/o genotipo, a pesar de la incertidumbre sobre los métodos óptimos de prueba previa al tratamiento. Se deben considerar las recomendaciones clínicas pertinentes.

Caracterización genotípica del déficit de DPD

Las pruebas para mutaciones raras en el gen DPYD antes del tratamiento pueden identificar pacientes con déficit de DPD.

Cuatro variantes de DPYD – c.1905+1G > A [también conocida como DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T y c.1236G > A/HapB3 – pueden causar ausencia total o disminución de la actividad enzimática de DPD. Otras variantes raras también pueden asociarse con un mayor riesgo de toxicidad grave, incluyendo la potencialmente mortal. Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas o combinaciones heterocigotas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de las cuatro variantes con al menos un alelo c.1905+1G > A o c.1679T > G) causan ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD. Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (especialmente c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T y c.1236G > A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.

En pacientes de raza caucásica, la frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G > A en el gen DPYD es aproximadamente del 1 %, c.2846A > T del 1,1 %, las variantes c.1236G > A/HapB3 del 2,6–6,3 % y c.1679T > G entre 0,07 y 0,1 %.

Los datos sobre la frecuencia de estas cuatro variantes DPYD en poblaciones distintas de la caucásica son limitados. Hasta ahora, las cuatro variantes DPYD (c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T y c.1236G > A/HapB3) se consideran prácticamente ausentes en pacientes de origen africano (americano) o asiático.

Caracterización fenotípica del déficit de DPD

Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda medir previamente al tratamiento el nivel del sustrato endógeno de DPD, la uracilo, en plasma sanguíneo.

Concentraciones elevadas de uracilo antes del tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la incertidumbre sobre los valores umbral de uracilo que indican déficit completo o parcial de DPD, se considera que un nivel de uracilo en plasma ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml indica déficit parcial de DPD y un riesgo aumentado de toxicidad por fluoropirimidina. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de déficit completo de DPD y asociado con riesgo de toxicidad por fluoropirimidina grave, potencialmente mortal.

La alteración de la función renal se asocia con niveles elevados de uracilo en sangre, lo que puede llevar a un diagnóstico erróneo de déficit de DPD y, como consecuencia, a la administración de una dosis inadecuada de capecitabina.

Complicaciones oftalmológicas. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente por complicaciones oftalmológicas como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. Si es clínicamente necesario, debe iniciarse el tratamiento de los trastornos visuales.

Reacciones cutáneas graves. El tratamiento con Capenex puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Se debe suspender definitivamente el uso de Capenex en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante el tratamiento.

Dado que el medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, Capenex no debe administrarse a pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.

Eliminación de medicamento no utilizado o caducado: se debe minimizar la entrada del medicamento en el medio ambiente. No debe desecharse por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto negativo sobre el feto. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de capecitabina. Debido a los resultados de estudios de genotoxicidad, los pacientes de sexo masculino con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de capecitabina.

Embarazo. No se ha estudiado el uso de Capenex en mujeres embarazadas, pero se puede suponer que su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, el capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de los derivados de fluoropirimidina. Capenex no debe usarse durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si el capecitabina pasa a la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto del capecitabina en la lactancia ni sobre su presencia en la leche materna humana. En ratas lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Debido al riesgo potencial desconocido para los lactantes, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con capecitabina y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad. No hay datos sobre el efecto de Capenex en la fertilidad. Los estudios clínicos con capecitabina incluyeron solo mujeres en edad fértil y hombres que aceptaron utilizar métodos anticonceptivos aceptables para prevenir el embarazo durante el estudio y un período posterior. En estudios en animales se observó efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria

El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Capenex puede causar mareo, debilidad y náuseas.

Vía de administración y dosis

El medicamento Capenex solo debe ser prescrito por un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.

El tratamiento debe interrumpirse si se produce progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

El medicamento debe tomarse por vía oral, no más de 30 minutos después de la ingestión de alimentos, con agua. Las tabletas de Capenex no deben triturarse ni partirse.

Monoterapia

Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La dosis diaria recomendada inicial de Capenex como terapia adyuvante es de 2 500 mg/m² de superficie corporal, administrada en ciclos de tres semanas: tomar diariamente durante 2 semanas seguidas de una pausa de 1 semana. La dosis diaria total de Capenex debe dividirse en dos tomas (1 250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

Terapia combinada

Cáncer de mama. En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1 250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de una pausa semanal (en combinación con docetaxel 75 mg/m² una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel, según las instrucciones del prospecto de docetaxel, a los pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.

Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer gástrico. En regímenes de tratamiento combinado, la dosis inicial de Capenex debe reducirse a 800–1 000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal, o a 625 mg/m² dos veces al día con administración continua. En combinación con irinotecán (200 mg/m² en el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal. La incorporación de bevacizumab al régimen de tratamiento combinado no afecta la dosis inicial de Capenex.

Se deben administrar antieméticos y premedicación para asegurar una hidratación adecuada a los pacientes que reciben Capenex en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según lo indicado en el prospecto de cisplatino y oxaliplatino. La duración total recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.

La dosis de Capenex debe calcularse según la superficie corporal.

En las tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de la dosis inicial estándar y reducida (véase «Ajuste de la dosis durante el tratamiento») de Capenex a 1 250 mg/m² o 1 000 mg/m².

Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida de Capenex a 1 250 mg/m² según la superficie corporal

Tabla 1

Cálculos de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Capenex 1000 mg/m² según la superficie corporal

Tabla 2

Corrección de la dosis durante el tratamiento

Recomendaciones generales. Los fenómenos de toxicidad durante el tratamiento con el medicamento Capenex pueden resolverse mediante terapia sintomática y/o modificación de la dosis de Capenex (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del medicamento). Si se ha tenido que reducir la dosis, posteriormente no se debe aumentar.

En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, sean poco probables de ser graves o poner en peligro la vida, por ejemplo, alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento puede continuarse a la misma dosis, sin interrumpir el tratamiento ni reducir la dosis del medicamento.

A los pacientes que reciben tratamiento con Capenex se les debe advertir que deben suspender el tratamiento si se presentan reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar dosis adicionales para compensar las dosis omitidas.

Toxicidad hematológica. No se debe administrar tratamiento con capecitabina a pacientes con niveles basales de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas < 100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el curso del tratamiento, en exámenes de laboratorio no programados, se detecta una disminución de los niveles de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l o plaquetas < 75 × 10⁹/l.

A continuación se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de manifestaciones tóxicas, según los criterios de grados de toxicidad. Los criterios han sido desarrollados por el Instituto Nacional de Cáncer de Canadá (NCIC CTС, versión 1).

Esquema de reducción de la dosis del medicamento Capenex (ciclo de tres semanas o tratamiento continuo)

Tabla 3

* según los Criterios comunes de toxicidad (versión 1) del Grupo de Expertos en Investigación Clínica del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG) o los Criterios comunes para la evaluación de la gravedad de los eventos adversos (CTCAE) del Programa de Evaluación de Terapias Oncológicas del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0. Para información sobre el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Precauciones de uso».

Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con capecitabina en ciclos de tres semanas en combinación con otros medicamentos. La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con Capenex en ciclos de tres semanas en combinación con otros medicamentos debe realizarse según la tabla 3 para capecitabina y de acuerdo con las instrucciones para uso médico de los demás medicamentos.

Al comienzo del tratamiento, si fuera necesario posponer la terapia con Capenex u otro medicamento, también se debe posponer la administración de los demás fármacos hasta el período en que sea posible reanudar todos los componentes del esquema terapéutico.

Si durante el tratamiento aparecen efectos tóxicos que, según el criterio del médico, no están relacionados con el uso de capecitabina, el tratamiento con Capenex debe continuar y se debe ajustar la dosis de los demás medicamentos del esquema según sus respectivas instrucciones para uso médico.

Si fuera necesario suspender otros medicamentos del esquema terapéutico, Capenex puede continuar administrándose una vez que se cumplan las condiciones necesarias para la reanudación del tratamiento con Capenex.

Las recomendaciones indicadas se aplican a todas las indicaciones terapéuticas y a todos los grupos de pacientes.

Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos. La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos debe realizarse según la tabla 3 para capecitabina y de acuerdo con las instrucciones para uso médico de los demás medicamentos.

Ajuste de la dosis en casos especiales

Pacientes con alteración de la función hepática. No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para poder recomendar un ajuste de dosis. No existe información sobre alteración de la función hepática debida a cirrosis o hepatitis.

Pacientes con alteración de la función renal. Capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio del tratamiento). La frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 es mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30–50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. Para pacientes con insuficiencia renal moderada inicial, se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²). No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada inicial. En pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 51–80 ml/min) no se requiere ajuste de la dosis inicial.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso y la interrupción inmediata del tratamiento ante la aparición de efectos adversos de grado 2, 3 o 4, así como un ajuste posterior de la dosis según la tabla 3. Si la depuración de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min, el tratamiento con Capenex debe suspenderse. Las recomendaciones para el ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para monoterapia con capecitabina como para terapia combinada.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, las reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento se presentaron con mayor frecuencia que en pacientes más jóvenes.

Durante el tratamiento con Capenex en combinación con otros medicamentos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 de toxicidad que condujeron a la interrupción del tratamiento en comparación con pacientes más jóvenes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso en pacientes de 60 años o más.

En el tratamiento con capecitabina en combinación con docetaxel, en pacientes de 60 años o más se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 de toxicidad. A los pacientes de este grupo de edad que reciben tratamiento combinado con Capenex y docetaxel se les recomienda reducir la dosis inicial de Capenex al 75 % (950 mg/m² dos veces al día). Si no se presentan efectos tóxicos durante el tratamiento con la dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de 60 años o más, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.

Niños. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de Capenex en niños.

Sobredosis

Síntomas de sobredosis aguda: náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación del tracto gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir posibles complicaciones.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general de la capecitabina se basa en datos procedentes de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con capecitabina en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en terapia adyuvante es comparable.

Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), debilidad, astenia, anorexia, toxicidad cardiaca y progresión del deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, trombosis/embolia.

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posiblemente, probablemente o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se obtuvieron en estudios clínicos de monoterapia con capecitabina y en estudios clínicos de combinación de capecitabina con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones.

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Monoterapia con el medicamento Capenex

A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con la monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en tres estudios principales con 1900 pacientes (M66001, SO14695 y SO14796). Las reacciones adversas se incluyeron en el grupo correspondiente según su frecuencia global en el análisis combinado.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes (infección viral), nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores; poco frecuentes – sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis (inflamación del tejido celular subcutáneo), amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: poco frecuentes – lipoma.

Sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes – anemia, neutropenia; poco frecuentes – neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento de la relación internacional normalizada (INR)/prolongación del tiempo de protrombina.

Sistema inmunológico: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; raras – angioedema.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – anorexia; frecuentes – deshidratación, pérdida de peso; poco frecuentes – diabetes mellitus, hipokalemia, trastornos del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio, depresión; poco frecuentes – confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado depresivo, disminución de la libido.

Sistema nervioso: frecuentes – cefalea, somnolencia, mareo, parestesia, disgeusia; poco frecuentes – afasia, alteración de la memoria, ataxia, síncope, trastornos del equilibrio, trastornos sensitivos, neuropatía periférica; muy raras – leucoencefalopatía tóxica.

Órganos de la vista: frecuentes – lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; poco frecuentes – disminución de la agudeza visual, diplopía; raras – estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada.

Órganos del oído y del laberinto: poco frecuentes – vértigo, dolor de oído.

Alteraciones cardiacas: poco frecuentes – angina inestable, angina de pecho, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras – fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular torsade de pointes, bradicardia, vasoespasmo.

Trastornos vasculares: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación de frío periférico.

Sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – disnea, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes – embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal; poco frecuentes – obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – hiperbilirrubinemia, alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes – ictericia; raras – insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (según la experiencia poscomercialización, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar persistente o grave puede llevar finalmente a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección «Instrucciones de uso»)); frecuentes – erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, alteraciones de la pigmentación, alteraciones ungueales; poco frecuentes – formación de ampollas y úlceras en la piel, erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema de las palmas, edema facial, púrpura, síndrome radiológico reversible; raras – lupus cutáneo; muy raras – reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes – hinchazón articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del sistema musculoesquelético, debilidad muscular.

Órganos renales y del sistema urinario: poco frecuentes – hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre.

Sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – hemorragia vaginal.

Trastornos generales: muy frecuentes – debilidad, astenia; frecuentes – hipertermia, edemas periféricos, malestar general, dolor en el pecho; poco frecuentes – edema, astenia, síntomas similares a la gripe, escalofríos, fiebre.

En este contexto, las «reacciones adversas frecuentes» en la sección «Monoterapia con el medicamento Capenex» indican reacciones adversas graves y/o que ponen en peligro la vida (grados 3–4), o reacciones adversas médicamente significativas.

Terapia combinada

A continuación se indican las reacciones adversas registradas con la administración de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes adicionales, además de las ya registradas con monoterapia y/o que se observaron con mayor frecuencia en cualquiera de los estudios clínicos principales.

Algunas reacciones adversas son frecuentes con la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía sensitiva periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab). Sin embargo, no se puede excluir un empeoramiento de estas reacciones adversas con la administración de Capenex.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral.

Sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuentes – neutropenia*, leucopenia*, fiebre neutropénica*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes – supresión de la médula ósea, neutropenia febril*.

Sistema inmunológico: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – disminución del apetito; frecuentes – hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – trastornos del sueño, inquietud.

Sistema nervioso: muy frecuentes – parestesias y disestesias, neuropatía periférica, neuropatía sensitiva periférica, alteración del gusto, cefalea; frecuentes – neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipestesia.

Órganos de la vista: muy frecuentes – lagrimeo; frecuentes – alteración visual, sequedad ocular, dolor ocular, alteración visual, visión borrosa.

Órganos del oído y del laberinto: frecuentes – acúfenos, pérdida auditiva.

Alteraciones cardiacas: frecuentes – fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – edema en las extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia*; frecuentes – enrojecimiento, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, sofocos, flebitis.

Sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: muy frecuentes – angina, disestesia de la garganta; frecuentes – hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – estreñimiento, dispepsia; frecuentes – hemorragia del tracto gastrointestinal superior, úlceras en la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesias orales, parestesias orales, hipestesia oral, molestias abdominales.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, alteraciones ungueales; frecuentes – hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.

Sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: muy frecuentes – artralgias, mialgias, dolor en las extremidades; frecuentes – dolor en la mandíbula, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.

Órganos renales y del sistema urinario: frecuentes – hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina renal, disuria; raras – insuficiencia renal aguda por deshidratación (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos generales: muy frecuentes – fiebre, debilidad, somnolencia*, sensibilidad al calor, astenia; frecuentes – inflamación de las mucosas, dolor en las extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor en el pecho, síntomas similares a la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el sitio de administración, dolor en el sitio de infusión, dolor en el sitio de inyección.

Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes – contusión.

*La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyeron únicamente reacciones adversas de grados 3–4.

Reacciones adversas específicas

Síndrome mano-pie. Con la administración de capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en estudios de monoterapia (terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) en el 53–60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo de tratamiento con capecitabina/docetaxel. Con la administración de capecitabina a una dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22–30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.

Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos demostró que el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad con la administración de capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama) ocurrió en el 43 % (2066) de los pacientes, en promedio a los 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina (IC del 95 %: 201–288). Las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollo del síndrome mano-pie en todas las combinaciones estudiadas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento, aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (incremento de 10 años), sexo femenino, buen estado general inicial del paciente (0 frente a ≥ 1).

Diarréa. La aparición de diarrea durante el tratamiento con capecitabina se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según los resultados de un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollo de diarrea en todas las combinaciones estudiadas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (incremento de 10 años), sexo femenino. Las siguientes covariables se asociaron estadísticamente de forma significativa con una disminución del riesgo de diarrea: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento.

Toxicidad cardiaca. Además de las reacciones adversas cardiacas indicadas, se registraron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 0,1 % en monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad procedentes de 949 pacientes en 7 estudios clínicos (2 de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, muerte súbita.

Encefalopatía. Además de las reacciones adversas indicadas, la monoterapia con capecitabina, basada en un análisis combinado de datos de seguridad procedentes de 7 estudios clínicos, se asoció con la aparición de encefalopatía con una frecuencia inferior al 0,1 %.

Contacto con comprimidos triturados o partidos de capecitabina

Tras el contacto con comprimidos triturados o partidos de capecitabina, se han notificado las siguientes reacciones adversas: irritación ocular, hinchazón ocular, erupción cutánea, cefalea, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.

Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad ≥ 60 años que recibieron monoterapia con capecitabina o tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó un mayor riesgo de aparición de reacciones adversas de grados 3 y 4 y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. En un mayor número de pacientes de edad ≥ 60 años que recibieron tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó una interrupción más temprana del tratamiento por reacciones adversas en comparación con pacientes menores de 60 años.

Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos demostró que, en todos los estudios combinados, un aumento de la edad (incremento de 10 años) se asoció estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollo del síndrome mano-pie y diarrea, así como con una disminución del riesgo de neutropenia.

Sexo. Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, combinando todos los estudios, demostró que el sexo femenino se asoció estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollo del síndrome mano-pie y diarrea, así como con una disminución del riesgo de neutropenia.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con capecitabina (por cáncer colorrectal), se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal (36 % en pacientes sin alteración de la función renal (N=268), 41 % en pacientes con insuficiencia renal leve (N=257) y 54 % en pacientes con insuficiencia renal moderada (N=59)). En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducción de la dosis (44 %) en comparación con el 33 % y 32 % de pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento (en el 21 % de los pacientes durante los dos primeros ciclos) en comparación con el 5 % y 8 % en pacientes sin alteración de la función renal y con insuficiencia renal leve.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster, 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited, India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.