Botox® kompleks toksyny botulinicznej typu A (od Clostridium botulinum)

INSTRUKCJA do zastosowania leczniczego leku BOTOX® Kompleks toksyny botulinicznej typu A (od Clostridium botulinum) BOTOX® Complex of Botulinum Toxin Type A (from Clostridium botulinum)

Skład:

substancja czynna: toksyna botuliniczna typu A (od Clostridium botulinum);

1 fiolka zawiera toksyny botulinicznej typu A (od Clostridium botulinum) 100 lub 200 jednostek-Allergan;

substancje pomocnicze: albumina ludzka, chlorek sodu.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek białego koloru, mający postać cienkiej warstwy białego osadu na dnie fiolki, trudnego do zauważenia.

Grupa farmakoterapeutyczna. Miorelaksyjne działające obwodowo. Toksyna botuliniczna.

Kod ATX M03A X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Toksyna botuliniczna typu A blokuje obwodowe wydzielanie acetylocholiny w presynaptycznych zakończeniach nerwowych cholinergicznych poprzez rozszczepienie SNAP-25, niezbędnego składnika wiązania i wydzielania acetylocholiny przez pęcherzyki znajdujące się w zakończeniach nerwowych.

Wpływ farmakodynamiczny

Po wstrzyknięciu następuje szybkie wiązanie toksyny z receptorami powierzchniowymi określonych komórek. Następnie toksyna przenika przez błonę plazmatyczną za pomocą endocytozy zależnej od receptorów. W dalszej kolejności toksyna uwalnia się do cytozolu. Ten ostatni proces wiąże się z stopniowym spowolnieniem wydzielania acetylocholiny, objawy kliniczne pojawiają się w ciągu 2–3 dni, maksymalny efekt można zaobserwować po 5–6 tygodniach od wstrzyknięć. Dane kliniczne wskazują, że lek BOTOX® zmniejsza ból i zapalenie neurogenne, a także podnosi próg wrażliwości bólowej skóry na ciepło w badaniu trójstronnej sensybilizacji wywołanej kapsaicyną.

Odzyskiwanie funkcji po wstrzyknięciu do mięśni następuje w ciągu 12 tygodni, ponieważ zakończenia nerwowe odnowiają się i przywracają połączenie z płytą końcową. Po podaniu podskórnie, gdy celem są gruczoły potowe pachowe, u pacjentów, którym podano 50 jednostek-Allergan do każdej pachy, efekt po pierwszym wstrzyknięciu utrzymywał się średnio przez 7,5 miesiąca. Jednak u 27,5% pacjentów efekt trwał przez 1 rok lub dłużej.

Odzyskiwanie funkcji zakończeń nerwowych współczulnych unerwiających gruczoły potowe po podaniu podskórnym nie było badane.

Po wstrzyknięciu wewnątrztrzonowym lek BOTOX® działa na drogi eferentne aktywności mięśnia trzonowego poprzez hamowanie uwalniania acetylocholiny. Lek BOTOX® może również hamować neuromediatory aferentne i drogi czuciowe.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

CHOROBY NEUROLOGICZNE

Uczepialność ogniskowa kończyn górnych u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku BOTOX® w leczeniu uczepialności kończyn górnych u dzieci w wieku od 2 lat oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu. W badaniu wzięło udział 234 dzieci (77 pacjentów w grupie leku BOTOX® w dawce 6 jednostek-Allergan/kg, 78 pacjentów w grupie leku BOTOX® w dawce 3 jednostki-Allergan/kg oraz 79 pacjentów w grupie placebo) z uczepialnością kończyn górnych spowodowaną mózgowym porażeniem dziecięcym (87%) lub udarem mózgu (13%) oraz z wynikiem podstawowym co najmniej 2 punkty w skali MASa według oceny uczepialności mięśni łokcia lub nadgarstka. Całkowitą dawkę 3 jednostki-Allergan/kg (nie więcej niż 100 jednostek-Allergan) lub 6 jednostek-Allergan/kg (nie więcej niż 200 jednostek-Allergan), albo placebo podawano do mięśni i rozdzielano między mięśniami łokcia lub nadgarstka oraz palców. Wszyscy pacjenci otrzymywali ujednoliconą fizykoterapię. Zastosowanie elektromiograficznego naprowadzania igły, stymulacji nerwów lub metod ultradźwiękowych było wymagane w celu wspomagania prawidłowej lokalizacji mięśni do wstrzyknięć. Głównym punktem końcowym była średnia zmiana wyniku w skali MAS głównych grup mięśni (mięśnie łokcia lub nadgarstka) w 4. i 6. tygodniu, a kluczowym wtórnym punktem końcowym była ocena w skali CGIb w 4. i 6. tygodniu. Ocena lekarza w skali GASw dotycząca celów aktywnych i pasywnych była oceniana jako wtórny punkt końcowy w 8. i 12. tygodniu. Ból oceniano według skali oceny bólu na twarzy FPS (Faces Pain Scale) w podgrupie pacjentów: w dniu 1 u pacjentów od 4 roku życia zarejestrowano ocenę bólu według skali FPS. Pacjenci, którzy zgłosili brak bólu (ocena bólu = 0) w czasie wizyty w dniu 1, nie musieli odpowiadać na to pytanie podczas kolejnych wizyt. Ogółem 40 pacjentów zgłosiło wynik > 0 w skali FPS na poziomie wyjściowym: 11 uczestników w grupie otrzymującej BOTOX® 6 jednostek-Allergan/kg, 11 pacjentów w grupie otrzymującej BOTOX® 3 jednostki-Allergan/kg i 18 pacjentów w grupie placebo. Obserwacja pacjentów trwała 12 tygodni.

Pacjenci spełniający kryteria mogli wziąć udział w otwartym rozszerzonym badaniu, w którym otrzymywali do pięciu zabiegów z dawkami do 10 jednostek-Allergan/kg (nie więcej niż 340 jednostek-Allergan) z jednoczesnym podaniem leku do kończyn dolnych i górnych.

Statystycznie istotna poprawa w porównaniu z placebo została zarejestrowana u pacjentów otrzymujących BOTOX® w dawkach 3 i 6 jednostek-Allergan/kg dla głównego punktu końcowego oraz dla wszystkich punktów końcowych w ciągu 12 tygodni. Poprawa wyników w skali MAS była podobna w obu badanych grupach stosowania leku BOTOX®. Jednak różnica między badanymi grupami a grupą placebo nigdy nie przekraczała 1 punktu w skali MAS (patrz tabela 1). Efekt leczenia według analizy odpowiedzi oscylał w granicach około 10–20%.

Tabela 1

Wyniki skuteczności w głównych i wtórnych punktach końcowych

* Statystycznie istotnie różni się od placebo (p < 0,05).

a MAS (zmodyfikowana skala Ashwortha) – 6-stopniowa skala (0 [brak zwiększonego napięcia mięśniowego], 1, 1+, 2, 3 i 4 [kończyna trudno zgina się lub rozgina]), według której mierzy się siłę niezbędną do poruszania kończyną wokół stawu, przy czym niższy wynik oznacza poprawę w zakresie spastyczności.

b CGI (skala ogólnego wrażenia klinicznego lekarza dotycząca ogólnych zmian) – ocena odpowiedzi na leczenie z punktu widzenia samopoczucia pacjenta w życiu codziennym, według 9-stopniowej skali (od -4 – bardzo wyraźne pogorszenie, do +4 – bardzo wyraźna poprawa).

c GAS (skala osiągnięcia celów) – 6-stopniowa skala (-3 [gorszy niż na początku], -2 [stan jak na początku], -1 [mniej niż oczekiwano], 0 [oczekiwany cel], +1 [trochę lepszy niż oczekiwano], +2 [znacznie lepszy niż oczekiwano]).

d Ból oceniano u uczestników w wieku powyżej 4 lat z wykorzystaniem skali oceny bólu > 0 na początku badania, przy użyciu skali oceny bólu w obszarze twarzy (FPS: od 0 – brak bólu do 10 – bardzo silny ból).

Spastyczność ogniskowa kończyn dolnych u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Botox® w leczeniu spastyczności kończyn dolnych u dzieci w wieku od 2 lat oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu. W badaniu wzięło udział 384 pacjentów w wieku dziecięcym (128 pacjentów w grupie leku Botox® w dawce 8 jednostek-Allergan/kg, 126 pacjentów w grupie leku Botox® w dawce 4 jednostki-Allergan/kg oraz 128 pacjentów w grupie placebo) z powodu spastyczności kończyn dolnych spowodowanej mózgowym porażeniem dziecięcym i spastycznością mięśni kostki wynoszącą co najmniej 2 punkty. Całkowitą dawkę 4 jednostki-Allergan/kg (nie więcej niż 150 jednostek-Allergan) lub 8 jednostek-Allergan/kg (nie więcej niż 300 jednostek-Allergan), lub placebo podawano dośródmięśniowo i rozdzielano między mięśnie gastrocnemius, soleus oraz tibialis posterior. Wszyscy pacjenci otrzymywali ujednoliconą fizjoterapię. Zastosowanie elektromiograficznego naprowadzania igły, stymulacji nerwów lub metod ultradźwiękowych było wymagane w celu wspomagania prawidłowej lokalizacji mięśni do iniekcji. Podstawowym punktem końcowym była średnia zmiana oceny mięśni kostki od wartości wyjściowych w 4. i 6. tygodniu, a kluczowym wtórnym punktem końcowym była ocena według skali CGIb w 4. i 6. tygodniu. Ocena według skali GASc dotycząca aktywnych i pasywnych celów funkcjonalnych była oceniana jako wtórny punkt końcowy w 8. i 12. tygodniu przez lekarza. Chód oceniano według skali EVGd w 8. i 12. tygodniu w podgrupach (łącznie 65 pacjentów, w tym 26 pacjentom podano lek Botox® w dawce 8 jednostek-Allergan/kg, 21 pacjentom – 4 jednostki-Allergan/kg oraz 18 pacjentom – placebo). Obserwacja pacjentów trwała 12 tygodni.

Pacjenci spełniający kryteria mogli wziąć udział w otwartym, rozszerzonym badaniu, w którym otrzymywali do pięciu zabiegów z dawkami do 10 jednostek-Allergan/kg (nie więcej niż 340 jednostek-Allergan), jeśli lek podawano do więcej niż jednej kończyny.

Statystycznie istotna poprawa w porównaniu z placebo została zarejestrowana u pacjentów otrzymujących Botox® w dawkach 4 i 8 jednostek-Allergan/kg dla podstawowego punktu końcowego oraz we wszystkich punktach końcowych w ciągu 12 tygodni. Poprawa wyników według skali MASA była podobna w obu badanych grupach leku Botox®. Jednak różnica między badanymi grupami a placebo nigdy nie przekraczała 1 punktu według skali MAS (patrz tabela 2). Efekt leczenia według analizy reagujących był mniejszy niż 15% we wszystkich punktach końcowych.

Tabela 2

Wyniki skuteczności w podstawowych i wtórnych punktach końcowych

* Statystycznie istotnie różni się od placebo (p < 0,05).

a MAS – 6-stopniowa skala (0 [brak zwiększenia napięcia mięśniowego], 1, 1+, 2, 3 i 4 [kończyna źle ugina się lub wyprostowuje]), według której mierzy się siłę niezbędną do ruchu kończyny wokół stawu, przy czym zmniejszenie wyniku oznacza poprawę spastyczności.

b CGI – ocena odpowiedzi na leczenie pod kątem samopoczucia pacjenta w życiu codziennym, według 9-stopniowej skali (od -4 – bardzo wyraźne pogorszenie, do +4 – bardzo wyraźna poprawa).

c GAS – 6-stopniowa skala (-3 [gorsze niż na początku], -2 [stan jak na początku], -1 [mniej niż oczekiwano], 0 [oczekiwany cel], +1 [trochę lepsze niż oczekiwano], +2 [znacznie lepsze niż oczekiwano]).

d EVG – Edynburska Skala Wizualnej Oceny Chodu. Skala 11-pozycyjna oceniająca chód na podstawie postawy stóp (5 elementów), pozycji kolan (2 elementy), wymachu nóg (2 elementy) i ruchów kolan (2 elementy). Skala zawiera trzy wskaźniki: (0 [normalny], 1 [ugięcie 1 lub wyprostowanie 1] i 2 [ugięcie 2 lub wyprostowanie 2] – odpowiednio dla każdego elementu).

U dzieci z wiekiem szkolnym z występującą spastycznością kończyn dolnych, na podstawie przeanalizowanych próbek z jednego badania fazy III oraz otwartego badania rozszerzonego, przeciwciała neutralizujące pojawiły się u 2 z 264 pacjentów (0,8%), którzy otrzymywali Botox® przez 5 cykli leczenia. U obu pacjentów nadal obserwowano korzyści kliniczne po dalszym stosowaniu leku Botox®.

Spastyczność ogniskowa kończyn górnych u dorosłych pacjentów

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Botox® w leczeniu spastyczności kończyn górnych u dorosłych oceniano w 4 randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach.

Badanie 1 obejmowało 126 dorosłych pacjentów (64 osoby otrzymywały Botox®, 62 – placebo) ze spastycznością kończyn górnych (wyniki według skali Ashworth co najmniej 3 dla napięcia mięśni zginaczy nadgarstka i co najmniej 2 dla napięcia mięśni zginaczy palców), którzy przeszli udar mózgu co najmniej 6 miesięcy wcześniej. Botox® (dawka całkowita od 200 jednostek-Allergan do 240 jednostek-Allergan) lub placebo podawano domięśniowo do mięśni flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris, a w razie potrzeby również do adductor pollicis i flexor pollicis longus.

Wyniki badania 1 dotyczące punktu końcowego pierwotnego oraz kluczowych punktów końcowych wtórnych przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Wyniki punktów końcowych pierwotnych i wtórnych oceny skuteczności w 6. tygodniu badania 1

* Istotnie różni się od placebo (p < 0,05).

a Skala Ashworth to 5-stopniowa skala (0 [brak zwiększonego napięcia mięśniowego], 1, 2, 3 i 4 [kończyna sztywna w pozycji zgięcia lub wyprostu]), która mierzy siłę niezbędną do przemieszczenia kończyny w stawie; obniżenie wyniku oznacza złagodzenie stanu spastyczności.

b Ocena Ogólna Lekarza (PGA – Physician Global Assessment) ocenia odpowiedź na leczenie według kryterium, jak czuł się pacjent w typowych warunkach życiowych, w skali od -4 [znaczne pogorszenie] do +4 [znaczna poprawa].

Badanie 2 obejmowało 124 dorosłych pacjentów po udarze z występowaniem spastyczności kończyn górnych, którzy otrzymywali albo 400 jednostek-Allergan leku Botox® (240 jednostek-Allergan do mięśni zginaczy nadgarstka, palców i dużego palca oraz 160 jednostek-Allergan do mięśni zginaczy łokcia; liczba pacjentów 61), albo 240 jednostek-Allergan leku Botox® (zginacze nadgarstka, palców i dużego palca oraz placebo w zginaczach łokcia; liczba pacjentów 63). Obserwacja pacjentów trwała 12 tygodni, po czym przechodzono do fazy otwartej, w której pacjenci mogli otrzymać do 3 dodatkowych zabiegów z użyciem 400 jednostek-Allergan leku Botox® z minimalnym odstępem 12 tygodni, rozdzielonych między mięśnie zginaczy palców, dużych palców, nadgarstka lub łokcia, mięsień szwowy przedramienia lub mięsień przywodzący/kręcący wewnętrznie ramię.

Poniżej przedstawiono główne wyniki skuteczności dla zginaczy łokcia.

Tabela 4

Wyniki skuteczności dla zginaczy łokcia w 6. tygodniu badania 2

* Różnica od 240 jednostek-Allergan =18,1%; 95% przedział ufności od 1,1 do 35,0.

** Nominalna wartość p < 0,05.

a Odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 1 punkt w skali Ashworth (MAS).

b MAS (Modified Ashworth Scale – zmodyfikowana skala Ashwortha) to 6-stopniowa skala (0 [brak zwiększonego napięcia mięśniowego], 1, 1+, 2, 3 i 4 [kończyna sztywna podczas zgina lub prostowania]), według której mierzy się siłę potrzebną do poruszania kończyną w stawie; niższy wynik oznacza poprawę stanu spastyczności.

c CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – ocena reakcji na leczenie pod kątem samopoczucia pacjenta w życiu codziennym) oceniana przez lekarza lub pacjenta według 9-stopniowej skali od -4 (znaczne pogorszenie) do +4 (znaczna poprawa).

d Odsetek pacjentów z wynikiem ≥ +1 w skali CGI.

e Intensywność bólu w łokciu oceniano według skali od 0 do 10, gdzie 0 oznaczało „brak bólu”, a 10 – „ból najbardziej intensywny, jaki można sobie wyobrazić”.

f DAS (Disability Assessment Scale – ocena niepełnosprawności) to 4-stopniowa skala od 0 do 3, gdzie 0 oznacza brak niepełnosprawności, a 3 – ciężką niepełnosprawność.

Ogółem 84 pacjentów z badania 2 otrzymało leczenie w formie otwartej lekiem Botox® w mięsień przywodzący/mięsień rotator wewnętrzny barku. Wyniki osiągnięte w 6. tygodniu według skali MAS w mięśniach barku przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Wyniki skuteczności dla barku w 6. tygodniu cykli leczenia otwartego w badaniu 2

W badaniu 3 wzięło udział 53 dorosłych pacjentów ze sztywnością kończyn górnych po udarze. Pacjenci byli leczeni z wykorzystaniem ujednoliconego podejścia terapeutycznego – jedna ustalona dawka dla określonych mięśni przy użyciu produktu Botox® 300 jednostek-Allergan (150 jednostek-Allergan do łokcia; 150 jednostek-Allergan do barku), Botox® 500 jednostek-Allergan (250 jednostek-Allergan do łokcia; 250 jednostek-Allergan do barku) lub placebo, podzielone między mięśnie łokcia i barku jednej kończyny.

Główne wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Wyniki skuteczności dla łokcia i barku w 6. tygodniu badania 3

* Istotnie różni się od placebo (p < 0,05).

a Udział pacjentów z poprawą o co najmniej 1 punkt w skali Ashwortha (MAS).

b Skala CGI dla barku (Clinical Global Impression of Overall Change – ocena ogólnego klinicznego poprawienia funkcjonowania stawu barkowego), oceniana przez lekarza według skali od -4 (znaczne pogorszenie) do +4 (znaczne poprawienie).

c Skala CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – ocena odpowiedzi na leczenie pod kątem samopoczucia pacjenta w życiu codziennym), oceniająca ogólne poprawienia od -4 (znaczne pogorszenie) do +4 (znaczne poprawienie).

Badanie 4 obejmowało podgrupę 26 dorosłych pacjentów po udarze z drgawką górnych kończyn, którzy otrzymywali do 2 cykli leczenia lekiem Botox® w maksymalnie 3 napiętych mięśniach barku (pectoralis major z lub bez teres major oraz latissimus dorsi). Główne wyniki przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7

Wyniki skuteczności dla barku w 10. tygodniu po 2. iniekcji lub w 24. tygodniu w badaniu 4

a Skala REPAS (REsistance to PAssive movement Scale – skala oceny ogólnego oporu wobec ruchów pasywnych w kończynach górnych i dolnych) od 0 (brak podwyższonego napięcia) do 4 (kończyny sztywne w pozycji zgięcia lub wyprostu), gdzie wyższy wynik oznacza większą oporność na ruch. Poniżej przedstawiono dane skali REPAS dla wyprostu barku.

b Skala osiągnięcia celów (GAS – Goal Attainment Scale) – sześciopunktowa skala, według której lekarz ocenia stopień osiągnięcia celu: -3 [gorszy niż na początku], -2 [stan odpowiadający stanowi początkowemu], -1 [mniej niż oczekiwano], 0 [oczekiwany cel], +1 [nieco lepiej niż oczekiwano], +2 [znacznie lepiej niż oczekiwano].

Spastyczność ogniskowa kończyn dolnych u dorosłych pacjentów

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Botox® oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu, w którym wzięło udział 468 pacjentów po udarze (233 pacjentów w grupie Botox® i 235 pacjentów w grupie placebo) z sztywnością kostki (ocena mięśni kostki według Zmodyfikowanej Skali Ashwortha (MAS) nie niższa niż 3 punkty), którzy przebyli udar nie mniej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem badania. Lek Botox® w dawce 300–400 jednostek-Allergan lub placebo podawano do wewnątrzmięśniowo w przewidziane protokołem miejsca, a mianowicie do mięśni gastrocnemius, soleus oraz tibialis posterior, a także do wybranych mięśni, w tym flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis oraz rectus femoris.

Pierwotnym punktem kontrolnym była średnia zmiana w skali oceny mięśni kostki MAS w stosunku do wartości wyjściowej w 4. i 6. tygodniu, a kluczowym wtórnym punktem kontrolnym była średnia zmiana w skali CGI (Globalna Ocena Reakcji przez Lekarza) w 4. i 6. tygodniu. Zanotowano istotną różnicę statystyczną i kliniczną pomiędzy lekiem Botox® a placebo w odniesieniu do parametrów wymienionych w tabeli 8.

U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie zaobserwowano poprawy w stosunku do wartości wyjściowej w grupie leku Botox® w porównaniu z grupą placebo w pierwotnym punkcie kontrolnym, którym była średnia zmiana w skali oceny mięśni kostki MAS w 4. i 6. tygodniu.

Tabela 8

* Istotnie różni się od placebo (p < 0,05)

Przeprowadzono inne trójfazowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane placebo, wieloośrodkowe, w którym wzięli udział dorośli pacjenci po przebytym udarze (średnio 6,5 roku wcześniej) z uczuczeniem spastyczności kończyn dolnych dotykającym kostki. Ogółem wybrano 120 pacjentów, którym podano lek Botox® (58 osób) (dawka całkowita – 300 jednostek-Allergan) lub placebo (62 osoby). W badaniu wzięli udział wyłącznie pacjenci pochodzący z Japonii, z wynikiem ≥ 3 w zmodyfikowanej skali Ashwortha (MAS), którzy mieli udar 6,5 roku przed rozpoczęciem badania.

Istotne poprawy stanu mięśni kostki według skali MAS przy zastosowaniu leku Botox® w porównaniu z placebo zaobserwowano w punkcie końcowym pierwotnym w odniesieniu do stanu wyjściowego, obliczanym jako pole pod krzywą (AUC), a także podczas indywidualnych wizyt po iniekcji po 4, 6 i 8 tygodniach. Odsetek reagujących pacjentów (pacjenci z poprawą co najmniej o 1 punkt) był również istotnie większy niż w grupie placebo.

Lek Botox® wiązał się również z istotnym wzrostem sprawności funkcjonalnej (wtórny punkt końcowy, bez korekty wielokrotności) według skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI) w porównaniu z placebo. Klinicznie istotnej poprawy w funkcjach i szybkości chodu nie stwierdzono według skali oceny lekarza (PRS).

Wyniki trójfazowego badania podano poniżej.

Tabela 9

Punkty końcowe pierwotne i wtórne badania oceny skuteczności

* Pacjenci z poprawą co najmniej o 1 punkt od poziomu wyjściowego w skali MAS.

Obserwowano trwałą reakcję na ponowne podawanie leku.

Przewlekła migrena.

Lek Botox® blokuje uwalnianie neuroprzekaźników związanych z patogenezą bólu. Mechanizm działania leku Botox® w celu złagodzenia objawów przewlekłej migreny nie został w pełni określony. Badania farmakodynamiczne dokliniczne i kliniczne sugerują, że Botox® hamuje obwodową sensytyzację, a tym samym może również spowalniać sensytyzację ośrodkową.

Główne wyniki połączonej analizy skuteczności po dwóch cyklach leczenia lekiem Botox®, podawanym w odstępie 12 tygodni, uzyskane w dwóch badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów z przewlekłą migreną, którzy w ciągu początkowego 28-dniowego okresu mieli co najmniej 4 epizody oraz ≥ 15 dni bólu głowy (co najmniej 4 godziny nieprzerwanego bólu głowy) oraz co najmniej 50 % dni bólu głowy uznawanych za dni migreny/możliwej migreny), przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10

Chociaż badania nie były skierowane na określenie różnic w podgrupach, można zauważyć, że efekt leczenia był mniejszy w podgrupie pacjentów płci męskiej (188 osób) oraz niekaukaskiego typu (137 osób) niż w całej populacji badawczej.

ZABURZENIA FUNKCJI PĘCHERZA MOCZOWEGO

Idiopatyczna nadaktywność pęcherza moczowego u dorosłych pacjentów

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo wieloośrodkowe badania kliniczne fazy 3 z grupami równoległymi, w których wzięli udział pacjenci z nadaktywnym pęcherzem moczowym z objawami nietrzymania moczu, ucieczki moczu i częstomoczu; trwania badania – 24 tygodnie. Włączono 1105 pacjentów, którzy nie osiągnęli wystarczającego efektu terapeutycznego po zastosowaniu co najmniej jednego leku antycholinergicznego (niewystarczająca odpowiedź na leczenie lub nieakceptowalne działania niepożądane). Pacjenci ci zostali zrandomizowani do grup otrzymujących lek BOTOX®, 100 jednostek-Allergan (557 osób) lub placebo (548 osób).

W obu badaniach zaobserwowano istotne poprawy w porównaniu z placebo w głównym kryterium skuteczności w stosunku do stanu wyjściowego, określonym częstotliwością epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, na rzecz leku BOTOX®, 100 jednostek-Allergan, w głównym okresie skuteczności w 12. tygodniu (5,49 w grupie BOTOX® i 5,39 w grupie placebo), uwzględniając odsetek „suchych” pacjentów. Skalą korzyści terapeutycznych określono, że w dwóch badaniach liczba pacjentów, którzy mieli pozytywną reakcję na leczenie (ich stan został określony jako „znacznie poprawił się” lub „poprawił się”), była istotnie większa w grupie otrzymującej BOTOX® w porównaniu z grupą placebo. Obserwowano również istotną poprawę takich objawów jak częstotocze, ucieczka moczu i nokturia w porównaniu z grupą placebo. Objętość oddawanego moczu podczas jednego aktu mikcji był również istotnie większa. Ogólnie rzecz biorąc, od 2. tygodnia obserwowano istotną poprawę u pacjentów z objawami nadaktywnego pęcherza moczowego.

Leczenie lekiem BOTOX® wiązało się z istotną poprawą w porównaniu z grupą placebo w zakresie jakości życia związanych ze stanem zdrowia, mierzonych za pomocą kwestionariusza jakości życia u pacjentów z nietrzymaniem moczu (I-QOL), w tym unikanie zachowań, wpływ psychologiczny i zakłopotanie społeczne, oraz wyników kwestionariusza Kinga (KHQ-King’s Health Questionnaire), w tym wpływ nietrzymania, ograniczenia ról, ograniczenia aktywności społecznej, ograniczenia fizyczne, relacje osobiste, emocje, sen/energia, pomiar trudności adaptacji psychicznej.

Nie stwierdzono istotnej różnicy w skuteczności po leczeniu lekiem BOTOX® między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a pacjentami w wieku ≤ 65 lat.

Wyniki połączonych badań podstawowych przedstawiono w tabeli 11.

Tabela 11

Pierwotne i wtórne punkty końcowe na początku badania oraz odchylenia od stanu wyjściowego w połączonych badaniach podstawowych

* Odsetek „suchych” pacjentów (bez nietrzymania) w 12. tygodniu wynosił 27,1 % w grupie leczonej lekiem Botox® i 8,4 % w grupie placebo. Redukcja przypadków nietrzymania o 75 % i 50 % w porównaniu do wartości wyjściowej obserwowano odpowiednio u 46,0 % i 60,5 % pacjentów w grupie leczonej lekiem Botox® w porównaniu do 17,7 % i 31,0 % w grupie placebo.

a Pierwotny punkt końcowy.

b Drugorzędny punkt końcowy.

c Wstępnie ustalona minimalna różnica dla ogólnego wyniku (I-QOL) wynosiła +10 punktów i -5 punktów dla KHQ.

Średni czas odpowiedzi po leczeniu lekiem Botox®, obliczony na podstawie zapotrzebowania pacjentów na ponowne leczenie, wynosił 166 dni (około 24 tygodni).

Średni czas trwania odpowiedzi na lek, obliczony na podstawie zapotrzebowania pacjentów na ponowne leczenie, u pacjentów, którzy kontynuowali udział w otwartym, przedłużonym badaniu i otrzymywali wyłącznie Botox® w dawce 100 jednostek-Allergan (438 osób), wynosił 212 dni (około 30 tygodni).

Chociaż w dwóch badaniach klinicznych fazy 3 objęto ograniczoną liczbę pacjentów < 40 lat (88 osób, 8,8 %), niekaukaskiego typu (101 osób, 9,1 %) oraz mężczyzn (135 osób, 12,2 %), dane z tych podgrup wskazywały na korzystny efekt terapeutyczny. U mężczyzn w porównaniu z kobietami częściej obserwowano takie działania niepożądane jak zatrzymanie moczu, niepełne oddawanie moczu i polakiuria.

Tabela 12

Wyniki dotyczące pierwotnych punktów końcowych oraz zmiany w stosunku do wartości wyjściowej u mężczyzn w badaniach (połączone badania podstawowe)

Ogólnie w długotrwałym otwartym badaniu rozszerzonym wzięło udział 839 pacjentów (738 kobiet i 81 mężczyzn). U wszystkich pacjentów zaobserwowano trwałe poprawy we wszystkich punktach końcowych skuteczności podczas powtarzanych cykli leczenia. W podgrupie 345 pacjentów (316 kobiet i 29 mężczyzn), którzy doszli do 12 tygodnia trzeciego cyklu leczenia, średnie zmniejszenie częstości nietrzymania moczu na dobę wynosiło odpowiednio -3,07, -3,49 i -3,49 w 12. tygodniu po pierwszym, drugim i trzecim leczeniu lekiem Botox®, 100 jednostek-Allergan. Odpowiedni odsetek pacjentów z pozytywną odpowiedzią na leczenie według skali korzyści z leczenia wynosił odpowiednio 63,6%, 76,9% i 77,3%. W głównych badaniach klinicznych u żadnego z 615 pacjentów nie wykryto przeciwciał neutralizujących. W podstawowych badaniach fazy 3 oraz otwartych badaniach rozszerzonych przeciwciała neutralizujące wykryto u 0 z 954 pacjentów (0,0%) po stosowaniu leku Botox®, 100 jednostek-Allergan oraz u 3 z 260 pacjentów (1,2%) po zastosowaniu co najmniej jednej dawki 150 jednostek-Allergan. U jednego z tych trzech pacjentów obserwowano dalsze korzyści kliniczne z leczenia. W porównaniu z ogólną liczbą pacjentów otrzymujących lek Botox®, u pacjentów z wykrytymi przeciwciałami neutralizującymi ogólnie obserwowano krótszy czas trwania odpowiedzi, dlatego lek ten był im podawany częściej.

Idiopatyczna nadpobudliwość pęcherza moczowego u dzieci

Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności uzyskane w jednym podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z równoległymi grupami (191622-137) z udziałem pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z nadpobudliwością pęcherza moczowego i objawami nietrzymania moczu. Ogółem włączono 55 osób (z planowanych 108 pacjentów), u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję co najmniej jednego leku antycholinergicznego, co doprowadziło do niewystarczającej wielkości próby do wyciągnięcia wniosków dotyczących skuteczności w tej populacji. Pacjenci zostali zrandomizowani do grup stosujących dawki 25 jednostek-Allergan, 50 jednostek-Allergan lub 100 jednostek-Allergan, które nie powinny przekraczać 6 jednostek-Allergan/kg masy ciała: 18 osób, 17 osób i 20 osób otrzymało odpowiednio lek Botox®, 25 jednostek-Allergan, Botox®, 50 jednostek-Allergan oraz Botox®, 100 jednostek-Allergan. Przed leczeniem pacjenci otrzymali znieczulenie miejscowe. Wszyscy pacjenci otrzymali znieczulenie ogólne lub środki uspokajające.

Tabela 13

Punkty końcowe pierwotne i wtórne na początku badania oraz odchylenia od wartości wyjściowej w podwójnie ślepych klinicznych badaniach z równoległymi grupami

CI – przedział ufności.

* Średnia zmiana metodą najmniejszych kwadratów (least squares (LS)) od wartości wyjściowej, różnica w leczeniu, 95 % CI oraz wartość p oparte są na modelu ANCOVA z wartością wyjściową jako kowariantą i grupą leczoną jako czynnikiem. Do analizy głównej zmiennej skuteczności wykorzystano metodę ostatniej obserwacji przeniesionej (LOCF).

** Główny punkt czasowy.

a Główna zmienna.

b Zmienna wtórna.

c Wartości p uzyskano za pomocą testu Cochrana–Mantela–Haenszela, uwarstwionego według liczby wyjściowych epizodów nietrzymania moczu w ciągu dnia (≤ 6 lub > 6). Dokładny 95 % CI (metoda Cloppera–Pearsona) został skonstruowany przy użyciu rozkładu dwumianowego.

U żadnego z 55 pacjentów pediatrycznych z negatywnym wynikiem przeciwciał wiążących lub przeciwciał neutralizujących w warunkach wyjściowych i posiadających co najmniej jedną ocenę po leczeniu w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego badania nie stwierdzono przeciwciał neutralizujących po podaniu od 25 jednostek-Allergan do 100 jednostek-Allergan leku Botox®.

Nietrzymanie moczu spowodowane neurogenną nadczynnością mięśnia detrusora u dorosłych pacjentów

Podstawowe badania kliniczne fazy 3

Przeprowadzono dwa podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo wieloośrodkowe badania kliniczne fazy 3 z udziałem pacjentów z nietrzymaniem moczu spowodowanym neurogenną nadczynnością mięśnia detrusora, u których występowało mimowolne oddawanie moczu lub stosowano im katetryzację. W badaniach wzięło udział 691 pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego lub stwardnieniem rozsianym; uczestnicy nie odpowiadali skutecznie na co najmniej jeden środek antycholinergiczny. Pacjenci ci zostali zrandomizowani do grup otrzymujących 200 jednostek-Allergan leku Botox® (227 osób), 300 jednostek-Allergan leku Botox® (223 osoby) lub placebo (241 osób).

W obu badaniach fazy 3 zaobserwowano istotne poprawy w porównaniu z placebo w analizie pierwotnej skuteczności od wartości wyjściowej, mierzonej częstotliwością epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, na korzyść leku Botox® (200 jednostek-Allergan oraz 300 jednostek-Allergan) w pośrednim analizie wyników skuteczności w 6. tygodniu, w tym procent „suchich” pacjentów. Zaobserwowano również istotne poprawy parametrów urodynamicznych, w tym maksymalny wzrost objętości cystometrycznej oraz zmniejszenie ciśnienia pęcherza podczas pierwszego mimowolnego skurczu mięśnia detrusora. Ponadto zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z placebo u pacjentów z nietrzymaniem moczu w zakresie specyficznych dla stanu zdrowia wskaźników jakości życia, mierzonych za pomocą kwestionariusza jakości życia pacjentów z nietrzymaniem moczu (I-QOL), w tym unikania zachowań, wpływu psychicznego i zakłopotania społecznego. Nie wykazano dodatkowych korzyści z dawki 300 jednostek-Allergan w porównaniu z 200 jednostkami-Allergan leku Botox®, a dawka 200 jednostek-Allergan leku Botox® wykazała korzystniejszy profil bezpieczeństwa.

Wyniki połączonych badań podstawowych przedstawiono w tabeli 14.

Tabela 14

Główne i wtórne punkty końcowe oraz zmiany w stosunku do wartości wyjściowej

* Odsetek „suchych” pacjentów (bez nietrzymania) w 6. tygodniu wynosił 37 % w grupie leku Botox®, 200 jednostek-Allergan, oraz 9 % w grupie placebo. Odsetek pacjentów z redukcją o co najmniej 75 % w porównaniu do poziomu wyjściowego w przypadku nietrzymania moczu wynosił odpowiednio 63 % i 24 %. Odsetek z redukcją o 50 % w porównaniu do poziomu wyjściowego wynosił odpowiednio 76 % i 39 %.

a Pierwotny punkt końcowy.

b Drugorzędny punkt końcowy.

c Wskaźnik jakości życia według kwestionariusza jakości życia u pacjentów z nietrzymaniem moczu (I-QOL) wynosi od 0 punktów (problem) do 100 punktów (bez problemu).

d W trakcie badania podstawowego wcześniej ustalona minimalna istotna różnica (MID) w stosunku do poziomu wyjściowego dla ogólnego wyniku I-QOL wynosiła 8 punktów na podstawie oceny (MID) i szacunkowo wynosi od 4 do 11 punktów u pacjentów z neuropatyczną nadaktywnością mięśnia uciskacza.

Średnia długość odpowiedzi pacjentów na lek w obu badaniach podstawowych, obliczona na podstawie zapotrzebowania pacjentów na ponowne leczenie, wynosiła 256–295 dni (36–42 tygodnie) w grupie leku Botox®, 200 jednostek-Allergan, oraz 92 dni (13 tygodni) w grupie placebo. Średnia długość odpowiedzi na lek, obliczona na podstawie zapotrzebowania pacjentów na ponowne leczenie, u pacjentów, którzy kontynuowali udział w otwartym badaniu rozszerzonym i otrzymywali wyłącznie Botox®, 200 jednostek-Allergan (174 osoby), wynosiła 253 dni (~36 tygodni).

We wszystkich punktach końcowych dotyczących skuteczności zaobserwowano stałe poprawy podczas ponownego leczenia.

W trakcie badań podstawowych u żadnego z łącznie 475 pacjentów z neuropatyczną nadaktywnością mięśnia uciskacza nie wykryto przeciwciał neutralizujących. W trakcie rozwoju leku (w tym otwartego badania rozszerzonego) przeciwciała neutralizujące wykryto u 3 z 300 pacjentów (1,0 %) po zastosowaniu wyłącznie leku Botox®, 200 jednostek-Allergan, oraz u 5 z 258 pacjentów (1,9 %) po zastosowaniu co najmniej jednej dawki 300 jednostek-Allergan tego leku. U czterech z tych ośmiu pacjentów kliniczna korzyść z zastosowania leku nadal była obserwowana. W porównaniu do ogólnej liczby pacjentów otrzymujących lek Botox®, u pacjentów z wykrytymi przeciwciałami neutralizującymi zaobserwowano krótszą długość odpowiedzi, w związku z czym lek ten był im podawany częściej.

Badanie pozarejestracyjne

Przeprowadzono pozarejestracyjne, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo, w którym wzięli udział pacjenci z rozsianym stwardnieniem (RS) i nietrzymaniem moczu spowodowanym neuropatyczną nadaktywnością mięśnia uciskacza, którzy nie byli w stanie odpowiednio kontrolować tych schorzeń za pomocą jedynie jednego środka antycholinergicznego i u których na poziomie wyjściowym nie przeprowadzano kateteryzacji. Pacjenci ci zostali losowo przydzieleni do grupy Botox®, 100 jednostek-Allergan (66 osób), oraz grupy placebo (78 osób).

Znaczące poprawy w porównaniu z placebo w głównym parametrze skuteczności w odniesieniu do poziomu wyjściowego, określonym częstotliwością epizodów nietrzymania moczu w ciągu doby, obserwowano na rzecz leku Botox®, 100 jednostek-Allergan, w 6. tygodniu, biorąc pod uwagę odsetek „suchych” pacjentów. Zaobserwowano również istotne poprawy parametrów urodynamiki oraz wyników kwestionariusza jakości życia u pacjentów z nietrzymaniem moczu (I-QOL), w tym w zakresie zachowania unikania, wpływu psychologicznego i zakłopotania społecznego.

Wyniki badania pozarejestracyjnego przedstawiono w tabeli 15.

Tabela 15

Pierwotne i drugorzędne punkty końcowe oraz zmiany w odniesieniu do poziomu wyjściowego w badaniu pozarejestracyjnym zastosowania leku Botox®, 100 jednostek-Allergan, u pacjentów z rozsianym stwardnieniem, u których na poziomie wyjściowym nie przeprowadzano kateteryzacji

* Odsetek „suchych” pacjentów (bez nietrzymania) w 6. tygodniu wynosił 53,0 % w grupie leku Botox®, 100 jednostek-Allergan, oraz 10,3 % w grupie placebo.

a Pierwotny punkt końcowy.

b Wtórny punkt końcowy.

c Wskaźnik jakości życia według kwestionariusza jakości życia u pacjentów z nietrzymaniem moczu (I-QOL) zawiera się w przedziale od 0 punktów (problematycznie) do 100 punktów (bez problemów).

d Wstępnie ustalona minimalna istotna różnica (MID) dla ogólnego wyniku I-QOL wynosiła 11 punktów na podstawie oceny (MID) i szacunkowo zawiera się w przedziale od 4 do 11 punktów u pacjentów z neuropatycznym nadaktywnym mięśniem śródmiążdżowym.

Średni czas odpowiedzi na lek w tym badaniu, obliczony na podstawie potrzeby ponownego leczenia zgłaszanej przez pacjentów, wynosił 362 dni (~52 tygodnie) w grupie leku Botox®, 100 jednostek-Allergan, oraz 88 dni (~13 tygodni) w grupie placebo.

Neuropatyczne nadaktywne mięsień śródmiążdżowy u dzieci

Przeprowadzono jedno podwójnie ślepe, randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne z równoległymi grupami (191622-120) z udziałem pacjentów w wieku od 5 do 17 lat z nietrzymaniem moczu spowodowanym nadaktywnością mięśnia śródmiążdżowego związaną z chorobą neurologiczną oraz wykonujących czystą okresową katetryzację. Ogółem 113 pacjentów (w tym 99 z dysrafizmem kręgosłupa, takim jak spina bifida, 13 z urazem rdzenia kręgowego oraz 1 z mielitem poprzecznym), którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję co najmniej jednego leku antycholinergicznego. Średni wiek wynosił 11 lat, 42,5 % pacjentów stanowiły kobiety. Pacjenci ci otrzymywali selektywnie 50 jednostek-Allergan, 100 jednostek-Allergan lub 200 jednostek-Allergan, nie przekraczając 6 jednostek-Allergan/kg masy ciała. Pacjenci, którzy otrzymali niższą dawkę niż przypisana randomizacją z powodu tego maksimum, zostali przypisani do grupy najbliższej dawki w analizie: N = 38, 45 i 30 odpowiednio dla 50 jednostek-Allergan leku Botox®, 100 jednostek-Allergan leku Botox® oraz 200 jednostek-Allergan leku Botox®. Przed wstrzyknięciem leku pacjenci otrzymywali znieczulenie odpowiednie do ich wieku i miejsca wstrzyknięcia. Sto dziewięć pacjentów (97,3 %) otrzymało znieczulenie ogólne lub sedację przy zachowaniu świadomości, a 3 pacjentów (2,7 %) otrzymało znieczulenie miejscowe.

Wyniki badania wykazały poprawę pierwotnej zmiennej skuteczności w porównaniu z poziomem wyjściowym dotyczącą epizodów dziennego nietrzymania moczu (znormalizowanych do 12 godzin) w pierwotnym punkcie oceny skuteczności (6. tydzień) we wszystkich trzech grupach stosowania leku Botox®. Dodatkowa korzyść była zauważalna po zastosowaniu leku Botox®, 200 jednostek-Allergan, w pomiarach związanych ze zmniejszeniem maksymalnego ciśnienia w pęcherzu moczowym w porównaniu z zastosowaniem 50 jednostek-Allergan. Zmniejszenie maksymalnego ciśnienia mięśnia śródmiążdżowego (MDP) w trakcie fazy napełniania pęcherza moczowego, zdefiniowanego jako najwyższa wartość w kanale ciśnienia mięśnia śródmiążdżowego Pdet w trakcie fazy napełniania [tj. najwyższa wartość spośród: maksymalne Pdet podczas mimowolnego skurczu mięśnia śródmiążdżowego o najwyższej amplitudzie (IDC), maksymalne Pdet podczas skurczu końcowego mięśnia śródmiążdżowego, Pdet na końcu napełniania lub najwyższe Pdet w dowolnym innym czasie w trakcie fazy napełniania], po zastosowaniu leku Botox®, 200 jednostek-Allergan, w 6. tygodniu było większe niż zmniejszenie maksymalnego ciśnienia obserwowane po zastosowaniu 50 jednostek-Allergan.

Tabela 16

Podsumowane wyniki badania pediatrycznego

SD – odchylenie standardowe.

CI – przedział ufności.

* Średnie zmiany metodą najmniejszych kwadratów (LS) i 95 % CI oparte na modelu ANCOVA z wartością wyjściową jako kowariatem oraz czynnikami: grupa leczenia, wiek (< 12 lat lub ≥ 12 lat), epizody dziennego nietrzymania moczu (≤ 6 lub > 6) na poziomie wyjściowym oraz terapia antycholinergiczna (tak/nie) na poziomie wyjściowym.

** Pierwotny punkt oceny.

a Pierwotny punkt kontrolny.

b Wtórny punkt kontrolny.

Średni czas odpowiedzi w tym badaniu, obliczony na podstawie żądania pacjenta o ponowne leczenie, wynosił odpowiednio 214 dni (31 tygodni), 169 dni (24 tygodnie) i 207 dni (30 tygodni) dla grup leku Botox®, 50 jednostek-Allergan, Botox®, 100 jednostek-Allergan oraz Botox®, 200 jednostek-Allergan.

Żaden z 99 dziecięcych pacjentów z negatywnym wynikiem testu na obecność przeciwciał na poziomie wyjściowym i z co najmniej jedną ocenioną wartością po ocenie wyjściowej, nie wykształcił przeciwciał neutralizujących po otrzymaniu do 4 iniekcji leku Botox® w dawce 50–200 jednostek-Allergan.

ZABURZENIA SKÓRY I PODSKÓRNEJ TKANKI ŁĄCZNEJ

Pierwotny nadpotliwość pach

Podwójne ślepe, wieloośrodkowe badanie kliniczne prowadzono u pacjentów z trwałym, dwustronnym, pierwotnym nadpotliwością pach, u których w warunkach spoczynku w temperaturze pokojowej, w każdej pachy, w ciągu 5 minut, wydzielano nie mniej niż 50 mg potu, co stwierdzono metodą grawimetryczną. 320 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: jedna otrzymywała 50 jednostek-Allergan leku (242 osoby), a druga (78 osób) – placebo. Pacjenci wykazali zmniejszenie potnienia pach o 50 % w porównaniu z danymi wyjściowymi. Po 4 tygodniach od iniekcji odsetek ten wyniósł w grupie otrzymującej lek (pierwotny punkt końcowy) 93,8 % w porównaniu z grupą placebo, w której odsetek ten wyniósł 35,9 % (p < 0,001). Odsetek reagujących w grupie pacjentów otrzymujących Botox® pozostał istotnie wyższy (p < 0,001) niż w grupie placebo przez cały okres po leczeniu do 16 tygodnia.

Dalsze badanie otwarte objęło 207 pacjentów, którzy otrzymali do 3 cykli leczenia lekiem. Odsetek reakcji klinicznej w 16. tygodniu po pierwszej (287 osób), drugiej (123 osoby) i trzeciej (30 osób) iniekcji wynosił odpowiednio 85,0 %, 86,2 % i 80 %.

Średni czas trwania efektu, określony na podstawie połączonego badania jednodawkowego i otwartego długoterminowego, wyniósł 7,5 miesiąca po pierwszym cyklu, jednak u 27,5 % pacjentów czas trwania efektu wyniósł 1 rok lub więcej.

Istnieje niewielkie doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku Botox® u dzieci w wieku od 12 do 18 lat z pierwotnym nadpotliwością pach. W USA przeprowadzono jednorazowe, jednoroczne, niekontrolowane, wielokrotną dawką badanie dotyczące bezpieczeństwa u pediatrycznych pacjentów w wieku od 12 do 17 lat (144 osoby) z silnym pierwotnym nadpotliwością pach. Uczestnicy byli głównie kobietami (86,1 %) i pacjentami kaukaskiego typu (82,6 %). Uczestnicy otrzymali leczenie w dawce 50 jednostek-Allergan do każdej pachy, przy całkowitej dawce 100 jednostek-Allergan w całym okresie leczenia. Nie przeprowadzono jednak żadnych badań doboru dawki dla nastolatków, w związku z czym nie można podać żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Botox® w tej grupie nie zostały ostatecznie ustalone.

Pionowe zmarszczki międzypowieczne (zmarszczki gładziowe)

W badaniu klinicznym u pacjentów (537 osób) z pionowymi zmarszczkami międzypowiecznymi (zmarszczkami gładziowymi) (od umiarkowanych do znacznych) przy maksymalnym marszczeniu brwi, iniekcje leku istotnie zmniejszyły nasilenie tych zmarszczek na okres do 4 miesięcy, co oceniono za pomocą specjalnej skali oceny nasilenia zmarszczek gładziowych przy maksymalnym marszczeniu brwi oraz ogólnej samooceny zmian wyglądu zewnętrznego. Żadne dane kliniczne nie obejmowały obiektywnej oceny wpływu psychologicznego. 30 dni po iniekcji leku 80 % pacjentów (325 z 405 osób) odpowiedziało na terapię (pełna brak zmarszczek lub niewielkie nasilenie przy maksymalnym marszczeniu brwi) w porównaniu z 3 % pacjentów (4 z 132 osób), którzy otrzymali placebo. Jednocześnie 89 % pacjentów (362 z 405 osób), którzy poddano terapii lekiem, odczuło umiarkowane lub znaczne poprawienie w porównaniu z 7 % pacjentów (9 z 132), którzy otrzymali placebo.

Iniekcje leku Botox® istotnie zmniejszyły również nasilenie zmarszczek gładziowych w stanie spoczynku. 39 % pacjentów (210 z 537 osób) miało zmarszczki gładziowe od umiarkowanych do znacznych w stanie spoczynku (15 % nie miało zmarszczek w stanie spoczynku). Spośród nich 74 % pacjentów (119 z 161 osób), którzy poddano terapii lekiem Botox®, odpowiedziało na terapię (pełna brak lub niewielkie nasilenie) 30 dni po iniekcji w porównaniu z 20 % pacjentów (10 z 49 osób) z grupy placebo.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne fazy 3 dotyczące stosowania leku Botox® u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (6 % podmiotów (32 z 537)). Skuteczność leku była mniejsza dla tej grupy wiekowej.

Zmarszczki typu „gęsich łap”

W badaniu wzięło udział 1362 pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zmarszczkami typu „gęsich łap” przy szerokim uśmiechu (445 osób, badanie nr 191622-098) lub również z umiarkowanymi i ciężkimi zmarszczkami gładziowymi przy maksymalnym marszczeniu brwi (917 osób, badanie nr 191622-099).

Iniekcje leku Botox® istotnie zmniejszyły nasilenie zmarszczek typu „gęsich łap” przy szerokim uśmiechu w porównaniu z placebo we wszystkich punktach kontrolnych (p < 0,001) na okres do 5 miesięcy. Oceny dokonano na podstawie odsetka pacjentów, u których zmarszczki były nieobecne lub miały umiarkowane nasilenie według skali oceny nasilenia zmarszczek typu „gęsich łap” przy szerokim uśmiechu, w dwóch badaniach podstawowych: do dnia 150 (zakończenie badania) w badaniu nr 191622-098 oraz w dniu 120 (zakończenie pierwszego cyklu terapii) w badaniu nr 191622-099. Ocena zarówno przez badacza, jak i pacjenta na poziomie wyjściowym wykazała, że stosunek pacjentów bez zmarszczek lub z zmarszczkami umiarkowanego nasilenia według skali oceny nasilenia zmarszczek typu „gęsich łap” przy szerokim uśmiechu był korzystniejszy dla pacjentów z umiarkowanym nasileniem tych zmarszczek w porównaniu z pacjentami z ciężkim nasileniem. W tabeli 17 przedstawiono wyniki w dniu 30, pierwotny punkt kontrolny oceny skuteczności.

W badaniu nr 191622-104 (uzupełnienie do badania nr 191622-099) 101 pacjentów wcześniej przydzielonych do grupy placebo zostało zakwalifikowanych do pierwszej iniekcji 44 jednostek-Allergan. Pacjenci z grupy leczonej lekiem Botox® mieli istotną statystycznie przewagę w pierwotnym punkcie kontrolnym oceny skuteczności w porównaniu z pacjentami z grupy placebo w dniu 30 po iniekcji. Szybkość odpowiedzi była podobna do tej w grupie otrzymującej 44 jednostek-Allergan w dniu 30 po pierwszej iniekcji w badaniu nr 191622-099. Łącznie 123 pacjentów przeszło 4 cykle iniekcji 44 jednostek-Allergan leku Botox® w połączonej terapii zmarszczek typu „gęsich łap” i zmarszczek gładziowych.

Tabela 17

Dzień 30: Ocena zmarszczek typu „gęsich łap” przy szerokim uśmiechu przez badacza i pacjenta – stosunek reagujących (% pacjentów bez zmarszczek lub z zmarszczkami umiarkowanego nasilenia typu „gęsich łap”)

* p < 0,001 (Botox® w porównaniu z placebo).

Według oceny pacjentów, poprawa wyglądu zmarszczek typu „gęsich łap” przy szerokim uśmiechu w grupie Botox® (24 jednostki-Allergan i 44 jednostki-Allergan) w porównaniu z placebo obserwowano w dniu 30 oraz we wszystkich punktach kontrolnych po każdej serii terapii w obu badaniach podstawowych (p < 0,001).

Terapia lekiem Botox® (24 jednostki-Allergan) znacząco osłabiła również nasilenie zmarszczek typu „gęsich łap” w stanie spoczynku. Na początku badania u 63 % pacjentów (330 z 528 osób) stwierdzono umiarkowane lub ciężkie zmarszczki typu „gęsich łap” w stanie spoczynku. Spośród nich u 58 % pacjentów (192 z 330 osób) w grupie Botox® zaobserwowano pozytywną reakcję na terapię (brak zmarszczek lub zmarszczki o umiarkowanym nasileniu) trzydzieści dni po iniekcji, w porównaniu z 11 % pacjentów (39 z 352 osób) w grupie placebo.

Według skali samooceny zmarszczek (FLO-11) w pierwszym punkcie kontrolnym (dzień 30) (p < 0,001) oraz we wszystkich kolejnych punktach kontrolnych w obu badaniach podstawowych, poprawa samooceny i atrakcyjności była również obserwowana w grupie Botox® (24 jednostki-Allergan i 44 jednostki-Allergan) w porównaniu z placebo.

W badaniach podstawowych 3,9 % pacjentów (53 z 1362 osób) miało powyżej 65 roku życia. Odpowiedź na terapię u pacjentów z tej grupy wiekowej była oceniana przez badaczy i zaobserwowano ją u 36 % pacjentów (w dniu 30) w grupie Botox® (24 jednostki-Allergan i 44 jednostki-Allergan). W analizie wg grup wiekowych (≤ 50 lat i > 50 lat) obie grupy wykazały statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo. Odpowiedź na terapię w grupie Botox® 24 jednostki-Allergan według oceny badacza była mniejsza u pacjentów powyżej 50 roku życia niż u pacjentów w wieku ≤ 50 lat (odpowiednio 42,0 % i 71,2 %).

Ogólnie odpowiedź na lek Botox® w terapii zmarszczek typu „gęsich łap” przy szerokim uśmiechu była mniejsza (60 %), niż w terapii zmarszczek nadbrwiowych przy maksymalnym marszczeniu brwi (80 %).

U 916 pacjentów (517 pacjentów w grupie otrzymującej 24 jednostki-Allergan i 399 pacjentów w grupie otrzymującej 44 jednostki-Allergan), którym podawano Botox®, pobrano próbki w celu analizy tworzenia przeciwciał. U żadnego z pacjentów nie wykryto przeciwciał neutralizujących.

Zmarszczki na czole

W badaniu wzięło udział 822 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zmarszczkami na czole i zmarszczkami nadbrwiowymi przy maksymalnym marszczeniu brwi oddzielnie (254 pacjentów, badanie 191622-142) lub z umiarkowanymi lub ciężkimi zmarszczkami typu „gęsich łap” przy maksymalnym uśmiechu (568 pacjentów, badanie 191622-143). Pacjenci ci zostali włączeni do głównej grupy pacjentów do analizy punktów pierwotnych i wtórnych oceny skuteczności. W badaniach klinicznych korekcję zmarszczek na czole przeprowadzano równocześnie z korekcją zmarszczek nadbrwiowych.

Według oceny badaczy i pacjentów odsetek pacjentów z brakiem lub umiarkowanym nasileniem zmarszczek na czole przy maksymalnym uniesieniu brwi po iniekcji leku Botox® był wyższy niż po zastosowaniu placebo w dniu 30, co stanowiło pierwotny punkt oceny skuteczności (tabela 18). Poniżej przedstawiono również stosunek pacjentów z obniżeniem nasilenia zmarszczek na czole o 1 stopień w stanie spoczynku w porównaniu z początkiem badania oraz pacjentów z brakiem lub umiarkowanym nasileniem zmarszczek w górnej części twarzy przy maksymalnym marszczeniu brwi.

Tabela 18

Dzień 30: Ocena przez badaczy i pacjentów nasilenia zmarszczek na czole oraz zmarszczek w górnej części twarzy przy maksymalnym marszczeniu brwi i w stanie spoczynku

a Procent pacjentów z brakiem lub umiarkowanym nasileniem zmarszczek na czole przy maksymalnym uniesieniu brwi.

b Procent pacjentów ze zmniejszeniem nasilenia zmarszczek na czole o 1 punkt w stanie spoczynku w porównaniu z początkiem badania.

c Procent pacjentów z odpowiedzią na lek, określonych jako ci sami pacjenci z brakiem lub umiarkowanym nasileniem zmarszczek na czole, zmarszczek międzysuprowych oraz zmarszczek w kształcie „gęsich łap” dla każdej strefy twarzy przy maksymalnym marszczeniu brwi.

Iniekcje leku Botox® istotnie zmniejszyły nasilenie zmarszczek na czole przy maksymalnym uniesieniu brwi w porównaniu z placebo przez okres do 6 miesięcy (p < 0,05): oceniano jako procent pacjentów z brakiem lub umiarkowanym nasileniem zmarszczek na czole przy maksymalnym uniesieniu brwi w obu badaniach podstawowych; do dnia 150 w badaniu 191622-142 (21,6 % po iniekcji leku Botox® w porównaniu z 0 % po placebo) oraz do dnia 180 w badaniu 191622-143 (6,8 % po iniekcji leku Botox® w porównaniu z 0 % po placebo).

Podczas jednoczesnego wstrzykiwania leku do wszystkich 3 stref w badaniu 191622-143 (grupa Botox®, 64 jednostki-Allergan) iniekcje leku Botox® istotnie zmniejszyły nasilenie zmarszczek międzysuprowych przez okres do 6 miesięcy (5,5 % po iniekcji leku Botox® w porównaniu z 0 % po placebo), zmarszczek bocznych w kącie oka przez okres do 6 miesięcy (3,4 % po iniekcji leku Botox® w porównaniu z 0 % po placebo) oraz zmarszczek na czole przez okres do 6 miesięcy (9,4 % po iniekcji leku Botox® w porównaniu z 0 % po placebo).

Ogółem w ciągu 1 roku 116 i 150 pacjentów otrzymało 3 serie iniekcji leku Botox® w dawce 40 jednostek-Allergan (20 jednostek-Allergan na zmarszczki na czole i 20 jednostek-Allergan na zmarszczki międzysuprowe) oraz 64 jednostek-Allergan (20 jednostek-Allergan na zmarszczki na czole, 20 jednostek-Allergan na zmarszczki międzysuprowe i 24 jednostek-Allergan na zmarszczki w kształcie „gęsich łap”) odpowiednio. Wskaźniki poprawy odpowiedzi na lek w przypadku zmarszczek na czole były podobne w trakcie wszystkich serii iniekcji.

Zgodnie z skalą samooceny zmarszczek (FLO-11) poprawa samooceny przez pacjentów zmarszczek na czole, wyglądu w porównaniu do wieku oraz atrakcyjności była istotna (p < 0,001) większa u pacjentów po iniekcji leku Botox® w dawce 40 jednostek-Allergan (20 jednostek-Allergan na zmarszczki na czole i 20 jednostek-Allergan na zmarszczki międzysuprowe) oraz 64 jednostek-Allergan (20 jednostek-Allergan na zmarszczki na czole, 20 jednostek-Allergan na zmarszczki międzysuprowe i 24 jednostek-Allergan na zmarszczki w kształcie „gęsich łap”) w porównaniu z placebo w punkcie podstawowej oceny skuteczności w 30. dniu w badaniach 191622-142 i 191622-143.

Zgodnie z skalą satysfakcji ze zmarszczek twarzy (FLSQ) u 78,1 % (150 z 192) pacjentów w badaniu 191622-142 oraz 62,7 % (138 z 220) w badaniu 191622-143 zaobserwowano poprawę samooceny i stanu emocjonalnego (według takich wskaźników jak zły wygląd w porównaniu do wieku, samoocena, zmęczony wygląd, uczucie nieszczęścia, wygląd rozdrażnienia) po iniekcji leku Botox® w dawce 40 jednostek-Allergan (20 jednostek-Allergan na zmarszczki na czole i 20 jednostek-Allergan na zmarszczki międzysuprowe) w porównaniu z pacjentami po iniekcji placebo: 19,0 % (11 z 58) w badaniu 191622-142 oraz 18,9 % (21 z 111) w badaniu 191622-143 w 30. dniu (p < 0,0001 w obu badaniach).

Zgodnie z tą samą skalą 90,2 % (174 z 193) pacjentów w badaniu 191622-142 oraz 79,2 % (175 z 221, 40 jednostek-Allergan) lub 86,4 % (203 z 235, 64 jednostki-Allergan) w badaniu 191622-143 zgłosiło, że byli bardzo zadowoleni/ogólnie zadowoleni po iniekcji leku Botox® w dawce 40 jednostek-Allergan lub 64 jednostek-Allergan w porównaniu z pacjentami po iniekcji placebo (1,7 % [1 z 58], 3,6 % [4 z 110] w badaniu 191622-142 i badaniu 191622-143 odpowiednio) w punkcie podstawowej oceny w 60. dniu według skali FLSQ (p < 0,0001 w obu badaniach).

W podstawowych badaniach 3,7 % (22 z 587) pacjentów miało powyżej 65 roku życia. Według oceny badaczy odpowiedź na lek w tej grupie wiekowej zaobserwowano u 86,7 % (13 z 15) (w 30. dniu) po iniekcji leku Botox® w porównaniu z 28,6 % (2 z 7) pacjentów po iniekcji placebo. Odpowiedź na lek w grupie Botox® była podobna do odpowiedzi w grupie ogólnej, jednakże istotność statystyczna nie została osiągnięta, a porównanie z placebo jest trudne ze względu na małą liczbę pacjentów.

Farmakokinetyka.

Właściwości ogólne substancji czynnej

Badania rozkładu przeprowadzone na zwierzętach wykazały powolną dyfuzję kompleksu neurotoksyny botulinicznej typu A znaczonej 125I do mięśnia brzuchatego łydki po iniekcji, a następnie szybki metabolizm ogólnoustrojowy i wydalanie z moczem. Ilość znaczonego izotopem materiału w mięśniu zmniejszała się z okresem półtrwania około 10 godzin. W miejscu iniekcji radioaktywność była ograniczona do dużych cząsteczek białkowych, a w osoczu – do małych cząsteczek, co wskazuje na szybki metabolizm ogólnoustrojowy substratu. W ciągu 24 godzin po podaniu dawki wydalono 60 % radioaktywności z moczem. Toksyna prawdopodobnie ulega metabolizmowi przez proteazy i molekularne składniki, które cyrkulują typowymi drogami metabolizmu.

Klasycznych badań wchłaniania, rozkładu, biotransformacji i wydalania substancji czynnej nie przeprowadzono z powodu natury tego leku.

Właściwości przy zastosowaniu u pacjentach

Uważa się, że przy zastosowaniu w dawkach terapeutycznych następuje niewielkie wchłanianie ogólnoustrojowe leku Botox®. Badania kliniczne z zastosowaniem techniki elektromiografii jednowłóknowej wykazały zwiększenie elektrofizjologicznej aktywności nerwowo-mięśniowej w mięśniach oddalonych od miejsca iniekcji, bez jakichkolwiek objawów klinicznych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania rozrodczości

Gdy ciężarnym zwierzętom podawano Botox® w sposób wewnątrzmięśniowy w okresie organogenezy, wartości progowe NOAEL (dawka, przy której nie obserwuje się działania niepożądanego) wynosiły 4–0,125 jednostki/kg. W przypadku królików raportowano wyższe dawki związane ze zmniejszeniem masy ciała płodu i/lub opóźnioną osifikacją oraz poronieniami.

Plodność i rozrodczość

W odniesieniu do funkcji rozrodczych dawką toksyczną przy wewnątrzmięśniowym podawaniu leku Botox® była dawka 4 jednostki-Allergan/kg dla samców szczurów i 8 jednostek/kg dla samic szczurów. Wyższe dawki były związane z opóźnieniem płodności wprost proporcjonalnym do wzrostu dawki. Choć wystąpiły przypadki braku zapłodnienia, nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do liczby lub żywotności embrionów.

Inne badania

Oprócz badań toksyczności rozrodczej przeprowadzono następujące badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa leku Botox®: toksyczność ostra, toksyczność powtarzanych dawek, tolerancja miejscowa, mutagenność, antygenność, zgodność z krwią ludzką. Badania te nie wykazały istotnego zagrożenia dla człowieka przy zastosowaniu w odpowiednich dawkach klinicznych. Maksymalna zalecana dawka dla człowieka na jeden cykl leczenia wynosi 300 jednostek-Allergan (co odpowiada 6 jednostkom-Allergan/kg dla osoby o masie ciała 50 kg). Zarejestrowana wewnątrzmięśniowa dawka śmiertelna LD-50 u zwierząt wynosi 39 jednostek-Allergan/kg.

Toksykość ogólnoustrojowa nie była obserwowana po jednorazowej wewnątrzdetruzorowej iniekcji < 50 jednostek-Allergan/kg leku Botox® u zwierząt. Po 9 miesiącach badania powtarzanych dawek wewnątrzdetruzorowych (4 iniekcje) obserwowano ptоз przy dawce 24 jednostki-Allergan/kg oraz przypadki śmiertelne przy dawce 24 jednostki-Allergan/kg i wyższych. Degeneracja/regeneracja miofibry były obserwowane w mięśniu szkieletowym zwierząt przy dawce 24 jednostki-Allergan/kg i wyższych. Uważa się, że te zmiany miopatyczne są efektami wtórnymi działania ogólnoustrojowego. Dawka 12 jednostek-Allergan/kg przekracza trzykrotnie klinicznie zalecaną dawkę leku Botox® 200 jednostek-Allergan przy nietrzymaniu moczu spowodowanym nadaktywnością nerwogennej mięśnia detruzora (dla pacjenta o masie ciała 50 kg).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zaburzeń neurologicznych:

• spastyczność ogniskowa łokcia, nadgarstka i ręki u dzieci z porażeniem mózgowym w wieku od 2 lat, jako uzupełnienie terapii rehabilitacyjnej;
• spastyczność ogniskowa kostki i stopy związana z dynamiczną deformacją stopy spowodowaną spastycznością, u dzieci w wieku od 2 lat, leczonych ambulatoryjnie porechem mózgowym, jako uzupełnienie terapii rehabilitacyjnej;
• spastyczność ogniskowa kończyn górnych u dorosłych pacjentów;
• spastyczność ogniskowa kostki i stopy u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• blefarospazm, hemifacjalny spazm oraz powiązane z nimi dystonie ogniskowe;
• dystonia szyjna (krzywołódź);
• łagodzenie objawów migreny przewlekłej (ból głowy ≥ 15 dni w miesiącu, z których co najmniej 8 dni z migreną) u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiadają lub nie tolerują środków zapobiegających migrenie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leczenie zaburzeń funkcji pęcherza moczowego:

• nadczynność pęcherza moczowego idiopatyczna z objawami nietrzymania moczu, parcie na mocz i częstomocz u dorosłych, którzy nie odpowiadają lub nie tolerują leków antycholinergicznych;
• nietrzymanie moczu u dorosłych pacjentów z nadczynnością mięźnia pęcherza moczowego o pochodzeniu neurogennym w wyniku pęcherza moczowego neurogennego, będącego skutkiem trwałego uszkodzenia odcinka podszyniowego rdzenia kręgowego lub stwardnienia rozsianego.

Leczenie zaburzeń funkcji skóry i narządów z nią powiązanych:

• trwała, ciężka forma pierwotnego hiperhidrozy pach, utrudniająca socjalizację i nieodpowiadająca na leczenie miejscowe;
• tymczasowe poprawienie wyglądu zewnętrznego, gdy silne wyrażenie poniższych zmarszczek wywiera silny wpływ psychiczny na dorosłego pacjenta w wieku do 65 lat:
  • zmarszczki pionowe między brwiami (zmarszczki nadbrwiowe) od umiarkowanych do wyraźnie widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu brwi oraz/lub
  • umiarkowana lub ciężka forma zmarszczek bocznych w kącie oka (zmarszczki typu „gęsich łap”) przy szerokim uśmiechu, oraz/lub
  • umiarkowana lub ciężka forma zmarszczek czołowych przy maksymalnym uniesieniu brwi.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na toksynę botuliniczną typu A lub którykolwiek inny składnik leku;
• Miastenia gravis lub zespół Eaton-Lamberta (do usuwania zmarszczek pionowych między brwiami (zmarszczki nadbrwiowe) u dzieci (do 18 roku życia) oraz u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia);
• Obecny stan zakaźny w miejscu planowanej iniekcji.

Zaburzenia funkcji pęcherza moczowego:

• obecne zakażenie dróg moczowych w czasie leczenia;
• ostra retencja moczu w czasie leczenia u pacjentów, którzy nie stosują kateteryzacji na stałe;
• u pacjentów, którzy nie chcą lub nie są w stanie rozpocząć kateteryzacji po leczeniu, jeśli będzie to konieczne;
• obecność kamieni w pęcherzu moczowym.

Szczególne środki ostrożności.

Jednostki toksyny botulinicznej jednego produktu nie są wzajemnie wymienne z jednostkami innego produktu. Dawkowanie zalecane w jednostkach-Allergan różni się od dawek innych produktów toksyny botulinicznej.

Należy zachować szczególne środki ostrożności podczas przygotowania i podawania leku, a także podczas dezaktywacji i utylizacji pozostałego, niewykorzystanego roztworu.

Nie należy przekraczać zalecanych dawek i częstotliwości podawania leku BOTOX®, ponieważ istnieje ryzyko przedawkowania, nadmiernej słabości mięśni, rozprzestrzenienia toksyny poza miejsce wstrzyknięcia oraz powstawania przeciwciał neutralizujących. U pacjentów, którym wcześniej nie podawano leku, należy rozpoczynać leczenie od najniższej zalecanej dawki dla danego wskazania.

Lekarze i pacjenci powinni zdawać sobie sprawę, że działania niepożądane mogą wystąpić pomimo dobrej tolerancji poprzednich iniekcji. Dlatego każdą iniekcję należy wykonywać ostrożnie. Fiolka z lekiem przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku, a każdy pozostały, niewykorzystany roztwór należy utylizować.

Zgłaszano działania niepożądane związane z rozprzestrzenieniem się toksyny daleko poza miejsce iniekcji, które czasem były śmiertelne i w niektórych przypadkach towarzyszyły im dysfagia, zapalenie płuc i/lub znaczna osłabienie. Objawy odpowiadają mechanizmowi działania toksyny botulinicznej i pojawiały się kilka godzin lub kilka tygodni po iniekcji. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest najprawdopodobniej największe u pacjentów z chorobami podstawowymi i współistniejącymi, które sprzyjają wystąpieniu takich objawów, w tym u dzieci i dorosłych leczonych ze względu na spastyczność, którym podawano wysokie dawki.

Pacjenci, którzy otrzymali dawki terapeutyczne, mogą odczuwać zwiększoną słabość mięśni.

Należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści dla każdego poszczególnego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia lekiem BOTOX®.

O dysfagii zgłaszano również po iniekcjach poza obręb odcinka szyjnego.

Lek BOTOX® należy stosować z szczególną ostrożnością i pod ścisłym nadzorem medycznym u pacjentów z objawami podklinicznymi i klinicznymi zaburzeń przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (np. z miastenią gravis lub zespołem Eaton-Lamberta), z uszkodzeniem obwodowych neuronów ruchowych (np. z stwardnieniem zanikowym bocznym lub neuropatią ruchową) lub z współistniejącymi chorobami neurologicznymi. Takich pacjentów może cechować zwiększona wrażliwość na lek BOTOX®, nawet w dawkach terapeutycznych, co może prowadzić do nadmiernej słabości mięśni i zwiększonego ryzyka klinicznie wyrażonych oddziaływań systemowych, w tym ciężkiej dysfagii i niewydolności oddechowej.

Trudności z połykaniem i oddychaniem są ciężkimi działaniami niepożądanymi i mogą prowadzić do śmierci.

Takim pacjentom toksynę botuliniczną należy podawać pod nadzorem specjalisty i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają ryzyko. Pacjentów z historią dysfagii i aspiracji należy leczyć z szczególną ostrożnością.

Pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni wiedzieć, że w przypadku wystąpienia zaburzeń połykania, mowy lub oddychania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Tak jak w przypadku każdego leczenia, które umożliwia przywrócenie aktywności mało ruchomych pacjentów, takie przywrócenie aktywności w tej grupie pacjentów powinno następować stopniowo.

Należy przeanalizować anatomiczne cechy pacjenta oraz wszelkie zmiany wynikające z wcześniejszych zabiegów chirurgicznych przed zastosowaniem leku BOTOX® oraz unikać iniekcji w wrażliwe struktury anatomiczne.

Zgłaszano przypadki napotkania po procedurze iniekcji po iniekcji leku BOTOX® w okolicy odcinka piersiowego. Należy zachować ostrożność przy podawaniu w pobliżu płuc, szczególnie w górnej części płuc.

Ciężkie działania niepożądane, w tym przypadki śmiertelne, odnotowano u pacjentów, którym podawano iniekcje leku BOTOX® niezgodnie z wskazaniami: bezpośrednio do gruczołu ślinowego, do obszaru jamy ustnej, języka i gardła, przełyku i żołądka. U niektórych pacjentów wcześniej występowała dysfagia i znaczna słabość.

Zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości natychmiastowego typu, w tym anafilaksję, chorobę surowiczą, pokrzywkę, obrzęk miękkich tkanek i duszność. O niektórych z tych reakcji zgłaszano po zastosowaniu leku BOTOX® samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, które są związane z podobnymi reakcjami. W przypadku wystąpienia takiej reakcji należy odstawić dalsze iniekcje leku BOTOX® i natychmiast zastosować odpowiednią terapię, np. adrenalina. Zanotowano przypadek śmiertelny z powodu wstrząsu anafilaktycznego w wyniku naruszenia instrukcji rekonstytucji leku BOTOX® przy użyciu jako rozpuszczalnika 5 ml 1% roztworu lidokainy.

Tak jak przy każdej iniekcji, mogą wystąpić urazy bezpośrednio związane z samą procedurą podania. Iniekcja może prowadzić do lokalnego zakażenia, bólu, stanu zapalnego, parestezji, hipostezji, bólu, opuchlizny, zaczerwienienia i/lub krwawienia/siniaków. Ból spowodowany igłą i/lub strach mogą prowadzić do reakcji wazowaginalnych, np. hipotensji tętniczej, omdlenia.

Należy ostrożnie stosować lek BOTOX® w przypadku stanu zapalnego w miejscu planowanej iniekcji lub słabości lub atrofii mięśnia, do którego planuje się iniekcję. Lek BOTOX® należy stosować z szczególną ostrożnością w leczeniu pacjentów z uszkodzeniem obwodowych neuronów ruchowych (np. ze stwardnieniem zanikowym bocznym lub neuropatią ruchową).

Zgłaszano również przypadki działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym arytmii i zawału mięśnia serca, w tym śmiertelnych. Niektóre z tych działań niepożądanych rozwijały się u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Nowe lub nawrotowe napady zazwyczaj odnotowywano u pacjentów podatnych na te choroby. Dokładna zależność tych chorób od iniekcji toksyny botulinicznej nie została ustalona. Zgłoszenia dotyczące działań niepożądanych u dzieci dotyczyły głównie pacjentów z porażeniem mózgowym, którzy przebyli kurs leczenia spastyczności.

Pojawienie się przeciwciał neutralizujących toksynę botuliniczną typu A może zmniejszyć skuteczność leczenia lekiem BOTOX® poprzez inaktywację aktywności biologicznej toksyny.

Wyniki niektórych badań wskazują, że iniekcje leku BOTOX® w krótszych odstępach czasu lub w wyższych dawkach mogą prowadzić do większej liczby przypadków powstawania przeciwciał. W razie potrzeby możliwość powstawania przeciwciał może być zminimalizowana poprzez podawanie najniższej skutecznej dawki w możliwie najdłuższych, klinicznie wskazanych odstępach między iniekcjami.

Odchylenia kliniczne przy ponownym stosowaniu leku BOTOX® (tak jak wszystkich toksyn botulinicznych) mogą zależeć od różnych procedur rozcieńczania zawartości fiolki, odstępów między iniekcjami, różnych mięśni, do których wstrzykuje się lek, oraz niewielkich różnic w wartościach aktywności wykazanych przez zastosowaną metodę testowania biologicznego.

CHOROBY NEUROLOGICZNE

Spastyczność ogniskowa u dorosłych pacjentów i dzieci

Leczenie spastyczności ogniskowej, które jest w trakcie badań w ramach standardowych schematów leczenia i nie jest przeznaczone do zastąpienia istniejących metod leczenia, prawdopodobnie nie będzie skuteczne w zwiększeniu zakresu ruchomości w stawach dotkniętych kurczem.

Lek należy stosować w leczeniu spastyczności u dorosłych pacjentów, jeśli oczekuje się, że obniżenie napięcia mięśniowego doprowadzi do poprawy funkcji (np. poprawy chodu) lub złagodzenia objawów (np. zmniejszenia skurczów mięśni lub bólu). Poprawa aktywnej funkcji może być ograniczona, jeśli leczenie lekiem rozpoczęto później niż 2 lata po przebytym udarze mózgu lub u pacjentów z wynikiem < 3 w zmodyfikowanej skali Ashwortha (MAS).

Należy ostrożnie stosować lek w leczeniu dorosłych pacjentów ze spastycznością, którzy należą do grupy podwyższonego ryzyka nagłej słabości.

BOTOX® należy stosować z ostrożnością w leczeniu spastyczności ogniskowej kostki u pacjentów w podeszłym wieku, którzy przebyli udar mózgu, z ciężkimi chorobami współistniejącymi i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko.

BOTOX® należy stosować w leczeniu spastyczności kończyn dolnych po przebytym udarze mózgu tylko po badaniu pacjenta przez personel medyczny z doświadczeniem w opiece i rehabilitacji pacjentów po udarze mózgu.

W zgłoszeniach po wprowadzeniu na rynek odnotowano przypadki śmiertelne (czasem związane z wystąpieniem zapalenia płuc aspiracyjnych) oraz możliwe rozprzestrzenienie toksyny u dzieci z chorobami współistniejącymi, głównie u pacjentów z porażeniem mózgowym, po zastosowaniu toksyny botulinicznej.

Blefarospazm

Zmniejszenie liczby mrugnięć po iniekcji toksyny botulinicznej do mięśnia okrężnego oka w okolicy oczodołu może prowadzić do wpływu na rogówkę, trwałego defektu nabłonka i owrzodzenia rogówki, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerwu VII pary czaszkowej. Należy dokładnie sprawdzić wrażliwość rogówki w operowanych oczach, nie wykonywać iniekcji w strefę dolnej powieki, aby zapobiec ewentrowaniu (ektropionowi), oraz odpowiednio leczyć każdy defekt nabłonka. Może to wymagać zastosowania ochronnych kropli, maści, terapeutycznych miękkich soczewek kontaktowych lub zasłonięcia oczu opatrunkiem.

Siniaki bardzo łatwo powstają w miękkich tkankach powieki. Można je zminimalizować, delikatnie uciskając miejsce iniekcji bezpośrednio po procedurze.

Z powodu działania antycholinergicznego toksyny botulinicznej należy z dużą ostrożnością leczyć pacjentów z istniejącym ryzykiem wystąpienia kątowego zamknięciowego jaskry, w tym pacjentów z anatomicznie wąskim kątem.

Dystonia szyjna

Pacjentów z dystonią szyjną należy poinformować o możliwości wystąpienia dysfagii, która może być od umiarkowanej do wyraźnej. Dysfagia może trwać 2–3 tygodnie po iniekcji, jednak zgłaszano przypadki jej trwania do 5 miesięcy po iniekcji. Po dysfagii może dojść do aspiracji, duszności i konieczności żywienia przez zgłębnik. W pojedynczych przypadkach zgłaszano wystąpienie zapalenia płuc aspiracyjnych w wyniku dysfagii, które miało skutek śmiertelny.

Ograniczenie dawki do 100 jednostek-Allergan wstrzykniętych do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego może zmniejszyć ryzyko wystąpienia dysfagii. U pacjentów z mniejszą masą mięśnia szyjnego lub pacjentów, którzy otrzymali iniekcje do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego z obu stron, ryzyko wystąpienia dysfagii wzrasta.

Dysfagia wynika z rozprzestrzenienia się toksyny na mięśnie przełyku. Iniekcje do mięśnia podnoszącego łopatkę mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia infekcji dróg oddechowych górnych i dysfagii.

Dysfagia może prowadzić do zmniejszenia spożycia pokarmu i wody i jako skutek – do utraty masy ciała i odwodnienia. U pacjentów z podkliniczną dysfagią ryzyko wystąpienia cięższej dysfagii po iniekcjach leku BOTOX® jest zwiększone.

Migrena przewlekła

Migrenę przewlekłą należy zdiagnozować, a BOTOX® należy stosować wyłącznie pod nadzorem neurologów specjalizujących się w leczeniu migreny przewlekłej.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku BOTOX® w zapobieganiu bólowi głowy u pacjentów z epizodycznymi przejawami migreny (bóle głowy < 15 dni w miesiącu) lub przewlekłym bólem głowy napięciowego nie zostały zbadane.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku BOTOX® u pacjentów z bólem głowy spowodowanym nadmiernym przyjmowaniem leków (zaburzenie bólu głowy wtórnego) nie zostały zbadane.

ZABURZENIA FUNKCJI PĘCHERZA MOCZOWEGO

Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności podczas wykonywania cystoskopii.

U pacjentów, którzy nie stosują kateteryzacji, należy określić objętość zalegającą po oddaniu moczu w ciągu 2 tygodni po leczeniu i okresowo, jeśli to konieczne z medycznego punktu widzenia, w ciągu 12 tygodni. Pacjentów należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli odczuwają trudności podczas oddawania moczu, ponieważ może być konieczna kateteryzacja.

Nadczynność pęcherza moczowego idiopatyczna

Mężczyznom z nadczynnością pęcherza moczowego i objawami obturacji dróg moczowych nie należy stosować BOTOX® w leczeniu.

Nietrzymanie moczu w wyniku nadczynności mięźnia pęcherza moczowego o pochodzeniu neurogennym

Może dojść do wystąpienia autonomicznej dysrefleksji związanej z procedurą. Może być potrzebna natychmiastowa pomoc medyczna.

ZABURZENIA SKÓRY I TKANKI PODSKÓRNEJ

Pierwotny hiperhidroza pach

Badanie wywiadu, badanie fizykalne oraz specjalistyczne badania dodatkowe są konieczne, aby wykluczyć potencjalne przyczyny hiperhidrozy wtórnej (np. nadczynność tarczycy, feochromocytoma). Pozwoli to uniknąć leczenia objawowego hiperhidrozy bez rozpoznania i/lub leczenia choroby, która ją spowodowała.

Zmarszczki pionowe między brwiami (zmarszczki nadbrwiowe) przy maksymalnym zmarszczeniu brwi oraz/lub „gęsie łapki” przy szerokim uśmiechu oraz/lub zmarszczki czołowe przy maksymalnym uniesieniu brwi

Aby uniknąć wprowadzenia do naczyń krwionośnych, należy ostrożnie podawać lek BOTOX® w strefę zmarszczek pionowych między brwiami przy maksymalnym zmarszczeniu brwi, „gęsich łapek” przy maksymalnym uśmiechu lub zmarszczek czołowych przy maksymalnym uniesieniu brwi. Należy zachować szczególne środki ostrożności przy przygotowaniu i podawaniu leku, a także przy dezaktywacji i utylizacji niewykorzystanego roztworu. Istnieje ryzyko powstania powiek ptosis po iniekcji; zalecenia dotyczące minimalizacji tego ryzyka znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Skuteczność i bezpieczeństwo powtarzanych iniekcji leku BOTOX® w zmarszczki pionowe między brwiami (zmarszczki nadbrwiowe) przy maksymalnym zmarszczeniu brwi, „gęsich łapek” przy szerokim uśmiechu lub zmarszczek czołowych przy maksymalnym uniesieniu brwi przez okres dłuższy niż 12 miesięcy nie zostały zbadane.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie stosować razem z aminoglikozydami lub spektynomycyną ani z innymi lekami przeszkadzającymi w przewodnictwie nerwowo-mięśniowym (np. z blokerami nerwowo-mięśniowymi).

Efekt stosowania różnych typów serologicznych neurotoksyny botulinicznej jednocześnie lub w odstępach kilku miesięcy jest nieznany. Nadmierna słabość nerwowo-mięśniowa może być nasilona w wyniku stosowania innego toksyny botulinicznej przed zakończeniem działania wcześniej podanej botulinotoksyny.

Badania interakcji nie były prowadzone. Nie zgłaszano klinicznie istotnych interakcji.

Dzieci.

Badania interakcji u dzieci nie były prowadzone.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zgodnie z instrukcją, odtwarzanie w fiolce i przygotowanie strzykawki należy wykonywać nad specjalną gęstą papierową serwetką w celu zapobiegania wyciekaniu.

Odtworzenie leku Botox® należy przeprowadzać wyłącznie za pomocą sterylnego roztworu fizjologicznego bez dodatku substancji konserwujących (0,9 % chlorku sodu do wstrzykiwań). Odpowiednią ilość rozcieńczalnika należy nabrać do strzykawki – patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

W przypadku stosowania różnych fiolki leku Botox® podczas jednej iniekcji, należy dokładnie dobrać ilość rozcieńczalnika, odtwarzając określoną liczbę jednostek na 0,1 ml. Ilość rozcieńczalnika różni się dla leków Botox®, 100 jednostek-Allergan, oraz Botox®, 200 jednostek-Allergan. Każdą strzykawkę należy odpowiednio oznaczyć.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej fiolce, tj. praktycznie nie zawiera sodu.

Ponieważ lek Botox® ulega denaturacji przy powstawaniu pęcherzyków powietrza lub innym intensywnym wstrząsaniu, rozcieńczalnik należy wprowadzać do fiolki ostrożnie. Nie należy stosować fiolki, jeśli próżnia nie zassie rozcieńczalnika. Odtworzony lek Botox® stanowi przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór, pozbawiony zanieczyszczeń stałych. Przed zastosowaniem należy wizualnie sprawdzić rozcieńczony roztwór pod kątem przezroczystości i braku cząstek. Odtworzony w fiolce roztwór leku Botox® może być przechowywany do momentu zastosowania w lodówce (w temperaturze od 2 do 8 °C) przez okres do 24 godzin. Dane dotyczące daty i godziny odtworzenia należy wpisać w odpowiednie miejsce na etykiecie fiolki. Jeśli lek Botox® jest odtworzony w strzykawce przeznaczonej do wstrzykiwania wewnątrz pęcherza moczowego, roztwór należy zastosować natychmiast. Ten lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku, a każdy niewykorzystany roztwór należy zutylizować.

W celu bezpiecznej utylizacji nieużywane fiolki należy przemyć niewielką ilością wody, a następnie zautoklawować. Wszystkie używane fiolki, strzykawki, rozlany roztwór itp. należy zautoklawować; resztki leku Botox® mogą zostać zdezaktywowane za pomocą rozcieńczonego roztworu hipochloranu (0,5 %) przez 5 minut.

Każdy nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z obowiązującymi krajowymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania toksyny botulinicznej typu A u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Leku Botox® nie stosuje się kobietom w ciąży, kobietom planującym zajść w ciążę oraz kobietom nie stosującym metod antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących przenikania leku Botox® do mleka matki. Nie zaleca się stosowania u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Brak wystarczających danych dotyczących wpływu toksyny botulinicznej typu A na płodność kobiet w wieku rozrodczym. Badania wykazały opóźnienie płodności u zwierząt.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Botox® na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Jednakże Botox® może powodować osłabienie, słabość mięśni, zawroty głowy oraz zaburzenia wzroku, co może uczynić prowadzenie pojazdów lub eksploatację innych urządzeń niebezpiecznym.

Sposób stosowania i dawki.

Jednostki toksyny botulinowej jednego leku nie są wzajemnie zamiennymi z jednostkami innego leku. Dawki zalecane w jednostkach-Allergan różnią się od innych leków botulinicznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana specjalna korekta dawki przy stosowaniu u pacjentów w podeszłym wieku. Dawka początkowa leku powinna być najniższą zalecaną dawką dla danego wskazania. W przypadku kolejnych iniekcji zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki z możliwie największym odstępem klinicznym między iniekcjami. Z ostrożnością należy stosować u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi chorobami w wywiadzie oraz u pacjentów przyjmujących leki współistniejące. Dane są ograniczone co do stosowania leku Botox® w leczeniu pacjentów powyżej 65. roku życia z nietrzymaniem moczu spowodowanym nadaktywnością mięśnia detrusora o pochodzeniu neurogennym, zaburzeniami funkcji kostki i stopy spowodowanymi sztywnością kończyn dolnych oraz w terapii zmarszczek twarzy.

Jeśli fiolki Botox® o różnej objętości są stosowane w jednej procedurze terapeutycznej, należy dokładnie dobrać niezbędną ilość rozcieńczalnika przy odtworzeniu określonej liczby jednostek leku na 0,1 ml. Ilość rozcieńczalnika różni się dla 100 jednostek-Allergan oraz 200 jednostek-Allergan. Każdą strzykawkę należy odpowiednio oznaczyć.

Leku Botox® należy odtwarzać wyłącznie sterylnym roztworem fizjologicznym bez substancji konserwujących (0,9 % chlorku sodu do wstrzykiwań). Odpowiednią ilość rozcieńczalnika (patrz tabela 19) należy nabrać strzykawką.

Tabela 19

Odtworzenie leku Botox®, 100 jednostek-Allergan i 200 jednostek-Allergan, dla wszystkich wskazań, z wyjątkiem zaburzeń funkcji pęcherza moczowego

Idiopatyczna nadpobudliwość pęcherza moczowego

Zaleca się stosowanie fiolki 100 jednostek-Allergan dla wygody odtworzenia.

Dla 100 jednostek-Allergan

• Odtwórz jedną fiolkę produktu Botox®, 100 jednostek-Allergan, za pomocą 10 ml 0,9 % roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań bez środków konserwujących i ostrożnie wymieszaj.
• Przenieś 10 ml z fiolki do strzykawki o pojemności 10 ml.

W wyniku otrzymasz strzykawkę o pojemności 10 ml zawierającą łącznie 100 jednostek-Allergan odtworzonego produktu Botox®. Użyj natychmiast po odtworzeniu w strzykawce. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dla 200 jednostek-Allergan

• Odtwórz jedną fiolkę produktu Botox®, 200 jednostek-Allergan, za pomocą 8 ml 0,9 % roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań bez środków konserwujących i ostrożnie wymieszaj.
• Przenieś 4 ml z fiolki do strzykawki o pojemności 10 ml.
• Uzupełnij odtworzenie, dodając 6 ml 0,9 % roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań bez środków konserwujących do strzykawki o pojemności 10 ml i ostrożnie wymieszaj.

W wyniku otrzymasz strzykawkę o pojemności 10 ml zawierającą łącznie 100 jednostek-Allergan odtworzonego produktu Botox®. Użyj natychmiast po odtworzeniu w strzykawce. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Nietrzymanie moczu spowodowane neurogenną nadpobudliwością mięśnia pęcherzowego

Zaleca się stosowanie fiolki 200 jednostek-Allergan lub dwóch fiol 100 jednostek-Allergan dla wygody odtworzenia.

Dla 100 jednostek-Allergan

• Odtwórz dwie fiolki produktu Botox®, 100 jednostek-Allergan, każdą za pomocą 6 ml 0,9 % roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań bez środków konserwujących i ostrożnie wymieszaj.
• Przenieś po 4 ml z każdej fiolki do dwóch osobnych strzykawek o pojemności 10 ml.
• Pozostałe 2 ml z każdej fiolki przenieś do trzeciej strzykawki o pojemności 10 ml.
• Uzupełnij odtworzenie, dodając po 6 ml 0,9 % roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań bez środków konserwujących do każdej ze strzykawek o pojemności 10 ml i ostrożnie wymieszaj.

W wyniku otrzymasz 3 strzykawki, każda o pojemności 10 ml, zawierające łącznie 200 jednostek-Allergan odtworzonego produktu Botox®. Użyj natychmiast po odtworzeniu w strzykawce. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dla 200 jednostek-Allergan

• Odtwórz 200 jednostek-Allergan produktu Botox® za pomocą 6 ml 0,9 % roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań bez środków konserwujących i ostrożnie wymieszaj.
• Przenieś po 2 ml z fiolki do trzech strzykawek o pojemności 10 ml.
• Uzupełnij odtworzenie, dodając po 8 ml 0,9 % roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań bez środków konserwujących do każdej ze strzykawek o pojemności 10 ml i ostrożnie wymieszaj.

W wyniku otrzymasz 3 strzykawki, każda o pojemności 10 ml, zawierające łącznie 200 jednostek-Allergan odtworzonego produktu Botox®. Użyj natychmiast po odtworzeniu w strzykawce. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Zapoznaj się z szczegółową instrukcją stosowania dla każdego z wskazań wymienionych poniżej.

Produkt Botox® powinien podawać wyłącznie lekarz odpowiedniej kwalifikacji, posiadający odpowiednie doświadczenie terapeutyczne i stosujący podczas leczenia odpowiednie wyposażenie.

Ogólnie rzecz biorąc, optymalna dawka oraz liczba wstrzyknięć do pojedynczego mięśnia nie są ustalone dla wszystkich wskazań, dlatego indywidualną dawkę terapeutyczną powinien ustalić lekarz. Optymalną dawkę dobiera się metodą滴trowania, jednak nie należy przekraczać zalecanej maksymalnej dawki.

CHOROBY NEUROLOGICZNE

Ogniskowa sztywność kończyn górnych związana z dziecięcym porażeniem mózgowym

Ogniskowa sztywność spastyczna kończyn dolnych związana z dziecięcym porażeniem mózgowym

Uogólniona spastyczność kończyn górnych u dorosłych pacjentów

Spastyczność ogniskowa kończyn dolnych u dorosłych pacjentów

Spazm powiekowy / spazm połowy twarzy

Utrata elastyczności mięśni szyi i barków u dorosłych (dystonia szyjna)

Chroniczna migrena

ZABURZENIA FUNKCJI PĘCHERZA MOCZOWEGO

W czasie leczenia u pacjentów nie powinno występować zakażenie dróg moczowych.

W celu zapobiegania zakażeniom należy stosować antybiotykoterapię: 1–3 dni przed rozpoczęciem leczenia, w dniu leczenia oraz 1–3 dni po leczeniu.

Pacjentom zaleca się przerwanie terapii przeciwpłytkowej co najmniej 3 dni przed wykonaniem procedury. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe powinni być poddani odpowiedniemu nadzorowi medycznemu w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia.

Leczenie nietrzymania moczu lekiem Botox® powinien przeprowadzać lekarz posiadający odpowiednie doświadczenie w diagnostyce i leczeniu zaburzeń funkcji pęcherza moczowego (np. urolog, uroginekolog).

Idiopatyczna nadaktywność pęcherza moczowego

Nietrzymanie moczu spowodowane neurogenną nadaktywnością mięśnia detrusora

ZABURZENIA SKÓRY I TKANKI PODSKÓRNEJ

Pierwotne nadpotnienie okolic pachowych

*Pionowe zmarszczki między brwiami (zmarszczki nad brodawką nosową)

Wąsy gęsie przy szerokim uśmiechu

Zmarszczki czołowe przy maksymalnym podniesieniu brwi

Wszystkie wskazania

Jeśli w ciągu pierwszego miesiąca po wstrzyknięciu po pierwszym cyklu leczenia nie stwierdzono istotnej poprawy klinicznej w porównaniu ze stanem wyjściowym, należy podjąć następujące działania:

• przeprowadzić badanie kliniczne, w tym badanie elektromiograficzne (EMG) u specjalisty w celu oceny działania toksyny na mięsień (-ie), do którego (-ych) wprowadzono iniekcję;
• przeanalizować przyczyny niepowodzenia, np. nieprawidłowy wybór mięśni do wstrzyknięcia, niewystarczająca dawka, nieprawidłowa technika wstrzyknięcia, pojawienie się trwałej kontraktury, osłabienie mięśni antagonistycznych, powstawanie przeciwciał neutralizujących toksynę;
• ponownie ocenić celowość leczenia toksyną botuliniczną typu A;
• jeśli po pierwszym cyklu leczenia nie wystąpiły żadne działania niepożądane, przeprowadzić drugi cykl leczenia w następujący sposób:
  1. dostosować dawkę, biorąc pod uwagę analizę poprzednich nieskutecznych dawek;
  2. zastosować elektromiografię;
  3. zachować 3-miesięczny odstęp między dwoma cyklami leczenia.

W przypadku nieskutecznego leczenia lub zmniejszenia efektu po kolejnych powtórzonych wstrzyknięciach należy zastosować inne metody leczenia.

Podczas leczenia dorosłych pacjentów z wielu wskazań maksymalna dawka łączna nie powinna przekraczać 400 jednostek-Allergan. Odstęp między podawaniem dawek łącznych powinien wynosić co najmniej 12 tygodni.

Podczas leczenia dzieci, w tym leczenia z wielu wskazań, maksymalna dawka kumulacyjna nie powinna przekraczać 10 jednostek-Allergan/kg masy ciała lub 340 jednostek-Allergan w ciągu 12-tygodniowego okresu, w zależności od tego, która wartość jest niższa.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku BOTOX® w leczeniu wskazań innych niż opisane w sekcji „Wskazania” nie zostały ustalone. Nie podano żadnych zaleceń dotyczących stosowania w leczeniu innych wskazań niż ogniskowa spastyczność związana z dziecięcym porażeniem mózgowym. Jak wskazano w tabeli 25, obecnie dostępne dane dotyczące stosowania są opisane w sekcjach „Sposób stosowania i dawki”, „Specjalne środki ostrożności”, „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”.

BOTOX® powinien być stosowany wyłącznie przez wykwalifikowanych lekarzy posiadających doświadczenie w ocenie i leczeniu ogniskowej spastyczności u dzieci oraz w ramach strukturalnego programu rehabilitacyjnego.

Tabela 25

W doniesieniach po wprowadzeniu na rynek bardzo rzadko zgłaszano możliwy rozprzestrzenienie toksyny daleko od miejsca podania u dzieci z chorobami współistniejącymi, głównie u pacjentów z porażeniem mózgowym. Ogólnie w takich przypadkach stosowano dawkę przekraczającą zalecaną.

Otrzymano rzadkie doniesienia spontaniczne o przypadkach śmiertelnych, czasem związanych z wystąpieniem zapalenia płuc aspiracyjnego u dzieci z ciężką formą porażenia mózgowego po zastosowaniu toksyny botulinicznej, w tym zastosowanie wskazania niezgodnego z przeznaczeniem (np. w okolicy szyi). Lek należy stosować z dużą ostrożnością u dzieci z ciężkimi formami zaburzeń neurologicznych, z zaburzeniami połykania, a także u dzieci, które niedawno chorowały na zapalenie płuc aspiracyjne lub miały choroby płuc. Leczenie osłabionych pacjentów należy prowadzić wyłącznie wtedy, gdy wykaże się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie leku Botox® może zależeć od dawki dla danego wskazania (przedawkowanie w jednym wskazaniu może nie być uważane za przedawkowanie w innym wskazaniu), strefy iniekcji oraz podstawowych właściwości tkanek. Nie odnotowano żadnych doniesień o przypadkach toksyczności systemowej w wyniku przypadkowego wstrzyknięcia leku Botox®. Przekroczenie dawki może być przyczyną lokalnego lub rozszerzonego oraz częściowego lub pełnego porażenia nerwowo-mięśniowego.

Przypadki połknięcia leku Botox® są nieznane.

Objawy przedawkowania nie pojawiają się natychmiast po iniekcji. W przypadku przypadkowego wstrzyknięcia, połknięcia lub podejrzenia przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod opieką medyczną przez kilka tygodni w celu wykrycia postępujących objawów osłabienia mięśni, które mogą wystąpić w miejscu iniekcji lub w miejscu odległym od iniekcji, w tym opadanie powieki, podwójne widzenie, zaburzenia połykania, niejasna mowa, osłabienie ogólne lub zaburzenia oddechowe. Takich pacjentów należy poddać dalszemu badaniu medycznemu i natychmiast zapewnić niezbędną pomoc medyczną, która może obejmować hospitalizację.

W przypadku zaangażowania mięśni gardła jamy ustnej i przełyku może rozwinąć się zapalenie płuc aspiracyjne. Jeśli rozwinie się nadmierne osłabienie mięśni lub porażenie mięśni oddechowych, konieczne jest przeprowadzenie intubacji tchawicy i sztucznej wentylacji płuc aż do przywrócenia normalnej funkcji oddechowej. Oprócz środków wspomagających ogólną terapię może być konieczne zastosowanie traheotomii i długotrwałej sztucznej wentylacji płuc.

Efekty uboczne.

Ogólne

W kontrolowanych badaniach klinicznych efekty uboczne obserwowano u 35 % pacjentów z blefarospazmem, u 28 % – z dystonią szyjną, u 8 % dzieci z sztywnością, u 11 % – z pierwotnym nadpotliwością pach, u 9 % dorosłych pacjentów ze skurczem ogniskowym kończyn górnych oraz u 11 % dorosłych pacjentów ze skurczem ogniskowym kończyn dolnych.

W badaniach klinicznych dotyczących pęcherza moczowego idiopatycznego częstość występowania efektów ubocznych wynosiła 26 % podczas pierwszego leczenia i zmniejszyła się do 22 % podczas drugiego leczenia. W badaniach klinicznych dotyczących nietrzymania moczu spowodowanego nadaktywnością neurogenną mięśnia detrusora częstość występowania efektów ubocznych wynosiła 32 % u dorosłych pacjentów oraz 6,2 % u dzieci. W badaniach klinicznych dotyczących migreny przewlekłej częstość występowania efektów ubocznych wynosiła 26 % podczas pierwszego leczenia i zmniejszyła się do 11 % podczas drugiego leczenia.

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pionowych zmarszczek między brwiami efekty uboczne obserwowano u 23,5 % pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących zmarszczek w kształcie „łapki gęsiej” przy szerokim uśmiechu efekty uboczne zarejestrowano u 7,6 % (24 jednostki-Allegan wyłącznie przy zmarszczkach w kształcie „łapki gęsiej”) oraz 6,2 % (44 jednostki-Allegan: 24 jednostki-Allegan przy zmarszczkach w kształcie „łapki gęsiej” jednocześnie z podaniem 20 jednostek-Allegan przy zmarszczkach międzysupraczowych) pacjentów w porównaniu do 4,5 % pacjentów w grupie placebo. Podczas 1. cyklu iniekcji w badaniach klinicznych dotyczących zmarszczek czoła przy maksymalnym podniesieniu brwi efekty uboczne, które według badaczy były związane z lekiem Botox®, zarejestrowano u 20,6 % pacjentów po iniekcji 40 jednostek-Allegan (20 jednostek-Allegan do grupy mięśni czoła i 20 jednostek-Allegan do grupy mięśni międzysupraczowych) oraz u 14,3 % pacjentów po iniekcji 64 jednostek-Allegan (20 jednostek-Allegan do grupy mięśni czoła, 20 jednostek-Allegan do grupy mięśni międzysupraczowych i 24 jednostek-Allegan do bocznych zmarszczek w kącie oka) w porównaniu do 8,9 % pacjentów po iniekcji placebo.

Zazwyczaj efekty uboczne pojawiają się w ciągu pierwszych kilku dni po iniekcji i są zazwyczaj tymczasowe: mogą trwać do kilku miesięcy, rzadko – dłużej.

Lokalne osłabienie mięśni jest oczekiwanym działaniem farmakologicznym botulotoksyny w tkance mięśniowej. Jednak zgłaszano przypadki osłabienia mięśni przyległych i/lub mięśni odległych od miejsca iniekcji.

Tak jak przy wszelkich innych iniekcjach, możliwe są lokalny ból, stan zapalny, parestezje, hipozestezja, osłabienie, obrzęk, zaczerwienienie, lokalna infekcja, krwawienie i/lub siniaki. Ból lub nieprzyjemne uczucia związane z użyciem igły mogą kończyć się reakcjami wazowagarnymi, w tym szybko przemijającym stanem hipotensyjnym i omdleniami. Zgłaszano również podwyższoną temperaturę ciała i objawy podobne do grypy po iniekcjach botulotoksyny.

Efekty uboczne sklasyfikowano według następujących kategorii w zależności od częstości występowania:

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które mogą różnić się w zależności od części ciała, do której wstrzykuje się Botox®.

ZABURZENIA NEUROLOGICZNE

Uogólniona spastyczność kończyn górnych u dzieci

Tabela 26

Uogólnione skurcze mięśni kończyn dolnych u dzieci

Tabela 27

Ogniskowe sztywnienie kończyn górnych u dorosłych pacjentów

Tabela 28

Nie zaobserwowano żadnych zmian w ogólnym profilu bezpieczeństwa przy powtarzanych dawkach.

Wstrzyknięcie leku Botox® w przypadku spastyczności kończyny górnej u pacjentów z obniżoną funkcją płuc była związana z niewielkim, ale statystycznie istotnym zmniejszeniem pojemności życiowej zmuszonej (FVC) i/lub objętości wyrzutu zmuszonego w ciągu 1 sekundy (FEV1), które miało charakter podkliniczny i nie korelowało z żadnymi klinicznymi niepożądanymi reakcjami płucnymi.

Spastyczność ogniskowa kończyn dolnych u dorosłych pacjentów

Tabela 29

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z drętwotnością kończyn dolnych częstość występowania nagłego osłabienia wynosiła odpowiednio 5,9 % i 5,3 % w grupie Botox® oraz w grupie placebo.

Po ponownym wstrzyknięciu ogólny profil bezpieczeństwa pozostał bez zmian.

Blefarospazm, mrowienie południowe i powiązane z nimi dystonie

Tabela 30

Cervikalna dystonia

Tabela 31

Chroniczna migrena

Tabela 32

Procent pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych w badaniach fazy 3, wyniósł 3,8% w grupie leku Botox® oraz 1,2% w grupie placebo.

ZABURZENIA FUNKCJI PĘCHERZA MOCZOWEGO

Zespół nadreaktywnego pęcherza moczowego u dorosłych pacjentów

Tabela 33

* Objętość moczu przy niepełnym opróżnieniu pęcherza moczowego, które nie wymaga kateteryzacji.

Zaburzeniami związanymi z procedurą, występującymi często, były dyzuria i hematuria.

U 6,5 % pacjentów rozpoczęto stosowanie sterylnego przerywanego kateterowania po leczeniu lekiem Botox®, 100 jednostek-Allergan, w porównaniu do 0,4 % pacjentów w grupie placebo.

Spośród 1242 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 41,4 % pacjentów (514 osób) miało wiek ≥ 65 lat, a 14,7 % (182 osoby) – wiek ≥ 75 lat. W tych badaniach nie stwierdzono istotnej różnicy w profilu bezpieczeństwa po leczeniu lekiem Botox® między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a pacjentami w wieku < 65 lat, z wyjątkiem infekcji dróg moczowych, które występowały częściej u starszych pacjentów w obu podgrupach w porównaniu z młodszych uczestnikami badań.

Przy powtarzalnym stosowaniu leku nie zaobserwowano zmian w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

Hiperaktywność pęcherza moczowego u dzieci

W jednym podwójnym ślepych, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu równoległym z udziałem 55 pacjentów w wieku 12–17 lat, reakcje niepożądane zazwyczaj odpowiadały ogólnemu profilowi bezpieczeństwa u dorosłych przy hiperaktywności pęcherza moczowego, jednak w tym małym badaniu hiperaktywności pęcherza moczowego obserwowano również przypadki bólu w okolicy nadłonowej i w pęcherzu moczowym (patrz tabela 34).

Tabela 34

* Reakcje niepożądane związane z zabiegiem.

Nietrzymanie moczu spowodowane neurogenną nadaktywnością mięśnia ściszacza u dorosłych

Tabela 35

* Reakcje niepożądane związane z procedurą.

** Objętość moczu przy niepełnym opróżnieniu pęcherza moczowego (PVR), która nie wymaga kateteryzacji.

a Reakcje niepożądane występujące podczas prowadzenia podstawowych badań klinicznych fazy 2 i 3.

b Reakcje niepożądane występujące podczas prowadzenia badania pozarejestracyjnego leku Botox®, 100 jednostek-Allergan, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których na poziomie podstawowym nie przeprowadzano kateteryzacji.

W badaniach klinicznych infekcje dróg moczowych stwierdzono u 49,2% pacjentów leczonych lekiem Botox®, 200 jednostek-Allergan, oraz u 35,7% pacjentów w grupie placebo (53,0% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych lekiem Botox®, 200 jednostek-Allergan, i 29,3% w grupie placebo; 45,4% pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego leczonych lekiem Botox®, 200 jednostek-Allergan, i 41,7% w grupie placebo). Zatrzymanie moczu stwierdzono u 17,2% pacjentów leczonych lekiem Botox®, 200 jednostek-Allergan, oraz u 2,9% pacjentów w grupie placebo (28,8% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych lekiem Botox®, 200 jednostek-Allergan, i 4,5% w grupie placebo; 5,4% pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego leczonych lekiem Botox®, 200 jednostek-Allergan, i 1,4% w grupie placebo).

Nie zaobserwowano zmian w typie reakcji niepożądanych po ponownym stosowaniu.

Nie zaobserwowano różnic w rocznych wskaźnikach nasilenia stwardnienia rozsianego (tj. liczby przypadków nasilenia stwardnienia rozsianego na pacjenta-rok) (Botox® – 0,23, placebo – 0,20) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym uczestniczących w badaniach podstawowych lub w badaniu pozarejestracyjnym leku Botox®, 100 jednostek-Allergan, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których na poziomie podstawowym nie przeprowadzano kateteryzacji (Botox® – 0, placebo – 0,07).

W badaniach podstawowych u pacjentów, u których przed wstrzyknięciem nie przeprowadzano kateteryzacji na poziomie podstawowym, kateteryzację przeprowadzono u 38,9% pacjentów po podaniu leku Botox®, 200 jednostek-Allergan, w porównaniu do 17,3% pacjentów w grupie placebo.

W badaniu pozarejestracyjnym leku Botox®, 100 jednostek-Allergan, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których na poziomie podstawowym nie przeprowadzano kateteryzacji, kateteryzację przeprowadzono u 15,2% pacjentów po podaniu leku Botox®, 100 jednostek-Allergan, w porównaniu do 2,6% pacjentów w grupie placebo.

Neurogenna nadaktywność mięśnia uciskacza u dzieci

Tabela 36

Przy ponownym stosowaniu leku nie zaobserwowano zmian w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

ZABURZENIA SKÓRY I PODSKÓRNEJ TKANKI ŁĄCZNEJ

Pierwotne nadpotne pokrywy pachwinowej

Tabela 37

W badaniach klinicznych w leczeniu pierwotnego hiperhidrozy pachowej zwiększone potliwość pozapochwowa obserwowano przez 1 miesiąc po zastrzyku u 4,5 % pacjentów, bez wyraźnej lokalizacji w konkretnych obszarach anatomicznych. Objawy te ustępowały u około 30 % pacjentów w ciągu czterech miesięcy.

O osłabieniu rąk zgłaszano rzadko (0,7 %); było ono umiarkowane, przejściowe, nie wymagało leczenia i ustępowało bez następstw. Ten niepożądany efekt można przypisać konsekwencjom procedur terapeutycznych i/lub technice wykonania zastrzyków. W pojedynczych przypadkach osłabienia mięśni można rozważyć badanie neurologiczne. Ponadto, przed kolejnymi zastrzykami można zalecić przeanalizowanie techniki ich wykonania, aby zagwarantować ich podskórne umiejscowienie.

W niekontrolowanym badaniu bezpieczeństwa leku Botox® (50 jednostek-Allergan w każde pachwinę) z udziałem pacjentów-adolescentów w wieku od 12 do 17 lat (144 osoby) do działań niepożądanych pojawiających się więcej niż raz (u dwóch pacjentów każde) należą ból w miejscu zastrzyku oraz hiperhidroza (potliwość pozapochwowa).

Zmarszczki międzysupraczowe

Tabela 38

Zmarszczki w kształcie „gęsich łap” i/lub zmarszczki nadbrwiowe

Poniżej wymienione działania niepożądane zaobserwowano podczas prowadzenia podwójnie ślepych, placebo kontrolowanych badań klinicznych po zastrzykach stosowanych w celu korekcji zmarszczek w kształcie „gęsich łap” z lub bez zmarszczek nadbrwiowych.

Tabela 39

*Reakcje niepożądane związane z procedurą.

Marszcyny czołowe i zmarszczki nadbrwiowe z/ bez zmarszczek w kształcie „gęsich łapek”

Poniżej wymienione reakcje niepożądane zarejestrowano podczas podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych po wstrzyknięciu leku Botox® w celu jednoczesnej korekcji zmarszczek czołowych i zmarszczek nadbrwiowych z lub bez zmarszczek w kształcie „gęsich łapek”.

Tabela 40

1 Średni czas wystąpienia powiekowego ptosisu wyniósł 9 dni po iniekcji.

2 Średni czas wystąpienia brwiowego ptosisu wyniósł 5 dni po iniekcji.

* Reakcje związane z procedurą.

Po ponownej iniekcji ogólne wskaźniki bezpieczeństwa pozostały niezmienione.

Dodatkowe informacje

Poniżej przedstawiono listę reakcji niepożądanych lub innych efektów ubocznych, które zostały zarejestrowane po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od wskazań, i które mogą uzupełniać reakcje niepożądane wymienione w sekcji „Środki ostrożności” oraz w sekcji „Reakcje niepożądane”.

Tabela 41

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

3 lata.

Nie należy stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2 do 8 °C) lub w zamrażarce (w temperaturze od minus 5 do minus 20 °C).

Przygotowany roztwór w fiolce można przechowywać do 24 godzin w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C.

Po przygotowaniu roztwór w strzykawce należy użyć natychmiast.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ze względu na brak badań zgodności, niniejszego leku nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, po 100 lub 200 jednostek-Allergan w fiolce.

Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Irlandia.