Botox® complejo de toxina botulínica tipo A (de Clostridium botulinum)

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento BOTOX® Complejo de toxina botulínica tipo A (de Clostridium botulinum) BOTOX® Complex of Botulinum Toxin Type A (from Clostridium botulinum)

Composición:

Principio activo: toxina botulínica tipo A (de Clostridium botulinum);

1 frasco contiene toxina botulínica tipo A (de Clostridium botulinum) 100 o 200 unidades-Allergan;

Excipientes: albúmina humana, cloruro de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo de color blanco que aparece como una capa fina de sedimento blanco en el fondo del frasco, difícil de observar.

Grupo farmacoterapéutico. Miorrelajantes con mecanismo de acción periférico. Toxina botulínica.

Código ATX M03AX01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La toxina botulínica tipo A bloquea la liberación periférica de acetilcolina en las terminaciones nerviosas colinérgicas presinápticas mediante la escisión de SNAP-25, componente esencial para la unión y liberación de acetilcolina por las vesículas situadas en las terminaciones nerviosas.

Efecto farmacodinámico

Tras la inyección, ocurre una unión rápida inicial del toxoide a receptores superficiales de células específicas. Posteriormente, el toxoide es transportado a través de la membrana plasmática mediante endocitosis mediada por receptores. Luego, la toxina se libera al citosol. Este último proceso va acompañado de una disminución progresiva en la liberación de acetilcolina, cuyas manifestaciones clínicas aparecen en un plazo de 2–3 días, y cuyo efecto máximo se observa a las 5–6 semanas tras la inyección. Los datos clínicos demuestran que el medicamento BOTOX® reduce el dolor y la inflamación neurogénica, así como aumenta el umbral de sensibilidad al calor en la piel en un estudio de sensibilización triple inducida por capsaicina.

La recuperación tras la inyección intramuscular se produce en un período de hasta 12 semanas, ya que las terminaciones nerviosas vuelven a crecer y restablecen la conexión con la placa terminal. Tras la inyección subcutánea dirigida a las glándulas sudoríparas axilares, en pacientes a los que se administraron 50 unidades-Allergan por axila, la duración del efecto tras la primera inyección fue en promedio de 7,5 meses. Sin embargo, en un 27,5 % de los pacientes el efecto persistió durante 1 año o más.

No se ha estudiado la recuperación de las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan las glándulas sudoríparas tras la inyección subcutánea del medicamento.

Tras la inyección intradetrusorial, el medicamento BOTOX® actúa sobre las vías eferentes de la actividad del detrusor al inhibir la liberación de acetilcolina. Asimismo, BOTOX® puede inhibir los neuromediadores aferentes y las vías sensoriales.

Eficacia y seguridad clínicas

ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS

Espasticidad focal de las extremidades superiores en niños

La eficacia y seguridad del uso del medicamento BOTOX® para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en niños a partir de los 2 años de edad se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. Participaron 234 pacientes pediátricos (77 pacientes en el grupo que recibió BOTOX® a 6 unidades-Allergan/kg, 78 pacientes en el grupo que recibió BOTOX® a 3 unidades-Allergan/kg y 79 pacientes en el grupo placebo), con espasticidad de las extremidades superiores debida a parálisis cerebral infantil (87 %) o tras un accidente cerebrovascular (13 %), y con una puntuación basal en la escala MASa de al menos 2 puntos según la evaluación de la espasticidad del músculo del codo o de la muñeca. Se administró una dosis total de 3 unidades-Allergan/kg (no más de 100 unidades-Allergan) o 6 unidades-Allergan/kg (no más de 200 unidades-Allergan), o placebo, mediante inyección intramuscular distribuida entre los músculos del codo o muñeca y dedos. Todos los pacientes recibieron fisioterapia estandarizada. Fue necesario el uso de guía electromiográfica, estimulación nerviosa o métodos ecográficos para facilitar la correcta localización de los músculos para la inyección. El punto principal de evaluación fue el cambio medio desde la puntuación basal en la escala MAS del grupo muscular principal (músculos del codo o muñeca) a las semanas 4 y 6, y el punto secundario clave fue la evaluación mediante la escala CGIb a las semanas 4 y 6. La evaluación mediante la escala GASv respecto a objetivos activos y pasivos fue considerada como punto secundario a las semanas 8 y 12. El dolor se evaluó mediante la escala de valoración del dolor facial FPS (Faces Pain Scale) en un subgrupo de pacientes: en el día 1, los pacientes a partir de 4 años registraron la puntuación del dolor según la escala FPS. Los pacientes que informaron ausencia de dolor (puntuación = 0) en la visita del día 1 no debían responder a esta pregunta en visitas posteriores. En total, 40 pacientes informaron una puntuación > 0 en la escala FPS en el nivel basal: 11 participantes en el grupo que recibió BOTOX® 6 unidades-Allergan/kg, 11 pacientes en el grupo que recibió BOTOX® 3 unidades-Allergan/kg y 18 pacientes en el grupo placebo. El seguimiento de los pacientes se realizó durante 12 semanas.

Los pacientes que cumplían los criterios podían participar en un estudio abierto de extensión, en el que recibían hasta cinco procedimientos con dosis de hasta 10 unidades-Allergan/kg (no más de 340 unidades-Allergan), con administración simultánea del medicamento en extremidades superiores e inferiores.

Se observó una mejora estadísticamente significativa frente al placebo en los pacientes que recibieron BOTOX® a 3 y 6 unidades-Allergan/kg para el punto principal de evaluación y para todos los puntos de evaluación durante las 12 semanas. La mejora en la puntuación de la escala MAS fue similar en ambos grupos de tratamiento con BOTOX®. Sin embargo, en ningún momento la diferencia entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo superó 1 punto en la escala MAS (véase la tabla 1). El efecto del tratamiento según el análisis de respuesta varió aproximadamente entre el 10 y el 20 %.

Tabla 1

Resultados de eficacia en los puntos de evaluación primarios y secundarios

Cambio medio desde los valores basales en el grupo de músculos principales (músculos del codo o muñeca) en la escala MASa	BOTOX® 3 unidades-Allergan/kg (N = 78)	BOTOX® 6 unidades-Allergan/kg (N = 77)	Placebo (N = 79)
Puntuación media a las 4 y 6 semanas	-1,92*	-1,87*	-1,21
Cambio medio desde los valores basales en el músculo flexor de los dedos en la escala MASa
Puntuación media a las 4 y 6 semanas	-1,46	-1,41	-1,02
Puntuación media en la escala CGIb
Puntuación media a las 4 y 6 semanas	1,88	1,87	1,66
Puntuación media en la escala GASc
Metas pasivas a la semana 8	0,23	0,30	0,06
Metas pasivas a la semana 12	0,31	0,71*	0,11
Metas activas a la semana 8	0,12	0,11	0,21
Metas activas a la semana 12	0,26	0,49	0,52
Cambio medio desde los valores basales en la escala FPSd	N = 11	N = 11	N = 18
Semana 4	-4,91	-3,17	-3,55
Semana 6	-3,12	-2,53	-3,27

* Difiere estadísticamente de placebo (p < 0,05).

a MAS (Escala Modificada de Ashworth): escala de 6 puntos (0 [ausencia de aumento del tono muscular], 1, 1+, 2, 3 y 4 [extremidad mal flexionada o extendida]), según la cual se mide la fuerza necesaria para mover la extremidad alrededor de la articulación, con una disminución de los puntos que indica mejoría de la espasticidad.

b CGI (Escala de Impresión Clínica Global del médico sobre el cambio general): evaluación de la respuesta al tratamiento desde el punto de vista de cómo se siente el paciente en la vida diaria, según una escala de 9 puntos (desde -4 – empeoramiento muy marcado hasta +4 – mejoría muy marcada).

c GAS (Escala de Alcance de Metas): escala de 6 puntos (-3 [peor que al inicio], -2 [igual que al inicio], -1 [menos de lo esperado], 0 [meta esperada], +1 [algo mejor de lo esperado], +2 [mucho mejor de lo esperado]).

d El dolor se evaluó en participantes mayores de 4 años con una puntuación > 0 en la escala de valoración del dolor al inicio del estudio, utilizando la escala de valoración del dolor en la cara (FPS: de 0 – ausencia de dolor a 10 – dolor muy intenso).

Espasticidad focal de las extremidades inferiores en niños

La eficacia y seguridad del medicamento BOTOX® para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en niños a partir de los 2 años de edad se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. En el estudio participaron 384 pacientes pediátricos (128 pacientes en el grupo tratado con BOTOX® a una dosis de 8 unidades-Allergan/kg, 126 pacientes en el grupo tratado con BOTOX® a 4 unidades-Allergan/kg y 128 pacientes en el grupo tratado con placebo) con espasticidad de las extremidades inferiores debido a parálisis cerebral infantil y con espasticidad en los músculos del tobillo de al menos 2 puntos. Se administró una dosis total de 4 unidades-Allergan/kg (no más de 150 unidades-Allergan) o 8 unidades-Allergan/kg (no más de 300 unidades-Allergan), o placebo, mediante inyección intramuscular distribuida entre los músculos gastrocnemius, soleus y tibialis posterior. Todos los pacientes recibieron fisioterapia estandarizada. Se requirió el uso de guía electromiográfica para la colocación de la aguja, estimulación nerviosa o métodos ecográficos para facilitar la localización correcta de los músculos para las inyecciones. El punto de evaluación primario fue el cambio medio desde los valores basales en la puntuación de los músculos del tobillo en las semanas 4 y 6, y el punto de evaluación secundario clave fue la puntuación en la escala CGIb en las semanas 4 y 6. Según la evaluación del médico, las puntuaciones en la escala GASc respecto a metas funcionales activas y pasivas se evaluaron como punto de evaluación secundario en las semanas 8 y 12. La marcha se evaluó mediante la escala EVGd en las semanas 8 y 12 en subgrupos (65 pacientes en total, de los cuales 26 recibieron BOTOX® a 8 unidades-Allergan/kg, 21 a 4 unidades-Allergan/kg y 18 placebo). El seguimiento de los pacientes se realizó durante 12 semanas.

Los pacientes que cumplían los criterios podían participar en un estudio abierto ampliado, en el que recibían hasta cinco procedimientos con dosis de hasta 10 unidades-Allergan/kg (no más de 340 unidades-Allergan), si el medicamento se administraba en más de una extremidad.

Se registró una mejoría estadísticamente significativa en comparación con placebo en los pacientes que recibieron BOTOX® a dosis de 4 y 8 unidades-Allergan/kg, tanto en el punto de evaluación primario como en todos los puntos de evaluación durante las 12 semanas. La mejoría en la puntuación de la escala MASA fue similar en ambos grupos tratados con BOTOX®. Sin embargo, en ningún momento la diferencia entre los grupos tratados y el grupo placebo superó 1 punto en la escala MAS (véase la tabla 2). El efecto del tratamiento según el análisis de respuesta fue inferior al 15 % en todos los puntos de evaluación.

Tabla 2

Resultados de eficacia en los puntos de evaluación primarios y secundarios

Indicador	BOTOX® 4 unidades-Allergan/kg (N = 125)	BOTOX® 8 unidades-Allergan/kg (N = 127)	Placebo (N = 129)
Cambio medio desde la línea base en el grupo de músculos plantar flexors según la escala MASa
Puntuación media en las semanas 4 y 6	-1,01*	-1,06*	-0,80
Puntuación media según la escala CGIb
Puntuación media en las semanas 4 y 6	1,49	1,65*	1,36
Puntuación media según la escala GASv
Metas pasivas en la semana 8	0,18*	0,19*	-0,26
Metas pasivas en la semana 12	0,27	0,40*	0,00
Metas activas en la semana 8	-0,03*	0,10*	-0,31
Metas activas en la semana 12	0,09	0,37*	-0,12
Cambio medio desde la línea base según la escala EVGg
Semana 8	-2,11	-3,12*	-0,86
Semana 12	-2,07	-2,57	-1,68

* Diferencia estadísticamente significativa respecto al placebo (p < 0,05).

a MAS – Escala de 6 puntos (0 [ausencia de aumento del tono muscular], 1, 1+, 2, 3 y 4 [extremidad mal flexionada o extendida]), según la cual se mide la fuerza necesaria para mover la extremidad alrededor de la articulación, siendo una reducción en la puntuación indicativa de mejoría en la espasticidad.

b CGI – Evaluación de la respuesta al tratamiento desde el punto de vista de cómo se siente el paciente en su vida diaria, mediante una escala de 9 puntos (desde -4 – empeoramiento muy notable hasta +4 – mejoría muy notable).

c GAS – Escala de 6 puntos (-3 [peor que al inicio], -2 [igual que al inicio], -1 [menos de lo esperado], 0 [objetivo esperado], +1 [ligeramente mejor de lo esperado], +2 [mucho mejor de lo esperado]).

d EVG – Escala Edimburgo de Evaluación Visual de la Marcha. Escala de 11 ítems que evalúa la marcha basándose en la posición del pie (5 elementos), la postura en las rodillas (2 elementos), el balanceo de las piernas (2 elementos) y los movimientos de las rodillas (2 elementos). La escala tiene tres calificaciones: (0 [normal], 1 [flexión 1 o extensión 1] y 2 [flexión 2 o extensión 2] – para cada elemento respectivamente).

En pacientes pediátricos con espasticidad en las extremidades inferiores, según muestras analizadas de un estudio de fase 3 y un estudio de extensión abierta, anticuerpos neutralizantes se formaron en 2 de 264 pacientes (0,8 %) que recibieron BOTOX® durante 5 ciclos de tratamiento. En ambos pacientes, se observó beneficio clínico continuo tras aplicaciones posteriores del medicamento BOTOX®.

Espasticidad focal en las extremidades superiores en adultos

La eficacia y seguridad del uso de BOTOX® para el tratamiento de la espasticidad en las extremidades superiores en adultos se evaluaron en 4 estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo.

El estudio 1 incluyó a 126 pacientes adultos (64 recibieron BOTOX® y 62 placebo) con espasticidad en las extremidades superiores (puntuaciones en la escala de Ashworth de al menos 3 para el tono de los flexores de la muñeca y al menos 2 para el tono de los flexores de los dedos), que habían sufrido un accidente cerebrovascular al menos 6 meses antes. Se administró BOTOX® (dosis total de entre 200 unidades-Allergan y 240 unidades-Allergan) o placebo mediante inyección intramuscular en los músculos flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris y, si era necesario, en el adductor pollicis y el flexor pollicis longus.

Los resultados del estudio 1 respecto al criterio principal de evaluación y los criterios secundarios clave se muestran en la tabla 3.

Tabla 3

Resultados de los criterios principales y secundarios clave de eficacia en la semana 6 del estudio 1

Indicadores	BOTOX® 200-240 unidades-Allergan (número de pacientes 64)	Placebo (número de pacientes 62)
Cambio medio en el tono del músculo flexor del carpo según la escala de Ashworth respecto al estado basala	-1,7*	-0,5
Cambio medio en la respuesta al tratamiento según la escala PGAb	1,8*	0,6
Cambio medio en el tono del músculo flexor de los dedos según la escala de Ashworth respecto al estado basala	-1,3*	-0,5
Cambio medio en el tono del músculo flexor del pulgar según la escala de Ashworth respecto al estado basala	-1,7*	-0,5

* Significativamente diferente del placebo (p < 0,05).

a La escala de Ashworth es una escala de 5 puntos (0 [no hay aumento del tono muscular], 1, 2, 3 y 4 [extremidad rígida en posición de flexión o extensión]), que mide la fuerza necesaria para mover una extremidad en la articulación, donde una reducción en la puntuación indica una mejoría en la espasticidad.

b La evaluación global del médico (PGA, por sus siglas en inglés) evalúa la respuesta al tratamiento según cómo se sintió el paciente en condiciones normales de vida, en una escala de -4 [empeoramiento considerable] a +4 [mejoría considerable].

El estudio 2 incluyó a 124 pacientes adultos con espasticidad en las extremidades superiores tras un accidente cerebrovascular, que recibieron ya sea 400 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® (240 unidades-Allergan para los flexores de la muñeca, los dedos y el pulgar, y 160 unidades-Allergan para los flexores del codo; número de pacientes 61), o 240 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® (flexores de la muñeca, los dedos y el pulgar, y placebo en los flexores del codo; número de pacientes 63). Los pacientes fueron seguidos durante 12 semanas y luego pasaron a una fase abierta, durante la cual podían recibir hasta 3 procedimientos adicionales con 400 unidades-Allergan del medicamento BOTOX®, con un intervalo mínimo de 12 semanas, distribuidas entre los flexores de los dedos, pulgar, muñeca o codo, el músculo pronador teres del antebrazo o el músculo aductor/rotador interno del hombro.

A continuación se presentan los resultados principales de eficacia para los flexores del codo.

Tabla 4

Resultados de eficacia para los flexores del codo en la semana 6 del estudio 2

Indicadores	BOTOX® 400 unidades-Allergan (160 unidades-Allergan por codo) (número de pacientes 61)	BOTOX® 240 unidades-Allergan (placebo por codo) (número de pacientes 63)
Nivel de respuesta al tratamiento del flexor del codo según la escala MASa	68,9 %*	50,8 %
Cambio medio del tono muscular del flexor del codo según la escala MAS respecto al estado basalb	-1,1**	-0,7
Puntuación media en la escala CGIc, evaluación del médico	1,5	1,4
Nivel de respuesta al tratamiento según la escala CGIg, evaluación del médico	82,0 %	79,4 %
Puntuación media en la escala CGIc, evaluación del paciente	1,2	1,3
Cambio medio del nivel de dolor en el codo según la escala NRS respecto al estado basald	-0,9	-0,6
Cambio medio de la posición del miembro según la escala DAS respecto al estado basale	-0,6	-0,2

* Diferencia de 240 unidades-Allergan = 18,1%; intervalo de confianza del 95 %, de 1,1 a 35,0.

** Valor nominal de p < 0,05.

a Proporción de pacientes con una mejora ≥ 1 en la escala de Ashworth modificada (MAS).

b MAS (escala de Ashworth modificada): escala de 6 puntos (0 [sin aumento del tono muscular], 1, 1+, 2, 3 y 4 [extremidad rígida durante la flexión o extensión]), que mide la fuerza necesaria para mover la extremidad en la articulación; una disminución en la puntuación indica una mejoría en la espasticidad.

c CGI (Impresión Clínica Global del Cambio General): evaluación realizada por el médico o el paciente mediante una escala de 9 puntos, desde -4 (empeoramiento marcado) hasta +4 (mejoría marcada), que refleja la respuesta al tratamiento desde el punto de vista del bienestar del paciente en la vida diaria.

d Proporción de pacientes con una puntuación ≥ +1 en la escala CGI.

e La intensidad del dolor en el codo se evaluó en una escala de 0 a 10, donde 0 significaba «sin dolor» y 10 «el dolor más intenso imaginable».

f DAS (Escala de Evaluación de la Discapacidad): escala de 4 puntos de 0 a 3, donde 0 indica ausencia de discapacidad y 3 indica discapacidad grave.

En total, 84 pacientes del estudio 2 recibieron tratamiento con BOTOX® en régimen abierto en el músculo aductor/rotador interno del hombro. Los resultados obtenidos en la semana 6 para los músculos del hombro según la escala MAS se muestran en la tabla 5.

Tabla 5

Resultados de eficacia en el hombro en la semana 6 de los ciclos de tratamiento abiertos en el estudio 2

Indicadores	Ciclo abierto 1 (número de pacientes 72)	Ciclo abierto 2 (número de pacientes 76)	Ciclo abierto 3 (número de pacientes 56)
Estado muscular medio inicial del tono del hombro según la escala MAS	3,4	3,3	3,2
Cambio medio del tono muscular del hombro según la escala MAS con respecto al estado inicial	-0,7	-0,6	-0,5

En el estudio 3 participaron 53 pacientes adultos con espasticidad en los miembros superiores tras un ictus. A los pacientes se les aplicó un enfoque estandarizado del tratamiento: una dosis fija en músculos específicos con BOTOX® 300 unidades-Allergan (150 unidades-Allergan en el codo; 150 unidades-Allergan en el hombro), BOTOX® 500 unidades-Allergan (250 unidades-Allergan en el codo; 250 unidades-Allergan en el hombro) o placebo, distribuido entre los músculos del codo y del hombro de un único miembro.

Los resultados principales de eficacia se muestran en la tabla 6.

Tabla 6

Resultados de eficacia para el codo y el hombro en la semana 6 del estudio 3

Indicadores	BOTOX® 300 unidades-Allergan (número de pacientes 18)	BOTOX® 500 unidades-Allergan (número de pacientes 17)	Placebo (número de pacientes 18)
Cambio medio en el tono muscular del codo según la escala MAS respecto al estado basal	-1,47	-1,62*	-0,74
Nivel de respuesta del flexor del codo según la escala MASa	72,2 %	75,0 %	47,1 %
Cambio medio en el tono muscular del hombro según la escala MAS respecto al estado basal	-1,4	-1,6	-1,4
Puntuación media en la escala CGI solo para el hombrob, evaluación del médico	1,22	1,21	1,04
Puntuación media en la escala CGIc, evaluación del médico	1,31	1,21	0,94

* Significativamente diferente del placebo (p < 0,05).

a Proporción de pacientes con una mejora ≥ 1 en la escala de Ashworth modificada (EAM).

b Evaluación clínica global específica para el hombro (CGI, Clinical Global Impression of Overall Change), realizada por el médico mediante una escala de -4 (empeoramiento muy marcado) a +4 (mejoría muy marcada), para evaluar la función global del hombro.

c Escala CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – Evaluación de la respuesta al tratamiento desde el punto de vista de cómo se siente el paciente en su vida diaria), que evalúa mejorías generales en una escala de -4 (empeoramiento muy marcado) a +4 (mejoría muy marcada).

El estudio 4 incluyó una subpoblación de 26 pacientes adultos con espasticidad en las extremidades superiores tras un ictus, que recibieron hasta 2 sesiones de tratamiento con BOTOX® en hasta 3 músculos afectados del hombro (pectoralis major con o sin teres major y latissimus dorsi). Los resultados principales se presentan en la tabla 7.

Tabla 7

Resultados de eficacia para el hombro en la semana 10 tras la segunda inyección o en la semana 24 del estudio 4

Indicadores	BOTOX®	Placebo
Cambio medio del tono según la escala REPAS en relación con el estado basala	(número de pacientes 20)	(número de pacientes 20)
Tono del músculo del hombro	-0,6	-0,2
En pacientes con escala REPAS en relación con el estado basal ≥ 2	-0,7	-0,2
En pacientes con escala REPAS en relación con el estado basal ≥ 3	-1,1	-0,5
Puntuación media en la escala GASb, evaluación del médico	(número de pacientes 26)	(número de pacientes 23)
Objetivo principal	0,0	-0,8
Objetivo secundario	-0,2	-0,9

a Escala REPAS (REsistance to PAssive movement Scale – escala de evaluación de la resistencia general al movimiento pasivo en brazos y piernas), de 0 (ausencia de aumento del tono) a 4 (extremidades rígidas en posición de flexión o extensión), donde una puntuación más alta indica mayor resistencia al movimiento. Aquí se presentan datos de la escala REPAS para la extensión del hombro.

b GAS (Goal Attainment Scale – escala de logro de objetivos) – escala de 6 puntos en la que el médico evalúa el logro del objetivo: -3 [peor que al inicio], -2 [igual que al inicio], -1 [menor de lo esperado], 0 [objetivo esperado], +1 [ligeramente mejor de lo esperado], +2 [mucho mejor de lo esperado].

Espasticidad focal de las extremidades inferiores en adultos

La eficacia y seguridad del medicamento BOTOX® se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron 468 pacientes tras un ictus (233 pacientes en el grupo BOTOX® y 235 en el grupo placebo) con espasticidad del tobillo (puntuación del músculo del tobillo en la Escala de Ashworth Modificada [MAS] de al menos 3 puntos), que habían sufrido un ictus al menos 3 meses antes del inicio del estudio. Se administraron de forma intramuscular 300-400 unidades-Allergan de BOTOX® o placebo en los sitios predeterminados por el estudio, específicamente en los músculos gastrocnemius, soleus y tibialis posterior, así como en músculos seleccionados que incluían flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis y rectus femoris.

El punto de evaluación primario fue el cambio medio en la escala de valoración del músculo del tobillo MAS respecto al valor basal en las semanas 4 y 6; el punto de evaluación secundario clave fue el cambio medio en la escala CGI (Clinical Global Impression – Impresión Clínica Global del médico sobre la respuesta) en las semanas 4 y 6. Se observó una diferencia estadísticamente y clínicamente significativa entre BOTOX® y placebo respecto a los parámetros indicados en la tabla 8.

En pacientes de ≥ 65 años, no se observó mejora respecto al valor basal en el grupo tratado con BOTOX® en comparación con el grupo placebo en el punto de evaluación primario, que fue el cambio medio en la escala de valoración del músculo del tobillo MAS en las semanas 4 y 6.

Tabla 8

Indicadores	BOTOX® 300-400 unidades-Allergan (número de pacientes 233)	Placebo (número de pacientes 235)
Cambio medio respecto al nivel basal en la escala de valoración del músculo de la pantorrilla MAS en el músculo – flexores del pie
Valor medio en las semanas 4 y 6	-0,8*	-0,6
Escala media de impresión clínica global según la evaluación de los investigadores
Valor medio en las semanas 4 y 6	0,9*	0,7
Cambio medio respecto al nivel basal en la escala de valoración del músculo de la pantorrilla MAS en el músculo – flexor del dedo gordo del pie
Valor medio en las semanas 4 y 6 para el músculo flexor hallucis longus	-1,02*	-0,6
Valor medio en las semanas 4 y 6 para el músculo flexor digitorum longus	-0,88	0,77
Cambio medio respecto al nivel basal en la escala de valoración del músculo de la pantorrilla MAS en el músculo – flexores del pie en pacientes de ≥ 65 años	N = 60	N = 64
Valor medio en las semanas 4 y 6	-0,7	-0,7

* Significativamente diferente del placebo (p < 0,05)

Otro estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 3 fases, se llevó a cabo en adultos que habían sufrido un accidente cerebrovascular (promedio de 6,5 años de evolución) con espasticidad en las extremidades inferiores que afectaba al tobillo. En total, se reclutaron 120 pacientes para recibir inyecciones de BOTOX® (58 pacientes) (dosis total de 300 unidades-Allergan) o placebo (62 pacientes). Todos los participantes eran de nacionalidad japonesa, con una puntuación ≥ 3 en la escala modificada de Ashworth (MAS), y habían sufrido un accidente cerebrovascular al menos 6,5 años antes del estudio.

Se observó una mejoría significativa en el tono muscular del tobillo según la escala MAS con BOTOX® en comparación con placebo en el punto final primario respecto al valor basal, calculado como el área bajo la curva (AUC), así como durante las visitas individuales posteriores a la inyección a las 4, 6 y 8 semanas. La proporción de respondedores (pacientes con mejoría de al menos 1 punto) también fue significativamente mayor que en el grupo placebo.

BOTOX® también se asoció con una mejora significativa en la funcionalidad (punto final secundario, sin ajuste por múltiples comparaciones) según la escala de Impresión Clínica Global (CGI), en comparación con placebo. No se demostró una mejoría clínicamente significativa en las funciones ni en la velocidad de la marcha según la escala de evaluación del investigador (PRS).

Los resultados del estudio en 3 fases se indican a continuación.

Tabla 9

Puntos finales primarios y secundarios del estudio de eficacia

Indicadores	BOTOX® (58 personas)	Placebo (62 personas)	Valor p
Valores medios del AUC según la escala MAS
AUC (de día 0 a semana 12)	-8,5	-5,1	0,006
Cambio medio desde el nivel basal según la escala MAS
Nivel basal	3,28	3,24
1 semana	-0,61	-0,52	0,222
4 semanas	-0,88	-0,43	< 0,001
6 semanas	-0,91	-0,47	< 0,001
8 semanas	-0,82	-0,43	< 0,001
12 semanas	-0,56	-0,40	0,240
Proporción de respondedores*
1 semana	52,6%	38,7%	0,128
4 semanas	67,9%	30,6%	< 0,001
6 semanas	68,4%	36,1%	< 0,001
8 semanas	66,7%	32,8%	< 0,001
12 semanas	44,4%	34,4%	0,272

* Pacientes con mejoría de al menos 1 punto desde el nivel basal en la escala MAS.

Se observó una respuesta sostenida tras la administración repetida del medicamento.

Migraña crónica.

El medicamento BOTOX® bloquea la liberación de neurotransmisores relacionados con la génesis del dolor. El mecanismo de acción de BOTOX® para aliviar los síntomas de la migraña crónica no está completamente esclarecido. Estudios farmacodinámicos preclínicos y clínicos sugieren que BOTOX® suprime la sensibilización periférica y, por lo tanto, posiblemente también ralentiza la sensibilización central.

Los resultados principales del análisis combinado de eficacia tras dos ciclos de tratamiento con BOTOX®, administrado cada 12 semanas, obtenidos en dos estudios clínicos de fase 3 en pacientes con migraña crónica que, durante el período inicial de 28 días, presentaron al menos 4 episodios y ≥ 15 días de cefalea (con al menos 4 horas continuas de cefalea) y al menos el 50 % de los días de cefalea considerados como días de migraña/posible migraña), se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10

Cambio medio respecto al valor inicial en la semana 24	BOTOX® (688 personas)	Placebo (696 personas)	Valor p
Número de días con dolor de cabeza	-8,4	-6,6	p < 0,001
Número de días con dolor de cabeza moderado/severo	-7,7	-5,8	p < 0,001
Número de días con migraña/posible migraña	-8,2	-6,2	p < 0,001
% de pacientes con una reducción del 50 % en el número de días con dolor de cabeza	47 %	35 %	p < 0,001
Número total acumulado de horas de dolor de cabeza durante los días con dolor de cabeza	-120	-80	p < 0,001
Frecuencia de episodios de dolor de cabeza	-5,2	-4,9	p = 0,009
Puntuación total del cuestionario de impacto del dolor de cabeza (HIT-6)	-4,8	-2,4	p < 0,001

Aunque los estudios no estaban diseñados para determinar diferencias en subgrupos, se puede observar que el efecto del tratamiento fue menor en el subgrupo de pacientes del sexo masculino (188 personas) y no caucásicos (137 personas) en comparación con la población general del estudio.

TRASTORNOS DE LA FUNCIÓN DE LA VEJIGA

Hiperactividad vesical idiopática en adultos

Se realizaron dos estudios multicéntricos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y con grupos paralelos de fase 3, que incluyeron pacientes con vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia miccional y frecuencia urinaria; la duración del estudio fue de 24 semanas. Se incluyeron 1105 pacientes que no habían respondido adecuadamente al tratamiento con al menos un agente anticolinérgico (respuesta insuficiente al tratamiento o efectos adversos inaceptables). Estos pacientes fueron aleatorizados para recibir BOTOX®, 100 unidades-Allergan (557 personas) o placebo (548 personas).

En ambos estudios, se observaron mejorías significativas en comparación con el placebo en la variable principal de eficacia respecto al valor basal, definida como la frecuencia de episodios de incontinencia urinaria por semana, a favor de BOTOX®, 100 unidades-Allergan, en el período principal de evaluación a las 12 semanas (5,49 en el grupo BOTOX® y 5,39 en el grupo placebo), considerando también el porcentaje de pacientes "secos". Mediante la escala de percepción del tratamiento, se determinó que en ambos estudios el número de pacientes con respuesta positiva al tratamiento (su estado fue clasificado como "mucho mejorado" o "mejorado") fue significativamente mayor en el grupo que recibió BOTOX® en comparación con el grupo placebo. Además, en comparación con el grupo placebo, se observó una mejora significativa en síntomas como la frecuencia miccional, la urgencia urinaria y la nicturia. El volumen miccional por acto también fue significativamente mayor. En general, desde la semana 2 se observó una mejora significativa en los pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva.

El tratamiento con BOTOX® se asoció con una mejora significativa en comparación con el grupo placebo en los parámetros de calidad de vida relacionados con la salud, medidos mediante el cuestionario de calidad de vida en pacientes con incontinencia urinaria (I-QOL), incluyendo evitación conductual, impacto psicológico y malestar social, así como mediante el cuestionario de salud King (KHQ-King’s Health Questionnaire), que incluye impacto de la incontinencia, limitación del rol, limitación de la actividad social, limitaciones físicas, relaciones personales, emociones, sueño/energía y medida de gravedad de la adaptación psicológica.

No se observaron diferencias significativas en la eficacia del tratamiento con BOTOX® entre pacientes ≥ 65 años y pacientes ≤ 65 años.

Los resultados de los estudios básicos combinados se indican en la Tabla 11.

Tabla 11

Puntos finales primarios y secundarios al inicio del estudio y desviaciones respecto al valor basal en los estudios básicos combinados

Indicadores	BOTOX® 100 unidades-Allergan (557 personas)	Placebo (548 personas)	valor p
Frecuencia de episodios de incontinencia urinaria por día* Nivel medio basal Cambio medio en la semana 2 Cambio medio en la semana 6 Cambio medio en la semana 12	5,49 -2,85 -3,11 -2,80	5,39 -1,21 -1,22 -0,95	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Porcentaje de respuesta positiva al tratamiento según la escala de percepción del beneficio del tratamiento (%) Semana 2 Semana 6 Semana 12a	64,4 68,1 61,8	34,7 32,8 28,0	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Frecuencia de episodios de micción por día Cantidad Nivel medio basal Cambio medio en la semana 2 Cambio medio en la semana 6 Cambio medio en la semana 12	11,99 -1,53 -2,18 -2,35	11,48 -0,78 -0,97 -0,87	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Frecuencia de urgencias miccionales por día Cantidad Nivel medio basal Cambio medio en la semana 2 Cambio medio en la semana 6 Cambio medio en la semana 12	8,82 -2,89 -3,56 -3,30	8,31 -1,35 -1,40 -1,23	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Puntuación de calidad de vida según el cuestionario de calidad de vida en pacientes con incontinencia urinaria (I-QOL) Nivel medio basal Cambio medio en la semana 12	34,1 +22,5	34,7 +6,6	< 0,001
Puntuación de calidad de vida según el cuestionario de King (KHQ – King’s Health Questionnaire): Limitación del rol Nivel medio basal Cambio medio en la semana 12	65,4 -25,4	61,2 -3,7	< 0,001
Puntuación de calidad de vida según el cuestionario de King (KHQ): Limitación de la actividad social Nivel medio basal Cambio medio en la semana 12	44,8 -16,8	42,2 -2,5	< 0,001

* El porcentaje de pacientes «secos» (sin incontinencia) en la semana 12 fue del 27,1 % en el grupo tratado con BOTOX® y del 8,4 % en el grupo placebo. La reducción de episodios de incontinencia en un 75 % y un 50 % respecto al valor basal se observó en el 46,0 % y el 60,5 % en el grupo tratado con BOTOX®, en comparación con el 17,7 % y el 31,0 % en el grupo placebo, respectivamente.

a Punto final primario.

b Punto final secundario.

c La diferencia mínima previamente establecida para el puntaje total del I-QOL era de +10 puntos y de -5 puntos para el KHQ.

La duración media de la respuesta tras el tratamiento con BOTOX®, calculada según la necesidad declarada por los pacientes de recibir un nuevo tratamiento, fue de 166 días (aproximadamente 24 semanas).

La duración media de la respuesta al fármaco, calculada según la necesidad declarada por los pacientes de recibir un nuevo tratamiento, en los pacientes que continuaron participando en un nuevo estudio abierto ampliado y que recibieron exclusivamente BOTOX® a una dosis de 100 unidades-Allergan (438 personas), fue de 212 días (aproximadamente 30 semanas).

Aunque solo se estudió un número limitado de pacientes menores de 40 años (88 personas, 8 %), no caucásicos (101 personas, 9,1 %) y hombres (135 personas, 12,2 %) en los dos estudios clínicos de fase 3, los datos de estos subgrupos respaldaron un efecto positivo del tratamiento. En comparación con las mujeres, en los hombres se observaron con mayor frecuencia efectos adversos como retención urinaria, vaciamiento vesical incompleto y polaquiuria.

Tabla 12

Resultados respecto a los puntos finales primarios y cambios respecto al valor basal en hombres en los estudios (estudios básicos combinados)

Indicadores	BOTOX® 100 unidades-Allergan (61 personas)	Placebo (74 personas)	valor p
Frecuencia de retención urinaria por día Cantidad Nivel medio basal Cambio medio en la semana 12	5,61 -1,86	4,33 -1,23	0,612
Porcentaje (%) de respuesta positiva al tratamiento utilizando la escala de beneficios del tratamiento (TB) Semana 12	40,7	25,4	0,060

En total, 839 pacientes participaron en un estudio abierto de extensión a largo plazo (738 mujeres y 81 hombres). Se observó una mejora constante en todos los parámetros de eficacia evaluados durante los tratamientos repetidos. En el subgrupo de 345 pacientes (316 mujeres y 29 hombres) que alcanzaron la semana 12 del tercer ciclo de tratamiento, la reducción media en la frecuencia de incontinencia urinaria diaria fue de -3,07, -3,49 y -3,49 al cabo de la semana 12 tras el primer, segundo y tercer tratamiento con BOTOX®, 100 unidades-Allergan, respectivamente. El porcentaje correspondiente de pacientes con respuesta positiva al tratamiento según la escala de beneficio terapéutico fue del 63,6 %, 76,9 % y 77,3 %. En los estudios clínicos principales, ninguno de los 615 pacientes presentó anticuerpos neutralizantes. Durante los estudios de fase 3 básicos y los estudios abiertos de extensión, se detectaron anticuerpos neutralizantes en 0 de 954 pacientes (0,0 %) que recibieron BOTOX®, 100 unidades-Allergan, y en 3 de 260 pacientes (1,2 %) tras recibir al menos una dosis secuencial de 150 unidades-Allergan. En uno de estos tres pacientes, se observó beneficio clínico con el tratamiento. En comparación con el número total de pacientes tratados con BOTOX®, los pacientes con anticuerpos neutralizantes detectados mostraron generalmente una duración de respuesta más corta, por lo que el fármaco se les administró con mayor frecuencia.

Hiperactividad vesical idiopática en niños

Existen datos limitados sobre la eficacia procedentes de un único estudio clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, con grupos paralelos (191622-137), que incluyó pacientes de 12 a 17 años con hiperactividad vesical con síntomas de incontinencia urinaria. En total, se reclutaron 55 pacientes (de los 108 previstos), todos ellos con respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un fármaco anticolinérgico, lo que provocó un tamaño de muestra insuficiente para extraer conclusiones sobre la eficacia en esta población. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 25 unidades-Allergan, 50 unidades-Allergan o 100 unidades-Allergan, sin que la dosis excediera las 6 unidades-Allergan/kg de peso corporal: 18 pacientes, 17 pacientes y 20 pacientes recibieron BOTOX®, 25 unidades-Allergan, BOTOX®, 50 unidades-Allergan y BOTOX®, 100 unidades-Allergan, respectivamente. Antes del tratamiento, los pacientes recibieron anestesia local. Todos los pacientes recibieron anestesia general o sedación.

Tabla 13

Puntos finales primarios y secundarios al inicio del estudio y desviaciones respecto al valor basal en el estudio clínico doble ciego con grupos paralelos

Indicadores	BOTOX® 100 unidades-Allergan (20 personas)	BOTOX® 50 unidades-Allergan (17 personas)	BOTOX® 25 unidades-Allergan (18 personas)	valor p BOTOX® 100 unidades-Allergan frente a 25 unidades-Allergan	valor p BOTOX® 50 unidades-Allergan frente a 25 unidades-Allergan
Frecuencia de episodios de incontinencia urinaria durante el día Media basal Cambio medio* en la semana 12** (IC del 95 %)	3,6 -2,3 (-3,8; -0,9)	3,5 -1,0 (-2,6; 0,7)	5,3 -1,4 (-3,0; 0,2)	0,3802	0,7330
Porcentaje de pacientes con al menos una reducción del 50 % en los episodios de incontinencia urinaria (IU) durante el día en comparación con el nivel basal de IUb (%) Semana 12c (IC del 95 %)	80,0 (56,3; 94,3)	47,1 (23,0; 72,2)	50,0 (26,0; 74,0)	0,0472	0,9924
Respuesta positiva al tratamiento («mejoría notable» o «mejoría»)b (%) Semana 12c (IC del 95 %)	68,4 (43,5; 87,4)	70,6 (44,0; 89,7)	52,9 (27,8; 77,0)	0,6092	0,4824
Frecuencia de episodios de micción por día Media basal Cambio medio* en la semana 12** (IC del 95 %)	8,1 -1,0 (-3,0; 1,0)	8,5 0,3 (-1,7; 2,4)	11,2 -1,8 (-3,9; 0,2)	0,5743	0,1451
Frecuencia de urgencia urinaria por día Media basal Cambio medio* en la semana 12** (IC del 95 %)	4,4 -2,2 (-4,1; -0,3)	5,4 -1,8 (-3,8; 0,2)	7,5 -1,9 (-3,9; 0,2)	0,8206	0,9604

IC – intervalo de confianza.

* Cambio medio según el método de mínimos cuadrados (least squares, LS) desde el nivel basal, diferencia de tratamiento, IC del 95 % y valor p basados en un modelo de ANCOVA con el valor basal como covariable y el grupo de tratamiento como factor. Se utilizaron los valores transferidos de la última observación para el análisis de la variable primaria de eficacia.

** Punto temporal primario.

a Variable primaria.

b Variable secundaria.

c El valor p se obtuvo mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada según los episodios basales de incontinencia urinaria diurna (≤ 6 o > 6). El IC exacto del 95 % (método de Clopper-Pearson) se construyó utilizando la distribución binomial.

Ninguno de los 55 pacientes pediátricos que tenían un resultado basal negativo para anticuerpos ligantes o anticuerpos neutralizantes y que tuvieron al menos un valor evaluado posterior al basal en un estudio aleatorizado doble ciego desarrolló anticuerpos neutralizantes tras la administración de entre 25 unidades-Allergan y 100 unidades-Allergan del medicamento BOTOX®.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad detrusora neurogénica en pacientes adultos

Estudios clínicos básicos de fase 3

Se realizaron dos estudios clínicos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo de fase 3, que incluyeron pacientes con incontinencia urinaria debida a hiperactividad detrusora neurogénica, que presentaban pérdidas urinarias involuntarias o que utilizaban cateterismo. Participaron 691 pacientes con lesión medular o esclerosis múltiple, que no habían obtenido un efecto adecuado con al menos un agente anticolinérgico. Estos pacientes fueron aleatorizados para recibir 200 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® (227 personas), 300 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® (223 personas) o placebo (241 personas).

En ambos estudios de fase 3, se observaron mejorías significativas frente al placebo en el análisis primario de eficacia respecto al nivel basal, definido por la frecuencia de episodios de incontinencia urinaria durante una semana, a favor del medicamento BOTOX® (200 unidades-Allergan y 300 unidades-Allergan) en el análisis intermedio de eficacia a la semana 6, considerando el porcentaje de pacientes «secos». También se observaron mejorías significativas en los parámetros urodinámicos, incluyendo el aumento máximo del volumen cistométrico y la reducción de la presión detrusora al primer espasmo involuntario. Asimismo, se observó una mejora significativa frente al placebo en pacientes con incontinencia urinaria respecto a parámetros específicos de calidad de vida relacionada con la salud, medidos mediante el cuestionario de calidad de vida en pacientes con incontinencia urinaria (I-QOL), incluyendo evitación conductual, impacto psicológico y malestar social. No se demostró ninguna ventaja adicional con 300 unidades-Allergan frente a 200 unidades-Allergan del medicamento BOTOX®, y se observó un perfil de seguridad más favorable con 200 unidades-Allergan del medicamento BOTOX®.

Los resultados combinados de los estudios básicos se indican en la Tabla 14.

Tabla 14

Puntos finales primarios y secundarios y cambios respecto al nivel basal

Indicadores	BOTOX®, 200 unidades-Allergan (227 personas)	Placebo (241 personas)	Valor p
Frecuencia semanal de episodios de incontinencia urinaria * Nivel medio basal Cambio medio en la semana 2 Cambio medio en la semana 6a Cambio medio en la semana 12	32,4 -17,7 -21,3 -20,6	31,5 -9,0 -10,5 -9,9	p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Capacidad cistométrica máxima (ml) Nivel medio basal Cambio medio en la semana 6b	250,2 +153,6	253,5 +11,9	p < 0,001
Presión máxima del detrusor durante la primera contracción involuntaria del detrusor (cmH2O) Nivel medio basal Cambio medio en la semana 6b	51,5 -32,4	47,3 +1,1	p < 0,001
Puntuación total de calidad de vidac,d Nivel medio basal Cambio medio en la semana 6b Cambio medio en la semana 12	35,37 +25,89 +28,89	35,32 +11,15 +8,86	p < 0,001 p < 0,001

* El porcentaje de pacientes «secos» (sin episodios de incontinencia) durante la semana 6 fue del 37 % en el grupo tratado con BOTOX®, 200 unidades-Allergan, y del 9 % en el grupo placebo. La proporción de pacientes con una reducción de al menos el 75 % respecto al valor basal en los episodios de incontinencia fue del 63 % y del 24 %, respectivamente. La proporción con una reducción del 50 % respecto al valor basal fue del 76 % y del 39 %, respectivamente.

a Punto final primario.

b Punto final secundario.

c El puntaje de calidad de vida según el cuestionario de calidad de vida en pacientes con incontinencia urinaria (I-QOL) oscila entre 0 puntos (problemas graves) y 100 puntos (sin problemas).

d En los estudios basales, la diferencia mínima importante (MID) previamente establecida respecto al valor inicial para el puntaje total del I-QOL fue de 8 puntos según la evaluación (MID) y se estima entre aproximadamente 4 y 11 puntos en pacientes con hiperactividad detrusora neurogénica.

La duración media de la respuesta al tratamiento en ambos estudios basales, calculada según la necesidad de los pacientes de recibir un nuevo tratamiento, fue de 256 a 295 días (36-42 semanas) en el grupo tratado con BOTOX®, 200 unidades-Allergan, y de 92 días (13 semanas) en el grupo placebo. La duración media de la respuesta al tratamiento, calculada según la necesidad de los pacientes de recibir un nuevo tratamiento, en aquellos pacientes que continuaron en un nuevo estudio abierto de extensión y que recibieron únicamente BOTOX®, 200 unidades-Allergan (174 pacientes), fue de 253 días (~36 semanas).

En todos los puntos finales de eficacia se observó una mejora sostenida durante los tratamientos repetidos.

Durante los estudios basales, no se detectaron anticuerpos neutralizantes en ninguno de los 475 pacientes con hiperactividad detrusora neurogénica. Durante el desarrollo del medicamento (incluido el estudio abierto de extensión), se detectaron anticuerpos neutralizantes en 3 de 300 pacientes (1,0 %) tras la administración exclusiva de BOTOX®, 200 unidades-Allergan, y en 5 de 258 pacientes (1,9 %) tras la administración de al menos una dosis de 300 unidades-Allergan del mismo medicamento. En cuatro de estos ocho pacientes se observó beneficio clínico continuo. Comparado con el número total de pacientes tratados con BOTOX®, en aquellos con anticuerpos neutralizantes detectados se observó una duración más corta de la respuesta, por lo que el medicamento se administró con mayor frecuencia.

Estudio poscomercialización

Se realizó un estudio poscomercialización, controlado con placebo y doble ciego, con pacientes con esclerosis múltiple (EM) e incontinencia urinaria debida a hiperactividad detrusora neurogénica, que no lograban un control adecuado con un solo agente anticolinérgico y que no eran cateterizados al inicio del estudio. Estos pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: BOTOX®, 100 unidades-Allergan (66 pacientes) y placebo (78 pacientes).

Se observaron mejorías significativas en comparación con placebo en la variable principal de eficacia respecto al valor inicial, definida como la frecuencia de episodios de incontinencia urinaria durante 24 horas, a favor de BOTOX®, 100 unidades-Allergan, en la semana 6, considerando también el porcentaje de pacientes «secos». Asimismo, se observaron mejorías significativas en los parámetros urodinámicos y en los resultados del cuestionario de calidad de vida en pacientes con incontinencia urinaria (I-QOL), incluyendo evitación conductual, impacto psicológico y malestar social.

Los resultados del estudio poscomercialización se presentan en la tabla 15.

Tabla 15

Puntos finales primarios y secundarios y cambios respecto al valor basal en el estudio poscomercialización con BOTOX®, 100 unidades-Allergan, en pacientes con esclerosis múltiple que no fueron cateterizados al inicio del estudio

Indicadores	BOTOX® 100 unidades-Allergan (66 personas)	Placebo (78 personas)	Valor p
Frecuencia diaria de episodios de incontinencia urinaria* Nivel medio basal Cambio medio en la semana 2 Cambio medio en la semana 6a Cambio medio en la semana 12	4,2 -2,9 -3,3 -2,8	4,3 -1,2 -1,1 -1,1	p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Capacidad cistométrica máxima (ml) Nivel medio basal Cambio medio en la semana 6b	24,4 +127,2	245,7 -1,8	p < 0,001
Presión máxima del detrusor durante la primera contracción involuntaria del detrusor (cmH2O) Nivel medio basal Cambio medio en la semana 6b	35,9 -19,6	36,1 +3,7	p = 0,007
Índice total de calidad de vida relacionado con la incontinencia urinariac,d Nivel medio basal Cambio medio en la semana 6b Cambio medio en la semana 12	32,4 +40,4 +38,8	34,2 +9,9 +7,6	p < 0,001 p < 0,001

* El porcentaje de pacientes «secos» (sin incontinencia) durante la semana 6 fue del 53,0 % en el grupo del medicamento BOTOX®, 100 unidades-Allergan, y del 10,3 % en el grupo placebo.

a Punto final primario.

b Punto final secundario.

c La puntuación de calidad de vida según el cuestionario de calidad de vida en pacientes con incontinencia urinaria (I-QOL) oscila entre 0 puntos (problemas graves) y 100 puntos (sin problemas).

d La diferencia mínima clínicamente importante (MID) previamente establecida para la puntuación total del I-QOL fue de 11 puntos según la evaluación (MID) y se estima aproximadamente entre 4 y 11 puntos para pacientes con hiperactividad detrusora neurogénica.

La duración media de la respuesta al medicamento en este estudio, calculada según la necesidad de los pacientes de recibir un nuevo tratamiento, fue de 362 días (~52 semanas) en el grupo del medicamento BOTOX®, 100 unidades-Allergan, y de 88 días (~13 semanas) en el grupo placebo.

Hiperactividad detrusora neurogénica en niños

Se realizó un estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, con grupos paralelos (191622-120) con pacientes de entre 5 y 17 años con incontinencia urinaria debida a hiperactividad detrusora relacionada con una enfermedad neurológica y que realizaban cateterización intermitente limpia. En total, 113 pacientes (de los cuales 99 presentaban disrafia espinal, como espina bífida, 13 tenían lesión medular y 1 tenía mielitis transversa), que mostraron respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un fármaco anticolinérgico. La edad media fue de 11 años y el 42,5 % de los pacientes eran mujeres. Estos pacientes recibieron aleatoriamente 50 unidades-Allergan, 100 unidades-Allergan o 200 unidades-Allergan, sin exceder de 6 unidades-Allergan/kg de peso corporal. Los pacientes que recibieron una dosis inferior a la asignada aleatoriamente debido a este límite máximo se asignaron al grupo de dosis más cercana correspondiente para el análisis: N = 38, 45 y 30 para 50 unidades-Allergan del medicamento BOTOX®, 100 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® y 200 unidades-Allergan del medicamento BOTOX®, respectivamente. Antes de la administración del medicamento, los pacientes recibieron anestesia según su edad y localización de la inyección. Ciento nueve pacientes (97,3 %) recibieron anestesia general o sedación con conciencia conservada, y 3 pacientes (2,7 %) recibieron anestesia local.

Los resultados del estudio mostraron una mejora en la variable primaria de eficacia respecto al valor basal en los episodios diurnos de incontinencia urinaria (normalizados a 12 horas) en el punto primario de evaluación de eficacia (semana 6) en los tres grupos tratados con el medicamento BOTOX®. Se observó un beneficio adicional tras la administración de BOTOX®, 200 unidades-Allergan, en parámetros relacionados con la reducción de la presión máxima en la vejiga, en comparación con la administración de 50 unidades-Allergan. La reducción de la presión máxima del detrusor (MDP), definida como el valor más alto en el canal de presión del detrusor Pdet durante la fase de llenado [es decir, el valor más alto entre: la presión máxima del detrusor durante la contracción involuntaria del detrusor (IDC) de mayor amplitud, la presión máxima del detrusor durante la contracción terminal del detrusor, la presión del detrusor al final del llenado o el valor más alto de Pdet en cualquier otro momento durante la fase de llenado], tras la administración de BOTOX®, 200 unidades-Allergan, en la semana 6 fue mayor que la reducción observada tras la administración de 50 unidades-Allergan.

Tabla 16

Resultados resumidos del estudio pediátrico

Indicadores	BOTOX ® 200 unidades-Allergan (N = 30)	BOTOX ® 100 unidades-Allergan (N = 45)	BOTOX ® 50 unidades-Allergan (N = 38)
Frecuencia diaria de episodios de incontinencia urinaria diurnaa
Nivel medio basal (MB)	3,7 (5,1)	3,0 (1,1)	2,8 (1,0)
Cambio medio* en la semana 2 (IC del 95%)	-1,1 (-1,7; -0,6)	-1,0 (-1,4; -0,6)	-1,2 (-1,6; -0,7)
Cambio medio* en la semana 6** (IC del 95%)	-1,3 (-1,8; -0,9)	-1,3 (-1,7; -0,9)	-1,3 (-1,7; -0,9)
Cambio medio* en la semana 12 (IC del 95%)	-0,9 (-1,5; -0,4)	-1,4 (-1,8; -1,0)	-1,2 (-1,6; -0,7)
Volumen de orina durante la primera cateterización matutina (ml)b
Nivel medio basal (MB)	187,7 (135,7)	164,2 (114,5)	203,5 (167,5)
Cambio medio* en la semana 2 (IC del 95%)	63,2 (27,9; 98,6)	29,4 (2,5; 56,3)	31,6 (3,3; 60,0)
Cambio medio* en la semana 6** (IC del 95%)	87,5 (52,1; 122,8)	34,9 (7,9; 61,9)	21,9 (-7,2; 51,1)
Cambio medio* en la semana 12 (IC del 95%)	45,2 (10,0; 80,5)	55,8 (28,5; 83,0)	12,9 (-17,1; 42,9)
Presión máxima del detrusor durante la fase de llenado (cmH2O)b
Nivel medio basal (MB)	56,7 (33,9)	56,5 (26,9)	58,2 (29,5)
Cambio medio* en la semana 6** (IC del 95%)	-27,3 (-36,4; -18,2)	-20,1 (-27,3; -12,9)	-12,9 (-20,4; -5,3)

DE – desviación estándar.

IC – intervalo de confianza.

* Las medias de cambio ajustadas por mínimos cuadrados (LS) y el IC del 95 % se basan en un modelo ANCOVA con el valor basal como covariable, y factores incluyendo el grupo de tratamiento, edad (< 12 años o ≥ 12 años), episodios diurnos de incontinencia urinaria (≤ 6 o > 6) en el valor basal y terapia anticolinérgica (sí/no) en el valor basal.

** Punto de evaluación primario.

a Punto de control primario.

b Punto de control secundario.

La duración media de respuesta en este estudio, calculada según el criterio del paciente para requerir un nuevo tratamiento, fue de 214 días (31 semanas), 169 días (24 semanas) y 207 días (30 semanas) para los grupos tratados con BOTOX®, 50 unidades-Allergan, BOTOX®, 100 unidades-Allergan y BOTOX®, 200 unidades-Allergan, respectivamente.

Ninguno de los 99 pacientes pediátricos con resultado negativo basal para anticuerpos y con al menos un valor evaluado posterior al valor basal desarrolló anticuerpos neutralizantes tras recibir hasta 4 inyecciones de BOTOX® en dosis de 50–200 unidades-Allergan.

TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO CELULAR SUBYACENTE

Hiperhidrosis primaria de las axilas

Se realizó un ensayo clínico multicéntrico doble ciego con pacientes que presentaban hiperhidrosis axilar primaria bilateral persistente, en los que se demostró mediante mediciones gravimétricas que cada axila segregaba de forma involuntaria al menos 50 mg de sudor en 5 minutos en condiciones de temperatura ambiente. Se asignaron aleatoriamente 320 pacientes a dos grupos: uno que recibió 50 unidades-Allergan del fármaco (242 personas) y otro (78 personas) que recibió placebo. Los pacientes mostraron una reducción del sudor axilar del 50 % en comparación con los valores basales. A las 4 semanas tras la inyección, el porcentaje de pacientes que alcanzaron este criterio (punto final primario) fue del 93,8 % en el grupo tratado con el fármaco frente al 35,9 % en el grupo placebo (p < 0,001). El porcentaje de respondedores en el grupo tratado con BOTOX® siguió siendo significativamente mayor (p < 0,001) que en el grupo placebo durante todo el periodo postratamiento hasta las 16 semanas.

Un estudio adicional abierto incluyó a 207 pacientes que recibieron hasta 3 ciclos de tratamiento con el fármaco. La proporción de respuesta clínica a la semana 16 tras la primera (287 personas), segunda (123 personas) y tercera inyección (30 personas) fue del 85,0 %, 86,2 % y 80 %, respectivamente.

La duración media del efecto, determinada a partir de un ensayo combinado de dosis única y abierto de larga duración, fue de 7,5 meses tras el primer ciclo, aunque en el 27,5 % de los pacientes el efecto duró 1 año o más.

Existe una experiencia limitada en estudios clínicos sobre el uso de BOTOX® en niños de 12 a 18 años con hiperhidrosis axilar primaria. En Estados Unidos se realizó un estudio único, abierto, sin control y con dosis repetidas de seguridad, de un año de duración, con pacientes pediátricos de 12 a 17 años (144 personas) con hiperhidrosis axilar primaria grave. La mayoría de los participantes eran mujeres (86,1 %) y de raza caucásica (82,6 %). Los participantes recibieron un tratamiento con una dosis de 50 unidades-Allergan en cada axila, con una dosis total de 100 unidades-Allergan durante todo el tratamiento. Sin embargo, no se ha realizado ningún estudio de determinación de dosis en adolescentes, por lo que no pueden darse recomendaciones de dosificación. La eficacia y seguridad de BOTOX® en este grupo no han sido establecidas definitivamente.

Arrugas verticales entrecejas (arrugas glabulares)

En un estudio clínico con 537 pacientes con arrugas verticales entrecejas (arrugas glabulares) de intensidad moderada a grave al fruncir el ceño, las inyecciones del fármaco redujeron significativamente la intensidad de estas arrugas durante hasta 4 meses, evaluado mediante una escala específica de intensidad de arrugas glabulares al fruncir el ceño y una autoevaluación general del cambio en la apariencia. No se incluyeron indicadores clínicos que evaluaran objetivamente el impacto psicológico. A los 30 días tras la inyección, el 80 % de los pacientes (325 de 405) respondieron al tratamiento (ausencia completa o leve intensidad al fruncir el ceño) en comparación con el 3 % de los pacientes (4 de 132) que recibieron placebo. Además, el 89 % de los pacientes (362 de 405) tratados con el fármaco notaron una mejoría moderada o significativa en comparación con el 7 % de los pacientes (9 de 132) que recibieron placebo.

Las inyecciones de BOTOX® también redujeron significativamente la intensidad de las arrugas glabulares en reposo. El 39 % de los pacientes (210 de 537) presentaban arrugas glabulares de intensidad moderada a grave en reposo (el 15 % no tenía arrugas en reposo). De estos, el 74 % de los pacientes (119 de 161) tratados con BOTOX® respondieron al tratamiento (ausencia completa o leve intensidad) a los 30 días tras la inyección, en comparación con el 20 % de los pacientes (10 de 49) del grupo placebo.

Existen datos clínicos limitados de Fase 3 sobre el uso de BOTOX® en pacientes mayores de 65 años (6 % de los sujetos, 32 de 537). La eficacia del fármaco fue menor en este grupo de edad.

Arrugas de expresión periorbitales ("patas de gallo")

Participaron en el estudio 1362 pacientes con arrugas periorbitales ("patas de gallo") de intensidad moderada a grave con sonrisa amplia (445 personas, estudio nº 191622-098) o también con arrugas glabulares de intensidad moderada a grave al fruncir el ceño (917 personas, estudio nº 191622-099).

Las inyecciones de BOTOX® redujeron significativamente la gravedad de las arrugas periorbitales ("patas de gallo") con sonrisa amplia en comparación con placebo en todos los puntos de evaluación (p < 0,001) durante hasta 5 meses. Esto se determinó mediante la proporción de pacientes sin arrugas o con arrugas de intensidad moderada según la escala de evaluación de intensidad de arrugas periorbitales con sonrisa amplia, en dos estudios principales: hasta el día 150 (finalización del estudio) en el estudio nº 191622-098 y al día 120 (finalización del primer ciclo de tratamiento) en el estudio nº 191622-099. Tanto la evaluación del investigador como la del paciente en el valor basal mostraron una proporción favorable de pacientes con arrugas de intensidad moderada frente a pacientes con arrugas de intensidad grave. En la Tabla 17 se muestran los resultados al día 30, punto de control primario de evaluación de eficacia.

En el estudio nº 191622-104 (complementario al estudio nº 191622-099), 101 pacientes previamente asignados al grupo placebo fueron reclutados para recibir una primera inyección de 44 unidades-Allergan. Los pacientes del grupo tratado con BOTOX® mostraron una ventaja estadísticamente significativa en el punto de control primario de evaluación de eficacia en comparación con el grupo placebo al día 30 tras la inyección. La velocidad de respuesta fue similar a la observada en el grupo de 44 unidades-Allergan al día 30 tras la primera inyección en el estudio nº 191622-099. En total, 123 pacientes completaron 4 ciclos de tratamiento con 44 unidades-Allergan de BOTOX® en terapia combinada para arrugas periorbitales ("patas de gallo") y arrugas glabulares.

Tabla 17

Día 30: Evaluación por investigador y paciente de las arrugas periorbitales ("patas de gallo") con sonrisa amplia – proporción de respondedores (% de pacientes sin arrugas o con arrugas de intensidad moderada en forma de "patas de gallo")

Estudio clínico	Dosis	BOTOX®	Placebo	BOTOX®	Placebo
		Evaluación del investigador		Evaluación del paciente
191622-098	24 unidades-Allergan (arrugas en forma de "patas de gallo")	66,7 %* (148/222)	6,7 % (15/223)	58,1 %* (129/222)	5,4 % (12/223)
191622-099	24 unidades-Allergan (arrugas en forma de "patas de gallo")	54,9 %* (168/306)	3,3 % (10/306)	45,8 %* (140/306)	3,3 % (10/306)
	44 unidades-Allergan (24 unidades, arrugas en forma de "patas de gallo"; 20 unidades-Allergan, arrugas glabulares)	59,0 %* (180/305)	3,3 % (10/306)	48,5 %* (148/305)	3,3 % (10/306)

* p < 0,001 (BOTOX® frente a placebo).

Según la evaluación de los pacientes, la mejora respecto al nivel basal en la apariencia de las arrugas de expresión en forma de "patas de gallo" con una sonrisa amplia en el grupo de BOTOX® (24 unidades-Allergan y 44 unidades-Allergan) en comparación con placebo se observó en el día 30, así como en todos los puntos de control posteriores a cada ciclo de tratamiento en ambos estudios fundamentales (p < 0,001).

El tratamiento con BOTOX® (24 unidades-Allergan) también redujo significativamente la gravedad de las arrugas en forma de "patas de gallo" en reposo. El 63 % de los pacientes (330 de 528 personas) presentaban arrugas en forma de "patas de gallo" de intensidad moderada o grave en reposo al inicio del estudio. De ellos, el 58 % de los pacientes (192 de 330 personas) del grupo BOTOX® mostraron una respuesta positiva al tratamiento (ausencia de arrugas o presencia de arrugas de intensidad moderada) a los treinta días tras la inyección, en comparación con el 11 % de los pacientes (39 de 352 personas) en el grupo placebo.

Según la escala de autoevaluación de arrugas (FLO-11), en el primer punto de control (día 30) (p < 0,001) y en todos los puntos de control posteriores en ambos estudios fundamentales, también se observaron mejoras en la autoevaluación y en la atractividad en el grupo BOTOX® (24 unidades-Allergan y 44 unidades-Allergan) en comparación con placebo.

En los estudios fundamentales, el 3,9 % de los pacientes (53 de 1362 personas) tenían más de 65 años. La respuesta al tratamiento en este grupo de edad fue evaluada por el investigador y se observó en el 36 % de los pacientes (en el día 30) del grupo BOTOX® (24 unidades-Allergan y 44 unidades-Allergan). En el análisis por grupos de edad (≤ 50 años y > 50 años), ambos grupos mostraron una mejora estadísticamente significativa en comparación con placebo. La respuesta al tratamiento en el grupo BOTOX® de 24 unidades-Allergan según la evaluación del investigador fue menor en pacientes mayores de 50 años que en pacientes de ≤ 50 años (42,0 % y 71,2 %, respectivamente).

En general, la respuesta al medicamento BOTOX® en el tratamiento de las arrugas en forma de "patas de gallo" con sonrisa amplia fue menor (60 %) que en el tratamiento de las arrugas glabulares con fruncimiento máximo (80 %).

En 916 pacientes (517 pacientes en el grupo de 24 unidades-Allergan y 399 pacientes en el grupo de 44 unidades-Allergan), a quienes se administró BOTOX®, se tomaron muestras para analizar la formación de anticuerpos. En ninguno de los pacientes se detectaron anticuerpos neutralizantes.

Arrugas en la frente

En el estudio participaron 822 pacientes con arrugas en la frente de intensidad moderada o grave y arrugas glabulares con fruncimiento máximo por separado (254 pacientes, estudio 191622-142) o con arrugas en forma de "patas de gallo" de intensidad moderada o grave con sonrisa máxima (568 pacientes, estudio 191622-143). Fueron incluidos en el grupo principal de pacientes para el análisis de los puntos primarios y secundarios de evaluación de la eficacia. En los estudios clínicos, la corrección de las arrugas en la frente se realizó simultáneamente con la corrección de las arrugas glabulares.

Según la evaluación de los investigadores y de los pacientes, el porcentaje de pacientes sin arrugas o con arrugas de intensidad moderada en la frente tras la elevación máxima de las cejas tras la inyección de BOTOX® fue mayor que tras la administración de placebo en el día 30, punto primario de evaluación de la eficacia (tabla 18). A continuación también se muestra la proporción de pacientes con reducción en un punto de la intensidad de las arrugas en la frente en reposo en comparación con el inicio del estudio, así como la proporción de pacientes sin arrugas o con arrugas de intensidad moderada en la parte superior del rostro con fruncimiento máximo.

Tabla 18

Día 30: Evaluación por investigadores y pacientes de la intensidad de las arrugas en la frente y de las arrugas en la parte superior del rostro con fruncimiento máximo y en reposo

Estudio clínico	Punto de evaluación de eficacia	Investigador		Paciente
		BOTOX®	Placebo	BOTOX®	Placebo
Estudio 191622-142 40 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan arrugas de frente + 20 unidades-Allergan arrugas glabulares)	Arrugas de la frente con contracción máxima musculara	94,8 % (184/194)	1,7 % (1/60)	87,6 % (170/194)	0,0 % (0/60)
		P < 0,0005		P < 0,0005
	Arrugas de la frente en reposob	86,2 % (162/188)	22,4 % (13/58)	89,7 % (174/194)	10,2 % (6/59)
		P < 0,0001		P < 0,0001
Estudio 191622-143 40 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan arrugas de frente + 20 unidades-Allergan arrugas glabulares)	Arrugas de la frente con contracción máxima musculara	90,5 % (201/222)	2,7 % (3/111)	81,5 % (181/222)	3,6 % (4/111)
		P < 0,0005		P < 0,0005
	Arrugas de la frente en reposob	84,1 % (185/220)	15,9 % (17/107)	83,6 % (184/220)	17,4 % (19/109)
		P < 0,0001		P < 0,0001
Estudio 191622-143 64 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan arrugas de frente + 20 unidades-Allergan arrugas glabulares + 24 unidades-Allergan arrugas "patas de gallo")	Arrugas de la frente con contracción máxima musculara	93,6 % (220/235)	2,7 % (3/111)	88,9 % (209/235)	3,6 % (4/111)
		P < 0,0005		P < 0,0005
	Arrugas en la parte superior del rostro con contracción máxima muscularc	56,6 % (133/235)	0,9 % (1/111)	datos no disponibles
		P < 0,0001

a Porcentaje de pacientes con ausencia o presencia leve de arrugas en la frente con la elevación máxima de las cejas.

b Porcentaje de pacientes con una reducción de un punto en la intensidad de las arrugas en la frente en reposo en comparación con el inicio del estudio.

c Porcentaje de pacientes con respuesta al medicamento, definidos como los mismos pacientes con ausencia o presencia leve de arrugas en la frente, arrugas glabulares y arrugas en "patas de gallo" para cada zona facial con el fruncimiento máximo.

Las inyecciones del medicamento BOTOX® redujeron significativamente la intensidad de las arrugas en la frente con la elevación máxima de las cejas en comparación con placebo durante un periodo de hasta 6 meses (p < 0,05): evaluado según el porcentaje de pacientes con ausencia o presencia leve de arrugas en la frente con la elevación máxima de las cejas en ambos estudios fundamentales; hasta el día 150 en el estudio 191622-142 (21,6 % tras la inyección de BOTOX® frente al 0 % tras placebo) y hasta el día 180 en el estudio 191622-143 (6,8 % tras la inyección de BOTOX® frente al 0 % tras placebo).

Cuando se administró el medicamento simultáneamente en las tres zonas en el estudio 191622-143 (grupo BOTOX®, 64 unidades-Allergan), las inyecciones de BOTOX® redujeron significativamente la intensidad de las arrugas glabulares durante un periodo de hasta 6 meses (5,5 % tras la inyección de BOTOX® frente al 0 % tras placebo), las arrugas laterales en el ángulo externo del ojo durante un periodo de hasta 6 meses (3,4 % tras la inyección de BOTOX® frente al 0 % tras placebo) y las arrugas en la frente durante un periodo de hasta 6 meses (9,4 % tras la inyección de BOTOX® frente al 0 % tras placebo).

Durante un período de 1 año, 116 y 150 pacientes recibieron tres ciclos de inyecciones de BOTOX® de 40 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan para arrugas en la frente y 20 unidades-Allergan para arrugas glabulares) y 64 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan para arrugas en la frente, 20 unidades-Allergan para arrugas glabulares y 24 unidades-Allergan para arrugas en "patas de gallo"), respectivamente. Los índices de mejora de la respuesta al medicamento para las arrugas en la frente fueron similares durante todos los ciclos de inyecciones.

Según la escala de autoevaluación de arrugas (FLO-11), la mejora en la percepción propia de los pacientes respecto a las arrugas en la frente, la apariencia acorde a su edad y la atractividad fue significativamente mayor (p < 0,001) en los pacientes tras la inyección de BOTOX® en dosis de 40 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan para arrugas en la frente y 20 unidades-Allergan para arrugas glabulares) y 64 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan para arrugas en la frente, 20 unidades-Allergan para arrugas glabulares y 24 unidades-Allergan para arrugas en "patas de gallo") en comparación con placebo, en el punto primario de evaluación de eficacia en el día 30 en los estudios 191622-142 y 191622-143.

Según la escala de satisfacción con las arrugas faciales (FLSQ), en el 78,1 % (150 de 192) de pacientes en el estudio 191622-142 y en el 62,7 % (138 de 220) en el estudio 191622-143 se observó una mejora en la autoimagen y estado emocional (según parámetros como aspecto desfavorable para su edad, autoimagen, aspecto cansado, sentirse desdichado, aspecto irritado) tras la inyección de BOTOX® en dosis de 40 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan para arrugas en la frente y 20 unidades-Allergan para arrugas glabulares), en comparación con pacientes tras inyección de placebo: 19,0 % (11 de 58) en el estudio 191622-142 y 18,9 % (21 de 111) en el estudio 191622-143 en el día 30 (p < 0,0001 en ambos estudios).

Según la misma escala, el 90,2 % (174 de 193) de pacientes en el estudio 191622-142 y el 79,2 % (175 de 221, 40 unidades-Allergan) o el 86,4 % (203 de 235, 64 unidades-Allergan) en el estudio 191622-143 informaron que estaban muy satisfechos o mayormente satisfechos tras la inyección de BOTOX® en dosis de 40 unidades-Allergan o 64 unidades-Allergan, en comparación con pacientes tras inyección de placebo (1,7 % [1 de 58], 3,6 % [4 de 110] en el estudio 191622-142 y estudio 191622-143, respectivamente) en el punto primario de evaluación en el día 60 según la escala FLSQ (p < 0,0001 en ambos estudios).

En los estudios fundamentales, el 3,7 % (22 de 587) de los pacientes tenían más de 65 años. Según la evaluación de los investigadores, la respuesta al medicamento en este grupo de edad fue del 86,7 % (13 de 15) (en el día 30) tras la inyección de BOTOX® frente al 28,6 % (2 de 7) de pacientes tras inyección de placebo. La respuesta al medicamento en el grupo BOTOX® fue similar a la observada en pacientes del grupo general, pero no se alcanzó significación estadística y es difícil realizar comparaciones con placebo debido al reducido número de pacientes.

Farmacocinética.

Propiedades generales del principio activo

Estudios de distribución realizados en animales mostraron una difusión lenta del complejo de neurotoxina botulínica A marcado con 125I en el músculo gastrocnemio tras la inyección, seguida de un rápido metabolismo sistémico y excreción urinaria. La cantidad de material radiomarcado en el músculo disminuyó con una semivida de aproximadamente 10 horas. En el sitio de inyección, la radiactividad se limitó a grandes moléculas proteicas, mientras que en el plasma se observaron moléculas pequeñas, lo que indica un rápido metabolismo sistémico del sustrato. En las 24 horas posteriores a la administración, se excretó el 60 % de la radiactividad por orina. Es probable que la toxina sea metabolizada por proteasas y componentes moleculares que reciclan por las vías normales de metabolismo.

No se realizaron estudios clásicos de absorción, distribución, biotransformación y excreción del principio activo debido a la naturaleza de este medicamento.

Propiedades al aplicarse en pacientes

Se considera que la absorción sistémica del medicamento BOTOX® es mínima cuando se utiliza en dosis terapéuticas. Estudios clínicos que emplearon técnicas electromiográficas de fibra única mostraron un aumento en la actividad neuro-muscular electrofisiológica en músculos alejados del sitio de inyección, sin presentar síntomas clínicos.

Datos preclínicos de seguridad

Estudios de reproducción

Cuando se administró BOTOX® por vía intramuscular a animales preñados durante el período de organogénesis, los valores NOAEL (dosis sin efectos adversos observados) fueron de 4 a 0,125 unidades/kg. Se informó que dosis más altas se asociaron con disminución del peso fetal y/o retraso en la osificación y abortos espontáneos en conejos.

Fertilidad y reproducción

En cuanto a la función reproductiva, la dosis tóxica tras la administración intramuscular de BOTOX® fue de 4 unidades-Allergan/kg en ratas macho y 8 unidades/kg en ratas hembra. Dosis más elevadas se asociaron con retraso en la fertilidad proporcional al aumento de la dosis. Aunque se observaron casos de ausencia de fecundación, no se detectó ninguna reacción adversa respecto al número o viabilidad de embriones.

Otros estudios

Además del estudio de toxicidad reproductiva, se realizaron otros estudios preclínicos de seguridad con BOTOX®: toxicidad aguda, toxicidad por inyecciones repetidas, tolerancia local, mutagenicidad, antigenicidad y compatibilidad con sangre humana. Estos estudios no revelaron riesgos significativos para el ser humano cuando se utiliza en dosis clínicas adecuadas. La dosis máxima recomendada para humanos por ciclo de tratamiento es de 300 unidades-Allergan (equivalente a 6 unidades-Allergan/kg para una persona de 50 kg de peso). La dosis letal intramuscular LD-50 registrada en animales es de 39 unidades-Allergan/kg.

No se observó toxicidad sistémica tras una inyección intradetrusorial única de menos de 50 unidades-Allergan/kg de BOTOX® en animales. Tras 9 meses de estudio intradetrusorial con dosis repetidas (4 inyecciones), se observó ptosis a una dosis de 24 unidades-Allergan/kg y casos letales a dosis de 24 unidades-Allergan/kg o superiores. Se observó degeneración/regeneración de las miofibrillas en músculo esquelético de animales a dosis de 24 unidades-Allergan/kg o superiores. Estos cambios miopáticos se consideran efectos secundarios del impacto sistémico. La dosis de 12 unidades-Allergan/kg excede en tres veces la dosis clínicamente recomendada de BOTOX® de 200 unidades-Allergan para la incontinencia urinaria debida a hiperactividad detrusora neurogénica (para un paciente de 50 kg de peso).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de trastornos neurológicos:

• Espasticidad focal del codo, la muñeca y la mano en niños con parálisis cerebral a partir de los dos años de edad, como complemento a la terapia de rehabilitación;
• Espasticidad focal del tobillo y del pie, asociada con deformidad dinámica del pie debido a la espasticidad, en niños a partir de los dos años de edad que reciben tratamiento ambulatorio por parálisis cerebral, como complemento a la terapia de rehabilitación;
• Espasticidad focal de las extremidades superiores en pacientes adultos;
• Espasticidad focal del tobillo y del pie en pacientes adultos (véase la sección «Precauciones especiales de seguridad»);
• Blefaroespasmo, espasmo hemifacial y distonía focal asociada;
• Distonía cervical (tortícolis espasmódica);
• Alivio de los síntomas de la migraña crónica (dolor de cabeza durante ≥ 15 días al mes, de los cuales al menos 8 días con migraña) en pacientes adultos que no responden adecuadamente o no toleran los tratamientos profilácticos para la migraña (véase la sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Tratamiento de trastornos de la función de la vejiga urinaria:

• Hiperactividad idiopática de la vejiga urinaria con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia miccional y frecuencia urinaria en adultos que no responden adecuadamente o no toleran los medicamentos anticolinérgicos;
• Incontinencia urinaria en pacientes adultos con hiperactividad neurogénica del detrusor debida a vejiga neurogénica como consecuencia de lesión permanente por debajo del nivel subcervical de la médula espinal o esclerosis múltiple.

Tratamiento de trastornos de la función de la piel y órganos adyacentes:

• Forma persistente y grave de hiperhidrosis primaria de las axilas, que interfiere con la socialización y no responde al tratamiento tópico;
• Para mejorar temporalmente la apariencia externa cuando la marcada intensidad de las siguientes arrugas tiene un fuerte impacto psicológico en pacientes adultos menores de 65 años:
  • Arrugas verticales entre las cejas (arrugas glabulares) de moderadas a marcadamente pronunciadas durante el fruncimiento máximo, y/o
  • Forma moderada o grave de arrugas laterales en el rabillo del ojo (arrugas de "pata de gallo") durante la sonrisa amplia, y/o
  • Forma moderada o grave de arrugas en la frente durante la elevación máxima de las cejas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la toxina botulínica tipo A o a cualquier otro componente del medicamento;
• Miastenia gravis o síndrome de Eaton-Lambert;
• Proceso infeccioso activo en el sitio previsto para la inyección.

Trastornos de la función de la vejiga urinaria:

• Infección del tracto urinario activa al momento del tratamiento;
• Retención urinaria aguda al momento del tratamiento en pacientes que no realizan cateterización de forma regular;
• En pacientes que no desean y/o no pueden iniciar la cateterización tras el tratamiento, si fuera necesario;
• Presencia de cálculos en la vejiga urinaria.

Precauciones especiales de seguridad.

Las unidades de toxina botulínica de un producto no son intercambiables con las unidades de otro producto. Las dosis recomendadas en unidades-Allergan difieren de las dosis de otros productos de toxina botulínica.

Se deben tomar precauciones especiales durante la preparación y administración del medicamento, así como durante la inactivación y eliminación del residuo de solución no utilizada.

No deben excederse las dosis y frecuencia recomendadas de administración de BOTOX®, ya que existe riesgo de sobredosis, debilidad muscular excesiva, diseminación de la toxina más allá del sitio de inyección y formación de anticuerpos neutralizantes. El tratamiento en pacientes que no han recibido previamente el medicamento debe iniciarse con la dosis más baja recomendada para la indicación específica.

Los médicos y los pacientes deben tener presente que pueden presentarse efectos adversos, incluso tras inyecciones previas bien toleradas. Por tanto, cada inyección debe realizarse con precaución. El frasco del medicamento está destinado únicamente para uso único, y cualquier cantidad de solución no utilizada debe eliminarse.

Se han notificado reacciones adversas relacionadas con la diseminación de la toxina lejos del sitio de inyección, algunas veces fatales, y en algunos casos acompañadas de disfagia, neumonía y/o debilidad significativa. Los síntomas corresponden al mecanismo de acción de la toxina botulínica y se han registrado horas o semanas después de la inyección. El riesgo de reacciones adversas es probablemente mayor en pacientes con enfermedades subyacentes y concomitantes que predisponen al desarrollo de tales síntomas, incluyendo niños y adultos tratados por espasticidad y que reciben dosis altas.

Los pacientes que reciben dosis terapéuticas pueden experimentar debilidad muscular aumentada.

Debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio para cada paciente individual antes de iniciar el tratamiento con BOTOX®.

También se ha notificado disfagia tras inyecciones fuera del segmento cervical.

BOTOX® debe usarse con especial precaución y bajo estricta vigilancia médica en pacientes con signos subclínicos o clínicos de trastorno de la transmisión neuromuscular (por ejemplo, miastenia gravis o síndrome de Eaton-Lambert), con afectación de las neuronas motoras periféricas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica o neuropatía motora) o con enfermedades neurológicas concomitantes. Estos pacientes pueden tener una sensibilidad aumentada a BOTOX®, incluso con dosis terapéuticas, lo que puede provocar debilidad muscular excesiva y un mayor riesgo de efectos sistémicos clínicamente significativos, incluyendo disfagia grave e insuficiencia respiratoria.

Las dificultades para tragar y respirar son reacciones adversas graves y pueden conducir a la muerte.

En tales pacientes, la toxina botulínica debe administrarse bajo supervisión de un especialista y solo cuando los beneficios superen significativamente el riesgo. Los pacientes con antecedentes de disfagia o aspiración deben tratarse con especial precaución.

Los pacientes y sus cuidadores deben saber que, ante la aparición de trastornos en la deglución, el habla o la respiración, deben buscar atención médica inmediata.

Como en cualquier tratamiento que permita la recuperación de la actividad en pacientes poco activos, dicha recuperación en este grupo de pacientes debe ser gradual.

Debe evaluarse la anatomía del paciente y cualquier cambio en ella debido a cirugías previas antes de la aplicación de BOTOX®, evitando inyecciones en estructuras anatómicas vulnerables.

Se ha notificado neumotórax relacionado con el procedimiento de inyección tras la administración de BOTOX® en la región torácica. Debe aplicarse con precaución cerca de los pulmones, especialmente en la parte superior del pulmón.

Reacciones adversas graves, incluyendo casos fatales, se han registrado en pacientes que recibieron inyecciones de BOTOX® fuera de indicación: directamente en glándulas salivales, en la región orofaríngea, esófago y estómago. Algunos pacientes previamente presentaban disfagia y debilidad marcada.

Se han notificado casos aislados de reacciones graves de hipersensibilidad inmediata, incluyendo anafilaxia, enfermedad del suero, urticaria, edema de tejidos blandos y disnea. Algunas de estas reacciones se notificaron tras el uso de BOTOX® solo o combinado con otros medicamentos asociados con reacciones similares. Si ocurre tal reacción, se debe suspender el tratamiento con BOTOX® y aplicar inmediatamente terapia adecuada, por ejemplo, epinefrina. Se ha registrado un caso fatal debido a shock anafiláctico por violación de las instrucciones de reconstitución de BOTOX® al usar como solvente 5 ml de solución de lidocaína al 1%.

Como con cualquier inyección, pueden ocurrir lesiones directamente relacionadas con el procedimiento. La inyección puede provocar infección local, dolor, inflamación, paréste­sia, hipostesia, dolor local, hinchazón, eritema y/o hemorragia/contusión. El dolor causado por la aguja y/o el miedo pueden provocar reacciones vagales, como hipotensión arterial o síncope.

Debe aplicarse BOTOX® con precaución si hay inflamación en el sitio previsto para la inyección o debilidad o atrofia del músculo a inyectar. BOTOX® debe usarse con especial precaución en pacientes con afectación de neuronas motoras periféricas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica o neuropatía motora).

También se han notificado casos de reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo arritmias e infarto de miocardio, incluso fatales. Algunas de estas reacciones ocurrieron en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares.

Nuevos o recaídas de episodios se han registrado principalmente en pacientes predispuestos. La relación exacta entre estas enfermedades y las inyecciones de toxina botulínica no se ha establecido. Los informes de reacciones adversas en niños se han registrado principalmente en pacientes con parálisis cerebral que recibieron tratamiento para espasticidad.

La aparición de anticuerpos que neutralizan la toxina botulínica tipo A puede reducir la eficacia del tratamiento con BOTOX® mediante la inactivación de la actividad biológica de la toxina.

Resultados de algunos estudios indican que inyecciones de BOTOX® con intervalos más cortos o en dosis más altas pueden aumentar la frecuencia de aparición de anticuerpos. Si es necesario, la posibilidad de formación de anticuerpos puede minimizarse mediante la administración de la dosis más baja eficaz con los intervalos clínicamente indicados más largos entre inyecciones.

Las variaciones clínicas tras aplicaciones repetidas de BOTOX® (como con todas las toxinas botulínicas) pueden depender de diferentes procedimientos para la reconstitución del contenido del frasco, intervalos entre inyecciones, músculos inyectados y pequeñas diferencias en los valores de actividad mostrados por el método de ensayo biológico utilizado.

ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS

Espasticidad focal en pacientes adultos y niños

El tratamiento de la espasticidad focal, que se encuentra en fase de estudio dentro de los esquemas terapéuticos estándar habituales y no está destinado a sustituir los métodos existentes, probablemente no será eficaz para aumentar el rango de movimiento en articulaciones afectadas por contractura.

El medicamento debe usarse para tratar la espasticidad en pacientes adultos cuando se espera que la reducción del tono muscular conduzca a una mejora funcional (por ejemplo, mejoría en la marcha) o al alivio de síntomas (por ejemplo, reducción de espasmos musculares o dolor). La mejora funcional activa puede ser limitada si el tratamiento comienza más de 2 años después de un ictus o en pacientes con puntuación < 3 en la escala modificada de Ashworth (MAS).

Debe aplicarse el medicamento con precaución en el tratamiento de adultos con espasticidad que pertenecen al grupo de riesgo elevado de debilidad repentina.

BOTOX® debe usarse con precaución para tratar la espasticidad focal del tobillo en pacientes de edad avanzada que han sufrido un ictus, con enfermedades concomitantes graves y solo si los beneficios superan el riesgo potencial.

BOTOX® debe usarse para tratar la espasticidad de las extremidades inferiores tras un ictus solo tras evaluación del paciente por personal médico con experiencia en el cuidado y rehabilitación de pacientes postictus.

En informes poscomercialización se han notificado casos fatales (a veces asociados con neumonía por aspiración) y posible diseminación de la toxina en niños con enfermedades concomitantes, principalmente en pacientes con parálisis cerebral, tras la administración de toxina botulínica.

Blefaroespasmo

La reducción del parpadeo tras la inyección de toxina botulínica en el músculo orbicular de los párpados puede afectar la córnea, provocando defecto epitelial persistente y úlcera corneal, especialmente en pacientes con trastornos funcionales del nervio craneal VII. Debe realizarse un examen cuidadoso de la sensibilidad corneal en ojos operados, no inyectar en la zona del párpado inferior para prevenir ectropión, y tratar adecuadamente cualquier defecto epitelial. Esto puede requerir el uso de lágrimas artificiales, pomadas protectoras, lentes de contacto terapéuticas blandas o vendaje ocular.

La equimosis aparece fácilmente en los tejidos blandos del párpado. Puede minimizarse aplicando ligera presión en el sitio de inyección inmediatamente después del procedimiento.

Debido al efecto anticolinérgico de la toxina botulínica, debe tratarse con extrema precaución a pacientes con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado, incluyendo aquellos con ángulo anatómicamente estrecho.

Distonía cervical

Los pacientes con distonía cervical deben informarse sobre la posibilidad de desarrollar disfagia, que puede ser leve o grave. La disfagia puede durar 2-3 semanas tras la inyección, aunque hay informes de duración hasta 5 meses. Tras la disfagia puede ocurrir aspiración, disnea y necesidad de alimentación por sonda. En casos aislados se ha notificado neumonía por aspiración como consecuencia de disfagia con desenlace fatal.

Limitar la dosis a 100 unidades-Allergan inyectadas en el músculo esternocleidomastoideo puede reducir el riesgo de disfagia. El riesgo aumenta en pacientes con menor masa muscular cervical o en aquellos que reciben inyecciones en el músculo esternocleidomastoideo bilateralmente.

La disfagia se explica por la diseminación de la toxina a la musculatura del esófago. Las inyecciones en el músculo elevador de la escápula pueden asociarse con mayor riesgo de infección de vías respiratorias superiores y disfagia.

La disfagia puede provocar reducción en la ingesta de alimentos y agua, y como consecuencia pérdida de peso y deshidratación. Los pacientes con disfagia subclínica tienen mayor riesgo de desarrollar disfagia más grave tras inyecciones de BOTOX®.

Migraña crónica

La migraña crónica debe diagnosticarse, y BOTOX® debe usarse exclusivamente bajo supervisión de neurólogos especializados en el tratamiento de migraña crónica.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de BOTOX® para la prevención del dolor de cabeza en pacientes con migraña episódica (dolor de cabeza < 15 días al mes) o cefalea tensional crónica.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de BOTOX® en pacientes con cefalea por abuso de medicamentos (trastorno de cefalea secundaria).

TRASTORNOS DE LA FUNCIÓN DE LA VEJIGA URINARIA

Debe tomarse las precauciones adecuadas durante la realización de cistoscopia.

En pacientes que no realizan cateterización, debe determinarse el volumen residual de orina tras la micción durante las 2 semanas siguientes al tratamiento y periódicamente, según sea necesario desde el punto de vista médico, durante las 12 semanas siguientes. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de consultar al médico si experimentan dificultad para orinar, ya que puede ser necesaria la cateterización.

Hiperactividad idiopática de la vejiga urinaria

No debe usarse BOTOX® para el tratamiento en hombres con vejiga hiperactiva y síntomas de obstrucción urinaria.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

Puede ocurrir disreflexia autónoma relacionada con el procedimiento. Puede requerirse atención médica de emergencia.

TRASTORNOS DE LA PIEL Y TEJIDO SUBCUTÁNEO

Hiperhidrosis primaria de las axilas

Es necesario un estudio del historial clínico, exploración física y pruebas complementarias especiales para descartar causas potenciales de hiperhidrosis secundaria (por ejemplo, hipertiroidismo, feocromocitoma). Esto permite evitar el tratamiento sintomático de la hiperhidrosis sin diagnosticar y/o tratar la enfermedad subyacente.

Arrugas verticales entre las cejas (arrugas glabulares) durante el fruncimiento máximo y/o "patas de gallo" durante la sonrisa amplia y/o arrugas en la frente durante la elevación máxima de las cejas

Para evitar la inyección en vasos sanguíneos, debe aplicarse BOTOX® con precaución en la zona de arrugas verticales entre las cejas durante el fruncimiento máximo, en "patas de gallo" durante la sonrisa máxima o en arrugas de la frente durante la elevación máxima de las cejas. Deben seguirse precauciones especiales durante la preparación y administración del medicamento, así como durante la desactivación y eliminación de la solución no utilizada. Existe riesgo de ptosis palpebral tras la inyección; recomendaciones para minimizar este riesgo véanse en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

No se han estudiado la eficacia y seguridad de inyecciones repetidas de BOTOX® para arrugas verticales entre las cejas (arrugas glabulares) durante el fruncimiento máximo, "patas de gallo" durante la sonrisa amplia o arrugas en la frente durante la elevación máxima de las cejas durante más de 12 meses.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No debe usarse junto con aminoglucósidos o espectinomicina, ni con otros medicamentos que interfieran con la transmisión neuromuscular (por ejemplo, bloqueadores neuromusculares).

El efecto de la administración simultánea o con intervalos de varios meses de diferentes serotipos de neurotoxinas botulínicas es desconocido. La debilidad neuromuscular excesiva puede potenciarse si se administra otra toxina botulínica antes de que finalice el efecto de la toxina botulínica previamente administrada.

No se han realizado estudios de interacción. No se han notificado interacciones clínicamente relevantes.

Niños.

No se han realizado estudios de interacción en niños.

Características de uso.

De acuerdo con las instrucciones, la reconstitución debe realizarse en el frasco y la preparación de la jeringa debe llevarse a cabo sobre una gasa de papel resistente y especial para prevenir derrames.

La reconstitución del medicamento BOTOX® debe realizarse únicamente con solución salina estéril sin conservantes (cloruro de sodio al 0,9 % para inyección). Debe aspirarse la cantidad adecuada del diluyente en la jeringa; véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Cuando se utilicen varios frascos de BOTOX® durante una misma inyección, debe seleccionarse cuidadosamente la cantidad de diluyente, reconstituyendo una cantidad determinada de unidades por 0,1 ml. La cantidad de diluyente varía entre los productos BOTOX®, 100 unidades-Allergan, y BOTOX®, 200 unidades-Allergan. Cada jeringa debe etiquetarse adecuadamente.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por frasco, es decir, prácticamente carece de sodio.

Dado que el medicamento BOTOX® se desnaturaliza con la formación de burbujas o con cualquier agitación vigorosa, el diluyente debe introducirse en el frasco con cuidado. No utilice el frasco si el vacío no aspira el diluyente. El medicamento BOTOX® reconstituido es una solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta, sin partículas extrañas. Antes de su uso, debe examinarse visualmente la solución diluida para verificar su transparencia y ausencia de partículas. La solución reconstituida en el frasco puede conservarse en nevera (entre 2 y 8 °C) hasta su uso durante un máximo de 24 horas. La fecha y hora de reconstitución deben anotarse en el espacio previsto al efecto en la etiqueta del frasco. Si el BOTOX® se reconstituye en la jeringa para administración intravesical, la solución debe usarse inmediatamente. Este medicamento está indicado únicamente para uso individual y cualquier solución no utilizada debe desecharse.

Para la eliminación segura de frascos no utilizados, estos deben reconstituirse con una pequeña cantidad de agua, y luego esterilizarse en autoclave. Cualquier frasco, jeringas o solución derramada que haya sido utilizada debe esterilizarse en autoclave; los residuos de BOTOX® pueden desactivarse mediante una solución diluida de hipoclorito (0,5 %) durante 5 minutos.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos nacionales establecidos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la administración de toxina botulínica tipo A a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. No se administra BOTOX® a mujeres embarazadas, ni a mujeres que planeen quedar embarazadas y que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

No hay información disponible sobre la excreción de BOTOX® en la leche materna. No se recomienda su uso en mujeres que amamantan.

Fertilidad

No existen datos suficientes sobre el efecto de la toxina botulínica tipo A sobre la fertilidad de mujeres en edad reproductiva. Los estudios en animales han mostrado alteraciones en la fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de BOTOX® sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Sin embargo, BOTOX® puede causar astenia, debilidad muscular, mareo y trastornos visuales, lo que podría hacer peligrosa la conducción de vehículos o la operación de maquinaria.

Instrucciones de uso y dosis.

Las unidades de toxina botulínica de un producto no son intercambiables con las unidades de otro producto. Las dosis recomendadas en unidades-Allergan son diferentes a las de otros productos de toxina botulínica.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste especial de la dosis en pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser la dosis mínima recomendada para la indicación específica. Para inyecciones repetidas, se recomienda la dosis más baja eficaz con el intervalo clínico más largo posible entre inyecciones. Debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada con enfermedades graves en su historial médico o que estén tomando medicamentos concomitantes. Los datos disponibles sobre el uso de BOTOX® en el tratamiento de pacientes mayores de 65 años con incontinencia urinaria debida a hiperactividad detrusora de origen neurológico, alteraciones funcionales del tobillo y pie debidas a espasticidad en extremidades inferiores, y para el tratamiento de arrugas faciales son limitados.

Si se utilizan frascos de BOTOX® de diferente volumen en un mismo procedimiento terapéutico, debe seleccionarse cuidadosamente la cantidad necesaria de diluyente al reconstituir una determinada cantidad de unidades por 0,1 ml. La cantidad de diluyente varía entre 100 unidades-Allergan y 200 unidades-Allergan. Cada jeringa debe etiquetarse adecuadamente.

BOTOX® debe reconstituirse únicamente con solución salina estéril sin conservantes (cloruro de sodio al 0,9 % para inyección). Debe aspirarse la cantidad adecuada de diluyente (véase la tabla 19) con una jeringa.

Tabla 19

Reconstitución de BOTOX®, 100 unidades-Allergan y 200 unidades-Allergan, para todas las indicaciones, excepto alteraciones funcionales de la vejiga

Dosis administrada (unidades-Allergan por 0,1 ml)	Cantidad de disolvente (cloruro de sodio 0,9 % para inyección) añadido al frasco
	100 unidades-Allergan	200 unidades-Allergan
20 unidades-Allergan	0,5 ml	1 ml
10 unidades-Allergan	1 ml	2 ml
5 unidades-Allergan	2 ml	4 ml
4 unidades-Allergan	2,5 ml	5 ml
2,5 unidades-Allergan	4 ml	8 ml
1,25 unidades-Allergan	8 ml	No aplicable

Hiperactividad vesical idiopática

Se recomienda utilizar el frasco de 100 unidades-Allergan por comodidad en la reconstitución.

Para 100 unidades-Allergan

• Reconstituya un frasco del medicamento BOTOX®, 100 unidades-Allergan, con 10 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes y mezcle suavemente.
• Transfiera 10 ml del frasco a una jeringa de 10 ml.

Como resultado, se obtendrá una jeringa de 10 ml con un total de 100 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® reconstituido. Utilice inmediatamente después de la reconstitución en la jeringa. El medicamento no utilizado debe desecharse.

Para 200 unidades-Allergan

• Reconstituya un frasco del medicamento BOTOX®, 200 unidades-Allergan, con 8 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes y mezcle suavemente.
• Transfiera 4 ml del frasco a una jeringa de 10 ml.
• Complete la reconstitución añadiendo 6 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes a la jeringa de 10 ml y mezcle suavemente.

Como resultado, se obtendrá una jeringa de 10 ml con un total de 100 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® reconstituido. Utilice inmediatamente después de la reconstitución en la jeringa. El medicamento no utilizado debe desecharse.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

Se recomienda utilizar un frasco de 200 unidades-Allergan o dos frascos de 100 unidades-Allergan por comodidad en la reconstitución.

Para 100 unidades-Allergan

• Reconstituya dos frascos del medicamento BOTOX®, 100 unidades-Allergan cada uno, con 6 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes cada uno y mezcle suavemente.
• Transfiera 4 ml de cada frasco a cada una de dos jeringas de 10 ml.
• Transfiera el resto (2 ml) de cada frasco a una tercera jeringa de 10 ml.
• Complete la reconstitución añadiendo 6 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes a cada una de las jeringas de 10 ml y mezcle suavemente.

Como resultado, se obtendrán 3 jeringas, cada una de 10 ml, con un total de 200 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® reconstituido. Utilice inmediatamente después de la reconstitución en la jeringa. El medicamento no utilizado debe desecharse.

Para 200 unidades-Allergan

• Reconstituya 200 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® con 6 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes y mezcle suavemente.
• Transfiera 2 ml del frasco a cada una de tres jeringas de 10 ml.
• Complete la reconstitución añadiendo 8 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes a cada una de las jeringas de 10 ml y mezcle suavemente.

Como resultado, se obtendrán 3 jeringas, cada una de 10 ml, con un total de 200 unidades-Allergan del medicamento BOTOX® reconstituido. Utilice inmediatamente después de la reconstitución en la jeringa. El medicamento no utilizado debe desecharse.

Consulte las instrucciones detalladas de administración para cada una de las indicaciones indicadas a continuación.

BOTOX® debe administrarse únicamente por un médico con la cualificación adecuada y con experiencia en el tratamiento, utilizando el equipo adecuado durante el procedimiento.

En general, la dosis óptima y el número de inyecciones por músculo no están definidos para todas las indicaciones, por lo que la dosis terapéutica individual debe determinarse por el médico. La dosis óptima se determina mediante titulación, pero no se debe superar la dosis máxima recomendada.

ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS

Espasticidad focal de las extremidades superiores asociada a parálisis cerebral infantil

Aguja recomendada	Aguja estéril del calibre adecuado. La longitud de la aguja debe seleccionarse según la localización y profundidad de los músculos implicados.
Instrucciones de administración	Se recomienda la localización de los músculos implicados mediante técnicas como la guía electromiográfica de la aguja, la estimulación nerviosa o la ecografía. Antes de la inyección, puede aplicarse anestesia local o regional, junto con una dosis mínima o moderada de sedantes, según las prácticas médicas locales. No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento BOTOX® bajo anestesia general o bajo la influencia de sedantes/analgésicos potentes para el tratamiento de la espasticidad en niños. En la Figura 1 se indican los sitios de inyección para el tratamiento de la espasticidad en las extremidades superiores en niños. Fig. 1
Dosis recomendada	La dosis recomendada para el tratamiento de la espasticidad en las extremidades superiores en niños es de entre 3 unidades-Allergan/kg y 6 unidades-Allergan/kg de peso corporal, distribuidas entre los músculos afectados. Dosificación de BOTOX® para músculos individuales en la espasticidad de las extremidades superiores en niños Tabla 20 Músculo inyectado BOTOX® 3 unidades-Allergan/kg (dosis máxima por músculo) BOTOX® 6 unidades-Allergan/kg (dosis máxima por músculo individual) Número de sitios de inyección Músculos flexores del codo Bíceps 1,5 unidades-Allergan/kg (50 unidades-Allergan) 3 unidades-Allergan/kg (100 unidades-Allergan) 4 braquial 1 unidad-Allergan/kg (30 unidades-Allergan) 2 unidades-Allergan/kg (60 unidades-Allergan) 2 braquiorradial 0,5 unidades-Allergan/kg (20 unidades-Allergan) 1 unidad-Allergan/kg (40 unidades-Allergan) 2 Músculos de la muñeca flexor radial del carpo 1 unidad-Allergan/kg (25 unidades-Allergan) 2 unidades-Allergan/kg (50 unidades-Allergan) 2 flexor cubital del carpo 1 unidad-Allergan/kg (25 unidades-Allergan) 1 unidad-Allergan/kg (25 unidades-Allergan) 2 Músculos de los dedos flexor profundo de los dedos 0,5 unidades-Allergan/kg (25 unidades-Allergan) 1 unidad-Allergan/kg (50 unidades-Allergan) 2 flexor superficial de los dedos 0,5 unidades-Allergan/kg (25 unidades-Allergan) 1 unidad-Allergan/kg (50 unidades-Allergan) 2
Dosis máxima total	La dosis total del medicamento BOTOX® administrada en una sola sesión de tratamiento en un miembro superior no debe exceder las 6 unidades-Allergan/kg de peso corporal o 200 unidades-Allergan, según cuál sea la dosis más baja. Si el médico lo considera adecuado, en caso de disminución del efecto clínico tras la inyección previa, se debe considerar la posibilidad de realizar una inyección de repetición al paciente no antes de las 12 semanas posteriores a la inyección anterior. En el tratamiento simultáneo de miembros superiores e inferiores, la dosis total no debe exceder las 10 unidades-Allergan/kg de peso corporal o 340 unidades-Allergan, con un intervalo de 12 semanas entre inyecciones.
Información adicional	El tratamiento con el medicamento BOTOX® no está indicado como sustituto de los programas estándar de rehabilitación. La mejoría clínica generalmente se produce durante las primeras dos semanas tras la inyección. La reaplicación del medicamento debe realizarse cuando el efecto clínico de la inyección anterior haya disminuido, pero no con más frecuencia que cada tres meses.

Espasticidad focal de los miembros inferiores asociada a parálisis cerebral infantil

Aguja recomendada	Aguja estéril del calibre adecuado. La longitud de la aguja debe seleccionarse según la localización y profundidad del músculo.
Instrucciones de uso	Se recomienda la localización de los músculos implicados mediante técnicas como la guía electromiográfica de la aguja, la estimulación nerviosa o la ecografía. Antes de la inyección, puede administrarse anestesia local o regional, junto con una dosis mínima o moderada de sedantes, según las prácticas médicas locales. No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del uso de BOTOX® para el tratamiento de la espasticidad en niños bajo anestesia general ni bajo la influencia de sedantes/analgésicos potentes. En la figura 2 a continuación se indican los sitios de inyección para el tratamiento de la espasticidad en las extremidades inferiores en niños: Fig. 2
Dosis recomendada	La dosis recomendada para el tratamiento de la espasticidad en las extremidades inferiores en niños es de entre 4 unidades-Allergan/kg y 8 unidades-Allergan/kg de peso corporal, distribuidas entre los músculos afectados. Tabla 21 Dosificación de BOTOX® para músculos individuales en la espasticidad de las extremidades inferiores en niños Músculo inyectado BOTOX® 4 unidades-Allergan/kg (dosis máxima por músculo) BOTOX® 8 unidades-Allergan/kg** (dosis máxima por músculo individual) Número de sitios de inyección Cabeza medial del músculo gastrocnemio 1 unidad-Allergan/kg (37,5 unidades-Allergan) 2 unidades-Allergan/kg (75 unidades-Allergan) 2 Cabeza lateral del músculo gastrocnemio 1 unidad-Allergan/kg (37,5 unidades-Allergan) 2 unidades-Allergan/kg (75 unidades-Allergan) 2 Músculo soleo 1 unidad-Allergan/kg (37,5 unidades-Allergan) 2 unidades-Allergan/kg (75 unidades-Allergan) 2 Músculo tibial posterior 1 unidad-Allergan/kg (37,5 unidades-Allergan) 2 unidades-Allergan/kg (75 unidades-Allergan) 2
Dosis máxima total	La dosis total del medicamento BOTOX® administrada en una sola sesión de tratamiento en una extremidad inferior no debe exceder las 8 unidades-Allergan/kg de peso corporal o 300 unidades-Allergan, según cuál sea la dosis más baja. Si el médico lo considera adecuado, se puede considerar la administración de una inyección de repetición al paciente cuando el efecto clínico de la inyección previa haya disminuido, no antes de las 12 semanas tras la inyección anterior. En el tratamiento de ambas extremidades inferiores o en el tratamiento simultáneo de extremidades superiores e inferiores, la dosis total no debe exceder las 10 unidades-Allergan/kg de peso corporal o 340 unidades-Allergan, con un intervalo de 12 semanas.
Información adicional	El tratamiento con BOTOX® no está indicado como sustituto de los programas estándar de rehabilitación. La mejoría clínica suele aparecer durante las primeras dos semanas tras la inyección. Las dosis repetidas deben administrarse cuando disminuya el efecto de las inyecciones previas, pero no con más frecuencia que cada 12 semanas. En niños, la dosis debe ajustarse de forma que permita pausas entre inyecciones de al menos 6 meses de duración.

Espasticidad focal de las extremidades superiores en pacientes adultos

Aguja recomendada	Aguja estéril calibre 25, 27 o 30. La longitud de la aguja debe elegirse según la localización y profundidad del músculo.
Instrucciones para la administración	Para localizar el músculo afectado, se puede utilizar la técnica de neuroestimulación o electromiografía. Diferentes sitios de inyección permiten que el medicamento BOTOX® tenga un mayor efecto sobre las zonas de inervación, lo cual es especialmente importante en músculos más grandes. En la Figura 3 se indican los sitios de inyección para el tratamiento de la espasticidad en las extremidades superiores en adultos. Fig. 3
Dosis recomendada	La dosis recomendada para el tratamiento de la espasticidad en las extremidades superiores en adultos es de hasta 400 unidades-Allergan, distribuidas entre los músculos afectados, según se indica en la Tabla 22. La dosis exacta y el número de sitios de inyección deben ajustarse según el tamaño, número y localización de los músculos afectados, la gravedad de la espasticidad, la presencia de debilidad muscular localizada y la respuesta individual del paciente al tratamiento previo. Tabla 22 Músculos Dosis recomendada, número de zonas Hombro* Pectoralis major Teres major Latissimus dorsi 75–125 unidades-Allergan; 3 zonas 30–50 unidades-Allergan; 2 zonas 45–75 unidades-Allergan; 3 zonas Codo Biceps brachii Brachioradialis Brachialis 70 unidades-Allergan; 2 zonas 45 unidades-Allergan; 1 zona 45 unidades-Allergan; 1 zona Antebrazo Pronator quadratus Pronator teres 10–50 unidades-Allergan; 1 zona 15–25 unidades-Allergan; 1 zona Muñeca Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris 15–60 unidades-Allergan; 1–2 zonas 10–50 unidades-Allergan; 1–2 zonas Dedos / Mano Flexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis/ superficialis Lumbricals** Interossei** 15–50 unidades-Allergan; 1–2 zonas 15–50 unidades-Allergan; 1–2 zonas 5–10 unidades-Allergan; 1 zona 5–10 unidades-Allergan; 1 zona Dedo pulgar Adductor pollicis Flexor pollicis longus Flexor pollicis brevis Opponens pollicis 20 unidades-Allergan; 1–2 zonas 20 unidades-Allergan; 1–2 zonas 5–25 unidades-Allergan; 1 zona 5–25 unidades-Allergan; 1 zona * En caso de inyección combinada en los músculos del hombro, la dosis máxima recomendada es de 250 unidades-Allergan. ** En caso de inyección en los músculos paravertebrales y/o interespinales, la dosis máxima recomendada es de 50 unidades-Allergan por brazo.
Dosis máxima total	400 unidades-Allergan.
Información adicional	En estudios clínicos controlados, los pacientes fueron evaluados durante 12 semanas tras una inyección única. La mejoría del tono muscular apareció dentro de las dos primeras semanas, y el efecto máximo se observó generalmente entre las semanas 4 y 6. En un estudio clínico abierto no controlado, la mayoría de los pacientes recibieron inyecciones repetidas cada 12-16 semanas, cuando el efecto sobre el tono muscular disminuía. A estos pacientes se les administraron hasta 4 inyecciones, con una dosis acumulada máxima de 960 unidades-Allergan durante 54 semanas. A criterio del médico, la dosis repetida puede administrarse cuando el efecto de la inyección previa disminuya. El grado y el patrón de la espasticidad muscular en el momento de la inyección repetida podrían justificar un ajuste de la dosis del medicamento y la selección del músculo a inyectar. Debe utilizarse la dosis más baja eficaz.

Espasticidad focal en las extremidades inferiores en adultos

Aguja recomendada	Aguja estéril calibre 25, 27 o 30. La longitud de la aguja debe elegirse según la localización y profundidad del músculo.
Instrucciones de uso	Puede ser útil localizar el músculo afectado mediante neuroestimulación, electromiografía o ecografía. Un mayor número de puntos de inyección permite que el medicamento BOTOX® tenga un efecto más amplio sobre las zonas de inervación, lo cual es especialmente importante en músculos grandes. A continuación se muestra un diagrama con los puntos de inyección para el tratamiento de la espasticidad en las extremidades inferiores en adultos. Fig. 4
Dosis recomendada	300–400 unidades-Allergan, divididas en 6 músculos, según se indica en la tabla 23. Tabla 23 Dosificación de BOTOX® en el tratamiento de la espasticidad en las extremidades inferiores en adultos Músculo Dosis total recomendada; número de puntos de inyección Músculo gastrocnemio Cabeza medial Cabeza lateral 75 unidades-Allergan; 3 puntos de inyección 75 unidades-Allergan; 3 puntos de inyección Músculo soleo 75 unidades-Allergan; 3 puntos de inyección Músculo tibial posterior 75 unidades-Allergan; 3 puntos de inyección Músculo flexor largo del hallux 50 unidades-Allergan; 2 puntos de inyección Músculo flexor largo de los dedos 50 unidades-Allergan; 2 puntos de inyección Músculo flexor corto de los dedos 25 unidades-Allergan; 1 punto de inyección
Dosis máxima	400 unidades-Allergan en total.
Información adicional	El médico puede considerar necesario realizar una inyección de repetición cuando el efecto clínico de la inyección previa haya disminuido, pero dicha inyección de repetición no debe administrarse antes de las 12 semanas tras la inyección anterior.

Blefaroespasmo/espasmo hemifacial

Aguja recomendada	Aguja estéril calibre 27–30/0,40–0,30 mm.
Instrucciones de uso	No se requiere estudio electromiográfico.
Dosis recomendada	La dosis inicial recomendada de 1,25–2,5 unidades-Allergan se inyecta en las partes media y lateral del músculo orbicularis oculi del párpado superior y en la parte lateral del músculo orbicularis oculi del párpado inferior. También se puede administrar el fármaco en áreas adicionales — zona de las cejas, parte lateral del músculo circular del ojo y en la región superior del rostro — si los espasmos en estas zonas interfieren con las funciones visuales.
Dosis máxima total	La dosis inicial no debe exceder las 25 unidades-Allergan por zona ocular. Para el control del blefaroespasmo, la dosis total no debe superar las 100 unidades-Allergan cada 12 semanas.
Información adicional	Para reducir el riesgo de complicaciones como el ptosis (caída del párpado), no se deben realizar inyecciones cerca del músculo elevador del párpado superior. Para reducir el riesgo de complicaciones como la diplopía (visión doble), no se deben realizar inyecciones en la parte media del párpado inferior. En la figura 5 se muestran las posibles zonas de inyección.
Fig. 5
	El efecto inicial de las inyecciones puede observarse a los 3 días, y el efecto máximo se alcanza durante las primeras 2 semanas tras el procedimiento. La duración del efecto de cada procedimiento es de aproximadamente 3 meses, tras lo cual puede repetirse si es necesario. En sesiones repetidas, la dosis puede aumentarse casi al doble si el resultado tras la primera administración es insuficiente.
	Sin embargo, se ha demostrado que no existen beneficios adicionales al inyectar más de 5 unidades-Allergan en una sola zona. Tampoco hay ventajas adicionales al administrar el fármaco con más frecuencia que cada 3 meses. Los pacientes con espasmo hemifacial o alteraciones en la función del par craneal VII deben tratarse como pacientes con blefaroespasmo unilateral; si es necesario, el fármaco puede administrarse también en otros músculos afectados (por ejemplo, los músculos zygomaticus major, orbicularis oris).

Espasticidad muscular del cuello y los hombros en adultos (distonía cervical)

Aguja recomendada	Agujas del calibre adecuado (normalmente 25–30/0,50–0,30 mm).
Instrucciones de uso	En estudios clínicos, el tratamiento de la distonía cervical generalmente se realizaba mediante la inyección del medicamento BOTOX® en los siguientes músculos: esternocleidomastoideo (sternocleidomastoid); elevador de la escápula (levator scapulae); escaleno (scalene); esplenio de la cabeza (splenius capitis); semiespinoso (semispinalis); largo (longissimus) y/o trapecio (trapezius). Esta lista no es exhaustiva, ya que cualquiera de los músculos responsables del control de la posición de la cabeza puede estar afectado y, por tanto, requerir tratamiento. La masa muscular y el grado de hipertrofia o atrofia son factores que deben tenerse en cuenta al seleccionar la dosis adecuada. El patrón de activación muscular puede cambiar espontáneamente en la distonía cervical sin que varíe el cuadro clínico de la distonía. En caso de cualquier dificultad para identificar músculos específicos, las inyecciones deben realizarse con la ayuda de electromiografía.
Dosis recomendada	En el tratamiento inicial, la dosis total no debe exceder de 200 unidades-Allergan. En tratamientos posteriores, la dosis se ajustará según la respuesta inicial. En los primeros estudios clínicos controlados para determinar la seguridad y eficacia en el tratamiento de la distonía cervical, las dosis del medicamento BOTOX® reconstituido oscilaron entre 140 y 280 unidades-Allergan. En estudios posteriores, las dosis variaron entre 95 y 360 unidades-Allergan (con una dosis media de aproximadamente 240 unidades-Allergan). Como con cualquier otro medicamento, la dosis inicial en un paciente que no ha recibido previamente el medicamento debe ser la dosis mínima eficaz. No más de 50 unidades-Allergan del medicamento en cada sitio individual. No más de 100 unidades-Allergan en el músculo esternocleidomastoideo (sternomastoid). Para minimizar el riesgo de disfagia, no se debe inyectar el músculo esternocleidomastoideo bilateralmente.
Dosis total máxima	La dosis total administrada en una sola sesión no debe exceder de 300 unidades-Allergan. No se recomiendan intervalos de tratamiento inferiores a 10 semanas.
Información adicional	La mejoría clínica generalmente se observa durante las primeras 2 semanas tras la inyección. El efecto clínico máximo se observa generalmente a las 6 semanas tras la inyección. La duración del efecto clínico positivo observado en estudios clínicos varió considerablemente entre los pacientes individuales (de 2 a 33 semanas), con una duración media de 12 semanas.

migraña crónica

Aguja recomendada	Aguja estéril calibre 30/0,30 mm.
Instrucciones de uso	Las inyecciones deben administrarse en 7 zonas musculares específicas de la cabeza y el cuello, tal como se indica en la Figura 6 y en la Tabla 24. En los pacientes con músculos cervicales muy gruesos, puede ser necesaria una aguja calibre 25/0,50 mm para la zona del cuello. La inyección en el músculo procer ( procerus ) debe administrarse en un solo punto (línea media); en todos los demás músculos se debe aplicar de forma bilateral: la mitad de las inyecciones en los puntos del lado izquierdo y la mitad en los del lado derecho de la cabeza y el cuello. Si existen puntos de localización principal del dolor, se pueden administrar inyecciones adicionales, en uno o ambos lados, en tres grupos musculares específicos: occipitalis, temporalis y trapezius. La dosis máxima por músculo se indica en la Tabla 24. La Figura 6 muestra los puntos de inyección.
Fig. 6 En la Figura 6a se indican los grupos musculares recomendados para la administración opcional de inyecciones adicionales. Fig. 6a
Dosis recomendada	Entre 155 y 195 unidades-Allergan, administradas por vía intramuscular en volúmenes de 0,1 ml (5 unidades-Allergan) en 31 a 39 puntos. Tabla 24 Dosificación del medicamento BOTOX® para el tratamiento de la migraña crónica según los tipos de músculos Músculos de la zona de la cabeza/cuello Dosis total recomendada (número de puntosa) Corrugatorb 10 unidades-Allergan (2 puntos) Procerus 5 unidades-Allergan (1 punto) Frontalisb 20 unidades-Allergan (4 puntos) Temporalisb de 40 unidades-Allergan (8 puntos) a 50 unidades-Allergan (hasta 10 puntos) Occipitalisb de 30 unidades-Allergan (6 puntos) a 40 unidades-Allergan (hasta 8 puntos) Grupo muscular paravertebral cervicalb 20 unidades-Allergan (4 puntos) Trapeziusb de 30 unidades-Allergan (6 puntos) a 50 unidades-Allergan (hasta 10 puntos) Dosis total de 155 a 195 unidades-Allergan (de 31 a 39 puntos) a 1 dosis para inyección intramuscular en un solo sitio equivale a 0,1 ml, lo que corresponde a 5 unidades-Allergan del medicamento BOTOX®. b Dosis administrada bilateralmente.
Información adicional	El régimen de tratamiento recomendado es de 12 semanas.

TRASTORNOS DE LA FUNCIÓN DE LA VEJIGA

En el momento del tratamiento, los pacientes no deben presentar infección del tracto urinario.

Con fines preventivos, se deben administrar antibióticos: de 1 a 3 días antes del inicio del tratamiento, el día del tratamiento y de 1 a 3 días posteriores al tratamiento.

Se recomienda que los pacientes suspendan la terapia antiagregante al menos 3 días antes de la realización del procedimiento. Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante deben estar bajo estricta vigilancia médica para reducir el riesgo de hemorragia.

Para el tratamiento de la incontinencia urinaria, BOTOX® debe ser administrado por un médico con experiencia adecuada en el diagnóstico y tratamiento de trastornos de la función de la vejiga (por ejemplo, urólogo, uroginecólogo).

Hiperactividad vesical idiopática

Aguja recomendada	Se puede utilizar un cistoscopio flexible o rígido. La aguja de inyección debe llenarse (lavarse) con aproximadamente 1 ml del producto reconstituido de BOTOX® antes de comenzar las inyecciones (dependiendo de la longitud de la aguja), para desplazar el aire.
Instrucciones de uso	Antes de la inyección, puede administrarse un anestésico intravesical disuelto (con o sin sedación) según la localización del área afectada. Si se utiliza anestesia local, debe realizarse drenaje de la vejiga urinaria y su irrigación con solución estéril de cloruro de sodio antes de continuar con el procedimiento. El producto reconstituido de BOTOX® (100 unidades-Allergan/10 ml) se inyecta en el músculo detrusor mediante un cistoscopio flexible o rígido, evitando la zona del trigono y el fondo de la vejiga urinaria (ver Fig. 7). Se debe introducir suficiente cantidad de solución de cloruro de sodio en la vejiga urinaria para lograr una visualización adecuada para las inyecciones, pero debe evitarse la distensión excesiva de la vejiga. La aguja debe introducirse aproximadamente 2 mm dentro del detrusor. Se realizan 20 inyecciones, cada una de 0,5 ml (volumen total 10 ml), separadas aproximadamente 1 cm entre sí (ver Fig. 7). En la última inyección, se debe inyectar aproximadamente 1 ml de solución estéril de cloruro de sodio para asegurar una administración completa de la dosis. No debe drenarse la solución de cloruro de sodio utilizada para la visualización de la pared de la vejiga urinaria hasta que el paciente tenga la posibilidad de orinar antes de abandonar el centro médico. Se debe observar al paciente al menos durante 30 minutos tras la inyección, hasta que presente micción espontánea. Fig. 7
Dosis recomendada	La dosis recomendada es de 100 unidades-Allergan del producto BOTOX®, con 0,5 ml de inyección (5 unidades-Allergan) en 20 puntos del detrusor.
Información adicional	La mejoría clínica puede observarse dentro de las 2 semanas. Los pacientes deben recibir una inyección de repetición cuando el efecto clínico de la inyección previa haya disminuido (en los estudios clínicos de fase 3, la duración media del efecto fue de 166 días [~24 semanas], según la necesidad de los pacientes de recibir tratamiento repetido), pero no antes de 3 meses tras la administración anterior.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad detrusora neurogénica

Aguja recomendada	Se puede utilizar un cistoscopio flexible o rígido. La aguja de inyección debe llenarse (lavarse) con aproximadamente 1 ml del medicamento reconstituido de BOTOX® antes de comenzar las inyecciones (dependiendo de la longitud de la aguja), para desplazar el aire.
Instrucciones de uso	Antes de la inyección, se puede administrar un analgésico disuelto por vía intravesical (con o sin sedación) o aplicar anestesia general o anestesia local según la localización del área afectada. Si se utiliza anestesia local según la localización del área afectada, se debe drenar la vejiga urinaria y lavarla con solución estéril de cloruro de sodio antes de continuar con el procedimiento de inyección. El medicamento reconstituido de BOTOX® (200 unidades-Allergan/30 ml) se administra en el músculo detrusor mediante un cistoscopio flexible o rígido, evitando las zonas del trigono y del fondo de la vejiga urinaria. Se debe introducir una cantidad suficiente de solución de cloruro de sodio en la vejiga urinaria para lograr una visualización adecuada, pero debe evitarse la distensión excesiva de la vejiga. La aguja debe introducirse aproximadamente 2 mm dentro del detrusor. Se realizan 30 inyecciones, cada una de 1 ml (volumen total de 30 ml), separadas aproximadamente 1 cm entre sí (ver Fig. 7). En la última inyección, se debe administrar aproximadamente 1 ml de solución estéril de cloruro de sodio para asegurar una administración completa de la dosis. Tras la administración de las inyecciones, el cloruro de sodio utilizado para la visualización de la pared de la vejiga urinaria debe drenarse. Se debe observar al paciente durante al menos 30 minutos tras la administración de las inyecciones.
Dosis recomendada	La dosis recomendada es de 200 unidades-Allergan del medicamento BOTOX®, con 1 ml de inyección (~6,7 unidades-Allergan) distribuido en 30 sitios del detrusor.
Información adicional	La mejoría clínica suele observarse dentro de las 2 semanas. Los pacientes deben recibir una inyección de repetición si el efecto clínico de la inyección anterior ha disminuido (en los estudios clínicos de fase 3, la duración media del efecto fue de 256 a 295 días (~36-42 semanas) con el uso de BOTOX® a dosis de 200 unidades-Allergan, según la necesidad de tratamiento repetido por parte del paciente), pero no antes de 3 meses tras la administración anterior.

TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO CELULAR SUBYACENTE

Hiperhidrosis primaria de las axilas

Agua recomendada	Agua estéril calibre 30/0,30 mm.
Instrucciones de uso	La zona de máxima sudoración puede determinarse mediante técnicas de tinción, por ejemplo, la prueba de yodo-almidón.
Dosis recomendada	Se administran 50 unidades-Allergan del producto por vía subcutánea, distribuyendo la dosis en múltiples puntos del área, separados aproximadamente entre 1 y 2 cm uno del otro, en la zona de máxima sudoración de cada axila.
Dosis máxima total	No se recomienda administrar una dosis superior a 50 unidades-Allergan por axila. Las inyecciones no deben repetirse con más frecuencia que cada 16 semanas.
Información adicional	La mejoría clínica suele observarse durante la primera semana tras la inyección. La inyección repetida del medicamento BOTOX® puede realizarse cuando el efecto clínico de la inyección anterior haya disminuido y, según criterio del médico, sea necesario un nuevo tratamiento.

Arrugas verticales entre las cejas (arrugas glabulares)

Agua recomendada	Aguja estéril calibre 30/0,30 mm.
Instrucciones de uso	Antes de la inyección, debe presionarse firmemente el dedo pulgar o índice por debajo del borde orbitario para prevenir la extravasación. La aguja debe dirigirse desde arriba y en el centro. Además, no se deben realizar inyecciones cerca del músculo elevador del párpado superior (levator palpebrae superioris), especialmente en pacientes con un complejo más desarrollado del depresor de la ceja (depressor supercilii). Las inyecciones en el músculo corrugador (corrugator) deben administrarse en la parte central del músculo, al menos 1 cm por encima del arco de las cejas (ver fig. 8). Debe tenerse precaución al inyectar en la zona de arrugas verticales entre las cejas (arrugas glabélicas durante el fruncimiento máximo) para evitar la inyección en vasos sanguíneos. Fig. 8
Dosis recomendada	Se inyecta un volumen de 0,1 ml (4 unidades-Allergan) en cada uno de los cinco puntos de inyección (ver fig. 8): 2 inyecciones en cada músculo corrugador (corrugator) y 1 inyección en el músculo piramidal de la nariz (procerus), con una dosis total de 20 unidades-Allergan.
Dosis total máxima	Para reducir el riesgo de ptosis palpebral, no debe superarse una dosis máxima de 4 unidades-Allergan por punto de inyección, ni el número de puntos de inyección.
Información adicional	La reducción de la intensidad de las arrugas entre las cejas durante el fruncimiento máximo suele observarse a la semana del tratamiento y el efecto dura hasta 4 meses. El tratamiento puede repetirse con una frecuencia no mayor de cada 3 meses. Si el tratamiento no es eficaz o si el efecto disminuye tras inyecciones repetidas, pueden considerarse métodos alternativos de tratamiento. Si la dosis administrada del medicamento BOTOX® no produce el efecto deseado, pueden realizarse nuevas inyecciones y aumentarse la dosis total hasta 40-50 unidades-Allergan, teniendo en cuenta el análisis de las administraciones previas fallidas.

Arrugas en forma de "patas de gallo" con sonrisa amplia

Aguja recomendada	Aguja estéril calibre 30/0,30 mm.
Instrucciones de uso	La inyección debe realizarse introduciendo la aguja con bisel hacia arriba y alejado del ojo. La primera inyección (A) debe administrarse aproximadamente a una distancia de 1,5-2,0 cm desde el ángulo externo del ojo, en la zona temporoorbitaria. Si las arrugas en forma de "patas de gallo" se encuentran por encima o por debajo del ángulo externo del ojo, realice la inyección según se indica en la Fig. 9. En caso contrario, si las arrugas en forma de "patas de gallo" se localizan principalmente por debajo del ángulo externo del ojo, realice la inyección según se indica en la Fig. 9a. Para reducir el riesgo de ptosis palpebral, las inyecciones deben administrarse en la zona temporoorbitaria, garantizando así la distancia adecuada respecto al músculo que controla la apertura del párpado. Fig. 9. Fig. 9a. Aplicar con precaución en la zona de arrugas en "patas de gallo" con una sonrisa amplia, para evitar la inyección en los vasos sanguíneos.
Dosis recomendada	0,1 ml (4 unidades-Allergan) en cada uno de los 3 puntos de cada lado del músculo (6 puntos en total para inyección) se administran en el músculo orbicular lateral del ojo; la dosis total es de 24 unidades-Allergan con un volumen total de 0,6 ml (12 unidades-Allergan por lado). En caso de tratamiento simultáneo de arrugas glabulares con fruncimiento máximo (dosis de 20 unidades-Allergan) y arrugas en "patas de gallo" con sonrisa amplia (dosis de 24 unidades-Allergan), la dosis total será de 44 unidades-Allergan con un volumen total de 1,1 ml (ver instrucciones de uso del medicamento para el tratamiento de arrugas glabulares y Fig. 8).
Dosis total máxima	Para reducir el riesgo de ptosis palpebral, no se debe exceder la dosis máxima de 4 unidades-Allergan por punto de inyección ni el número de puntos de inyección.
Información adicional	Los intervalos entre inyecciones no deben ser inferiores a 3 meses.

Arrugas en la frente con elevación máxima de las cejas

Aguja recomendada	Aguja estéril calibre 30/0,30 mm.
Instrucciones de uso	Para determinar los lugares adecuados de inyección en los músculos frontales, es necesario evaluar la relación general entre el área de la frente del paciente y la extensión de la actividad de los músculos frontales. Para determinar las filas horizontales de inyección, se debe realizar una palpación suave de los músculos frontales en estado de reposo y durante la elevación máxima de las cejas: El límite superior de la actividad del músculo frontal – aproximadamente 1 cm por encima del pliegue más alto en la frente. La fila inferior de inyecciones se administra en el punto medio entre el límite superior de la actividad del músculo frontal y la ceja, a no menos de 2 cm por encima de la ceja. La fila superior de inyecciones se administra en el punto medio entre el límite superior de la actividad del músculo frontal y la fila inferior de inyecciones. Se deben realizar 5 inyecciones en el punto de intersección de las filas horizontales de inyección con los siguientes referentes verticales: En la fila inferior de inyección: en el centro de la frente y a 0,5–1,5 cm medial a la línea temporal (hasta el borde del hueso temporal) palpable, para un lado; repetir el procedimiento para el otro lado. En la fila superior de inyección: en el punto medio entre las zonas lateral y medial de la fila inferior de inyección para un lado; repetir el procedimiento para el otro lado.
	Fig. 10 Administrar con precaución en la zona de arrugas de la frente durante la elevación máxima de las cejas, para evitar la inyección en vasos sanguíneos.
Dosis recomendada	0,1 ml (4 unidades-Allergan) en cada una de las cinco áreas de inyección en el músculo frontal, para una dosis total de 20 unidades-Allergan con un volumen total de 0,5 ml (ver Fig. 10). La dosis total para la corrección de arrugas de la frente (20 unidades-Allergan) junto con las arrugas glabulares (20 unidades-Allergan) es de 40 unidades-Allergan/1,0 ml. Para la corrección simultánea de arrugas glabulares y arrugas en "patas de gallo", la dosis total del medicamento es de 64 unidades-Allergan, que incluye 20 unidades-Allergan para arrugas de la frente, 20 unidades-Allergan para arrugas glabulares (ver instrucciones de uso del medicamento para corrección de arrugas glabulares y Fig. 8) y 24 unidades-Allergan para arrugas en "patas de gallo" (ver instrucciones de uso del medicamento para corrección de arrugas en "patas de gallo" y Fig. 9 y 9a).
Información adicional	Los intervalos entre inyecciones no deben ser menores de 3 meses. La mejoría en la intensidad de las arrugas de la frente durante la elevación máxima de las cejas se observó dentro de la primera semana tras la inyección. El efecto se mantuvo en promedio durante 4 meses tras la inyección.

Todas las indicaciones

Si tras el primer ciclo de tratamiento no se observa una mejoría clínica significativa durante el primer mes tras la inyección en comparación con el estado inicial, deben adoptarse las siguientes medidas:

• Realizar una evaluación clínica, que incluya un estudio electromiográfico realizado por un especialista, para detectar el efecto de la toxina en el músculo o músculos inyectados;
• Analizar las posibles causas del fracaso, por ejemplo, selección incorrecta de los músculos para la inyección, dosis insuficiente, técnica inadecuada de inyección, aparición de contractura establecida, debilidad de los músculos antagonistas o aparición de anticuerpos neutralizantes de la toxina;
• Reevaluar la conveniencia del tratamiento con toxina botulínica tipo A;
• Si no se han presentado reacciones adversas tras el primer ciclo de tratamiento, realizar un segundo ciclo de tratamiento de la siguiente manera:
  1. Ajustar la dosis, considerando el análisis de las dosis previas que resultaron ineficaces;
  2. Utilizar la electromiografía;
  3. Mantener un intervalo de al menos 3 meses entre los dos ciclos de tratamiento.

Si el tratamiento resulta ineficaz o si el efecto disminuye tras inyecciones repetidas posteriores, deben considerarse otros métodos terapéuticos.

Durante el tratamiento de pacientes adultos por varias indicaciones, la dosis total acumulada no debe exceder de 400 unidades-Allergan. El intervalo entre las administraciones de dosis totales debe ser de al menos 12 semanas.

En el tratamiento de niños, incluyendo el tratamiento por múltiples indicaciones, la dosis acumulada máxima no debe exceder de 10 unidades-Allergan/kg de peso corporal o 340 unidades-Allergan durante un intervalo de 12 semanas, lo que sea menor.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de BOTOX® para indicaciones distintas de las descritas en la sección «Indicaciones». No se recomienda su uso para otras indicaciones diferentes de la espasticidad focal asociada a la parálisis cerebral infantil. Como se indica en la tabla 25, actualmente existen datos disponibles sobre su uso, tal como se describe en las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones especiales de seguridad», «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia».

BOTOX® debe ser administrado únicamente por médicos cualificados con experiencia en la evaluación y tratamiento de la espasticidad focal en niños y dentro del marco de un programa estructurado de rehabilitación.

Tabla 25

Indicaciones	Edad del paciente
Espasticidad focal asociada con parálisis cerebral infantil	2 años (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones especiales», «Reacciones adversas»)
Blefaroespasmo, espasmo hemifacial y distonía cervical (tortícolis espástica)	12 años (ver secciones «Precauciones especiales», «Reacciones adversas»)
Hiperhidrosis primaria de las axilas	12 años (experiencia limitada en adolescentes de 12 a 17 años, ver secciones «Precauciones especiales», «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»)

En informes poscomercialización, muy raramente se han notificado casos de posible diseminación del tóxico lejos del lugar de inyección en niños con enfermedades concomitantes, principalmente en pacientes con parálisis cerebral. En general, en tales casos se había administrado una dosis superior a la recomendada.

Se han recibido escasos informes espontáneos de casos fatales, a veces asociados con el desarrollo de neumonía por aspiración en niños con formas graves de parálisis cerebral, tras la administración de toxina botulínica, incluyendo su uso fuera de indicaciones (por ejemplo, en la región del cuello). El medicamento debe administrarse con especial precaución en el tratamiento de niños con formas graves de trastornos neurológicos, con disfagia, así como en niños que recientemente hayan padecido neumonía por aspiración o enfermedades pulmonares. El tratamiento de pacientes debilitados solo debe realizarse cuando se haya demostrado que los beneficios superan los riesgos.

Sobredosificación.

La sobredosificación del medicamento BOTOX® puede depender de la dosis indicada para una determinada indicación (una sobredosificación para una indicación puede no considerarse como tal para otra indicación), de la zona de inyección y de las características tisulares subyacentes. No se han notificado casos de toxicidad sistémica tras la inyección accidental del medicamento BOTOX®. Un exceso de dosis puede provocar parálisis neuromuscular localizada o generalizada, parcial o completa.

No se conocen casos de ingestión del medicamento BOTOX®.

Los síntomas de sobredosificación no aparecen inmediatamente tras la inyección. En caso de inyección accidental, ingestión o sospecha de sobredosificación, el paciente debe permanecer bajo vigilancia médica durante varias semanas para detectar signos progresivos de debilidad muscular que puedan surgir en el lugar de inyección o en zonas alejadas de este, incluyendo ptosis, diplopía, disfagia, disartria, debilidad generalizada o trastornos respiratorios. Estos pacientes deben ser sometidos a un examen médico adicional y recibir inmediatamente la ayuda médica necesaria, que puede incluir hospitalización.

Si se afecta la musculatura de la parte oral de la faringe y del esófago, puede desarrollarse neumonía por aspiración. Si se produce debilidad muscular excesiva o parálisis de los músculos respiratorios, será necesario realizar intubación traqueal y ventilación mecánica hasta la recuperación de la función respiratoria normal. Además de las medidas generales de soporte, puede ser necesaria la traqueostomía y ventilación mecánica prolongada.

Reacciones adversas.

Generales

En estudios clínicos controlados, las reacciones adversas se observaron en el 35 % de los pacientes con blefaroespasmo, en el 28 % con distonía cervical, en el 8 % de los niños con espasticidad, en el 11 % con hiperhidrosis primaria de las axilas, en el 9 % de adultos con espasticidad focal de las extremidades superiores y en el 11 % de adultos con espasticidad focal de las extremidades inferiores.

En estudios clínicos sobre vejiga urinaria idiopática, la frecuencia de aparición de reacciones adversas fue del 26 % durante el primer tratamiento y disminuyó al 22 % durante el segundo tratamiento. En estudios clínicos sobre incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor, la frecuencia de reacciones adversas fue del 32 % en adultos y del 6,2 % en niños. En estudios clínicos sobre migraña crónica, la frecuencia de reacciones adversas fue del 26 % durante el primer tratamiento y disminuyó al 11 % durante el segundo tratamiento.

En estudios clínicos controlados sobre arrugas verticales entre las cejas, las reacciones adversas se observaron en el 23,5 % de los pacientes. En estudios clínicos controlados sobre arrugas en "patas de gallo" con sonrisa amplia, las reacciones adversas se registraron en el 7,6 % (24 unidades-Allergan solo en arrugas en "patas de gallo") y en el 6,2 % (44 unidades-Allergan: 24 unidades-Allergan en arrugas en "patas de gallo" simultáneamente con 20 unidades-Allergan en arrugas glabulares) de los pacientes, en comparación con el 4,5 % en el grupo placebo. Durante el primer ciclo de inyecciones en estudios clínicos sobre arrugas frontales con elevación máxima de las cejas, las reacciones adversas consideradas por los investigadores como relacionadas con BOTOX®, se registraron en el 20,6 % de los pacientes tras la inyección de 40 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan en el grupo muscular frontal y 20 unidades-Allergan en el grupo muscular glabular) y en el 14,3 % tras la inyección de 64 unidades-Allergan (20 unidades-Allergan en el grupo muscular frontal, 20 unidades-Allergan en el grupo muscular glabular y 24 unidades-Allergan en las arrugas laterales del ángulo del ojo), en comparación con el 8,9 % de los pacientes tras la inyección de placebo.

Generalmente, las reacciones adversas ocurren durante los primeros días tras la inyección y suelen ser temporales: pueden durar varios meses, raramente más tiempo.

La debilidad muscular local es un efecto farmacológico esperado de la botulinotoxina en el tejido muscular. Sin embargo, se han notificado casos de debilidad en músculos adyacentes y/o en músculos alejados del lugar de inyección.

Como con cualquier otra inyección, pueden presentarse dolor local, inflamación, parestesia, hipoestesia, fatiga, edema, eritema, infección localizada, sangrado y/o hematomas. El dolor o molestias relacionadas con el uso de la aguja pueden desembocar en reacciones vasovagales, incluyendo hipotensión sintomática transitoria y pérdida de conciencia. También se han notificado fiebre elevada y síndrome tipo gripal tras inyecciones de botulinotoxina.

Las reacciones adversas se han clasificado en las siguientes categorías según su frecuencia de aparición:

Muy frecuente	se presenta en más de 1 de cada 10 pacientes
Frecuente	se presenta en 1 a 10 de cada 100 pacientes
Infrecuente	se presenta en 1 a 10 de cada 1 000 pacientes
Raro	se presenta en 1 a 10 de cada 10 000 pacientes
Muy raro	se presenta en menos de 1 de cada 10 000 pacientes
Desconocido	no se puede estimar con los datos disponibles

A continuación se indica una lista de reacciones adversas que pueden variar según la parte del cuerpo en la que se administre BOTOX®.

TRASTORNOS NEUROLÓGICOS

Espasticidad focal de las extremidades superiores en niños

Tabla 26

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección de las vías respiratorias superiores	Frecuente
Alteraciones gastrointestinales	Náuseas	Frecuente
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Debilidad muscular	Frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Dolor en el sitio de inyección	Frecuente

Espasticidad focal en las extremidades inferiores en niños

Tabla 27

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupciones cutáneas	Frecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Debilidad muscular	No frecuente
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales	Distensión de ligamentos, rasguños en la piel	Frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Alteración de la marcha, dolor en el sitio de inyección	Frecuente

Espasticidad focal de las extremidades superiores en adultos

Tabla 28

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Alteraciones gastrointestinales	Náuseas	Frecuente
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Dolor en las extremidades, debilidad muscular	Frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Malestar general, edema periférico	Frecuente

No se observaron cambios en el perfil general de seguridad con la administración repetida.

La inyección del medicamento BOTOX® en pacientes con espasticidad del miembro superior y función pulmonar reducida se asoció con una disminución pequeña pero estadísticamente significativa de la capacidad vital forzada (CVF) y/o del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), que fue subclínica y no se correlacionó con ninguna reacción pulmonar clínica adversa.

Espasticidad focal de las extremidades inferiores en pacientes adultos

Tabla 29

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea	Frecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Artalgia, rigidez musculoesquelética, debilidad muscular	Frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Edema periférico	Frecuente
Lesiones, envenenamientos y complicaciones por procedimientos	Debilidad	Frecuente

En estudios clínicos con participación de pacientes con espasticidad en las extremidades inferiores, la frecuencia de aparición de debilidad súbita fue del 5,9 % y del 5,3 % en los grupos de BOTULINUM TOXIN TYPE A (BOTOX®) y placebo, respectivamente.

Tras la administración repetida de inyecciones, los parámetros generales de seguridad se mantuvieron sin cambios.

Blefaroespasmo, espasmo hemifacial y distonías asociadas

Tabla 30

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Trastornos del sistema nervioso	Vertigo, parálisis del nervio facial, lesión del nervio facial	No frecuente
Trastornos oculares	Ptosis palpebral	Muy frecuente
	Ceratitis punteada, incapacidad de cierre palpebral, sequedad ocular, fotofobia, irritación ocular, lagrimeo excesivo	Frecuente
	Ceratitis, ectropión, diplopía, entropión, alteración y visión borrosa	No frecuente
	Edema palpebral	Raro
	Ceratitis ulcerosa, defecto epitelial corneal, perforación corneal	Muy raro
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Equimosis	Frecuente
	Erupción cutánea/dermatitis	No frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Irritación, edema facial	Frecuente
	Apatía	No frecuente

Distonía cervical

Tabla 31

Clase de órganos sistémicos	Término preferente	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Rinitis, infección de las vías respiratorias superiores	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Vertigo, hipertensión muscular, hiposensibilidad, somnolencia, cefalea	Frecuente
Trastornos oculares	Diplopía, ptosis palpebral	No frecuente
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas	Disnea, distonía	No frecuente
Trastornos gastrointestinales	Disfagia	Muy frecuente
	Sequedad bucal, náuseas	Frecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Debilidad muscular	Muy frecuente
	Calambres musculares, dolor	Frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Dolor	Muy frecuente
	Astenia, enfermedad tipo gripal, malestar	Frecuente
	Fiebre	No frecuente

Migraña crónica

Tabla 32

Clase de sistema de órganos	Término preferente	Frecuencia
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, migraña, incluyendo empeoramiento de la migraña, parálisis facial	Frecuente
Trastornos oculares	Ptosis palpebral	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito, erupción cutánea	Frecuente
	Dolor de la piel	Infrecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Dolor cervical, mialgia, dolor y rigidez musculoesqueléticos, espasmos musculares, tensión muscular, debilidad muscular	Frecuente
	Dolor de mandíbula	Infrecuente
	Cejas de Mefistófeles (elevación de la porción lateral de la ceja)	No conocido
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Dolor en el sitio de inyección	Frecuente
Trastornos gastrointestinales	Disfagia	Infrecuente

Porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la aparición de reacciones adversas en los ensayos de fase 3 fue del 3,8 % en el grupo del medicamento BOTOX® y del 1,2 % en el grupo placebo.

TRASTORNOS DE LA FUNCIÓN DE LA VEJIGA

Hiperactividad de la vejiga en pacientes adultos

Tabla 33

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto urinario	Muy frecuente
	Bacteriuria	Frecuente
Alteraciones renales y del tracto urinario	Disuria	Muy frecuente
	Retención urinaria, polaquiuria, leucocituria	Frecuente
Estudios	Alivio incompleto de la vejiga urinaria*	Frecuente

* Volumen de orina en la retención incompleta de la vejiga urinaria que no requiere cateterización.

Las reacciones adversas relacionadas con el procedimiento, con una frecuencia de aparición «frecuente», fueron disuria y hematuria.

En el 6,5 % de los pacientes se inició la aplicación de cateterismo intermitente estéril tras el tratamiento con BOTOX®, 100 unidades-Allergan, en comparación con el 0,4 % de los pacientes en el grupo placebo.

De los 1242 pacientes que participaron en estudios clínicos controlados con placebo, el 41,4 % (514 personas) tenían ≥ 65 años de edad y el 14,7 % (182 personas) tenían ≥ 75 años. En estos estudios no se observaron diferencias significativas en el perfil de seguridad tras el tratamiento con BOTOX® entre pacientes de ≥ 65 años y pacientes menores de 65 años, excepto en las infecciones del tracto urinario, que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada en ambos grupos, en comparación con los participantes más jóvenes del estudio.

No se observaron cambios en el perfil general de seguridad con la administración repetida del medicamento.

Hiperactividad de la vejiga urinaria en niños

En un estudio multicéntr游戏副本

Clase de órganos sistémicos	Término preferente	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto urinario	Frecuente
Alteraciones renales y del sistema urinario	Disuria*, dolor en la uretra*	Frecuente
Alteraciones gastrointestinales	Dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen	Frecuente

* Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor en adultos

Tabla 35

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto urinarioa, b, bacteriuriab	Muy frecuente
Exploraciones	Vaciado incompleto de la vejiga**b	Muy frecuente
Trastornos psiquiátricos	Insomnioa	Frecuente
Trastornos gastrointestinales	Estreñimientoa	Frecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Debilidad musculara, espasmo musculara	Frecuente
Trastornos renales y del tracto urinario	Retención urinariaa, b	Muy frecuente
	Hematuria*a,b, disuria*a,b, divertículo de la vejigaa	Frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Cansancioa, alteración de la marchaa	Frecuente
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales	Disreflexia autónoma*a, debilidada	Frecuente

* Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento.

** Volumen de orina en la micción incompleta de la vejiga (VRS), que no requiere cateterización.

a Reacciones adversas que ocurrieron durante los estudios clínicos básicos de Fase 2 y 3.

b Reacciones adversas que ocurrieron durante el estudio poscomercialización del uso de BOTOX®, 100 unidades-Allergan, en pacientes con esclerosis múltiple que no fueron sometidos a cateterización en la línea basal.

En los estudios clínicos, la infección del tracto urinario se observó en el 49,2 % de los pacientes tratados con BOTOX®, 200 unidades-Allergan, y en el 35,7 % de los pacientes del grupo placebo (53,0 % de pacientes con esclerosis múltiple tratados con BOTOX®, 200 unidades-Allergan, y 29,3 % en el grupo placebo; 45,4 % de pacientes con lesión medular tratados con BOTOX®, 200 unidades-Allergan, y 41,7 % en el grupo placebo). La retención urinaria se observó en el 17,2 % de los pacientes tratados con BOTOX®, 200 unidades-Allergan, y en el 2,9 % de los pacientes del grupo placebo (28,8 % de pacientes con esclerosis múltiple tratados con BOTOX®, 200 unidades-Allergan, y 4,5 % en el grupo placebo; 5,4 % de pacientes con lesión medular tratados con BOTOX®, 200 unidades-Allergan, y 1,4 % en el grupo placebo).

No se observaron cambios en el tipo de reacciones adversas con la administración repetida.

No se observaron diferencias en las tasas anuales de exacerbación de la esclerosis múltiple (es decir, número de episodios de exacerbación de esclerosis múltiple por paciente-año) (BOTOX® – 0,23, placebo – 0,20) en pacientes con esclerosis múltiple que participaron en los estudios básicos o en el estudio poscomercialización de BOTOX®, 100 unidades-Allergan, en pacientes con esclerosis múltiple que no fueron sometidos a cateterización en la línea basal (BOTOX® – 0, placebo – 0,07).

En los estudios básicos, entre los pacientes que no fueron sometidos a cateterización en la línea basal antes de la inyección, el 38,9 % de los pacientes requirieron cateterización tras la administración de BOTOX®, 200 unidades-Allergan, en comparación con el 17,3 % del grupo placebo.

En el estudio poscomercialización del uso de BOTOX®, 100 unidades-Allergan, en pacientes con esclerosis múltiple que no fueron sometidos a cateterización en la línea basal, el 15,2 % de los pacientes requirieron cateterización tras la administración de BOTOX®, 100 unidades-Allergan, en comparación con el 2,6 % del grupo placebo.

Hiperactividad detrusora neurogénica en niños

Tabla 36

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Bacteriuria	Muy frecuente
	Infección del tracto urinario, leucocituria	Frecuente
Alteraciones de la función renal y de la micción	Hematuria	Frecuente

Al reutilizar el medicamento, no se observaron cambios en el perfil general de seguridad.

TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO CELULAR SUBYACENTE

Hiperhidrosis primaria de las axilas

Tabla 37

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, parestesia	Frecuente
Trastornos vasculares	Aflujo de sangre (sensación de calor)	Frecuente
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	No frecuente
Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo	Hiperhidrosis (sudoración no axilar), olor anormal de la piel, prurito, nódulos subcutáneos, alopecia	Frecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Dolor en las extremidades	Frecuente
	Debilidad muscular, mialgia, artropatía	No frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Dolor en el sitio de inyección	Muy frecuente
	Dolor, hinchazón en el sitio de inyección, hemorragia en el sitio de inyección, hipersensibilidad en el sitio de inyección, irritación en el sitio de inyección, astenia y reacciones en el sitio de inyección	Frecuente

En estudios clínicos para el tratamiento del hiperhidrosis axilar primario, un aumento de la sudoración en áreas no axilares fue observado durante el primer mes tras la inyección en el 4,5 % de los pacientes, sin localización específica en áreas anatómicas determinadas. Estos síntomas desaparecieron aproximadamente en el 30 % de los pacientes durante los cuatro meses siguientes.

Se notificaron raramente debilidad en las manos (0,7 %), de carácter leve, transitoria, que no requirió tratamiento y que desapareció sin secuelas. Este efecto adverso podría atribuirse a las consecuencias de los procedimientos terapéuticos y/o a la técnica de administración de las inyecciones. En casos aislados de debilidad muscular, puede realizarse una evaluación neurológica. Además, antes de nuevas inyecciones, se puede recomendar revisar la técnica de administración para garantizar su correcta localización subcutánea.

En un estudio de seguridad no controlado del medicamento BOTOX® (50 unidades-Allergan en cada axila) con participación de adolescentes de 12 a 17 años (144 sujetos), las reacciones adversas que ocurrieron más de una vez (en dos pacientes cada una) incluyeron dolor en el lugar de la inyección e hiperhidrosis (sudoración no axilar).

Arrugas glabellares

Tabla 38

Clase de órganos del sistema	Término preferente	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección	Infrecuente
Trastornos psiquiátricos	Ansiedad	Infrecuente
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, parastesia	Frecuente
	Vertigo	Infrecuente
Trastornos oculares	Ptosis palpebral	Frecuente
	Blefaritis, dolor ocular, trastornos visuales (incluyendo visión borrosa)	Infrecuente
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Frecuente
	Sequedad bucal	Infrecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Enrojecimiento, tensión de la piel	Frecuente
	Hinchazón (cara, párpados, periorbitaria), reacción de fotosensibilidad, picor, sequedad de la piel	Infrecuente
Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo	Debilidad muscular localizada	Frecuente
	Calambre muscular	Infrecuente
	Cejas de Mefistófeles (elevación de la porción lateral de la ceja)	Infrecuente
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Dolor facial, hinchazón en el lugar de la inyección, equimosis, dolor en el lugar de la inyección, irritación en el lugar de la inyección	Frecuente
	Síndrome tipo gripe, astenia, fiebre	Infrecuente

Arrugas en forma de "patas de gallo" y/o arrugas glabulares

Las siguientes reacciones adversas se registraron durante estudios clínicos doble ciego controlados con placebo, tras las inyecciones para corrección de arrugas en forma de "patas de gallo", con o sin arrugas glabulares.

Tabla 39

Clase de órganos sistémicos	Término preferente	Frecuencia
Trastornos oculares	Edema de párpado	Frecuente
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Hematoma en el sitio de inyección*	Frecuente
	Hemorragia en el sitio de inyección*, dolor en el sitio de inyección*, parastesia en el sitio de inyección	Infrecuente

*Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento.

Arrugas en la frente y arrugas glabulares con/sin arrugas en patas de gallo

Las siguientes reacciones adversas se registraron durante estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, tras la inyección del medicamento BOTOX® para la corrección simultánea de arrugas en la frente, arrugas glabulares y con o sin arrugas en patas de gallo.

Tabla 40

Clasificación de órganos y sistemas	Término preferente	Frecuencia
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Frecuente
Trastornos oculares	Ptosis palpebral1	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Engrosamiento de la piel	Frecuente
	Ptosis de la ceja2	Frecuente
Trastornos generales y reacciones en el lugar de inyección	Hemorragia en el lugar de inyección*, hematoma en el lugar de inyección*	Frecuente
	Dolor en el lugar de inyección*	No frecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Cejas de Mefistófeles (elevación de la porción lateral de la ceja)	Frecuente

1 El tiempo medio hasta la aparición del párpado caído fue de 9 días tras la inyección.

2 El tiempo medio hasta la aparición del ptosis de la ceja fue de 5 días tras la inyección.

* Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento.

Tras la inyección repetida, los parámetros generales de seguridad permanecieron sin cambios.

Información adicional

A continuación se indica una lista de reacciones adversas u otros efectos secundarios notificados tras la comercialización del medicamento, independientemente de la indicación, que pueden complementar las reacciones adversas mencionadas en la sección «Precauciones de seguridad» y en la sección «Reacciones adversas».

Tabla 41

Clase de órganos sistémicos	Término preferente
Trastornos del sistema inmunitario	Anafilaxia, angioedema, enfermedad por suero, urticaria
Alteraciones del metabolismo y trastornos gastrointestinales	Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Plexopatía braquial, disfonía, disartria, parálisis del nervio facial, hipoestesia, atrofia muscular, miastenia grave, neuropatía periférica, parestesia, radiculopatía, vértigo, parálisis facial
Trastornos oculares	Glaucoma de ángulo cerrado (durante el tratamiento del blefaroespasmo), ptosis palpebral, lagotifalmia, estrabismo, visión borrosa, alteración de la visión, sequedad ocular, edema palpebral
Trastornos auditivos y del oído interno	Hipoacusia, acúfenos, vértigo
Trastornos cardíacos	Aritmia, infarto de miocardio
Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino	Neumonía por aspiración (fatal en varios casos), disnea, broncoespasmo, insuficiencia respiratoria y paro respiratorio
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, sequedad bucal, disfagia, náuseas, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia, ptosis de la ceja, dermatitis psoriasiforme, eritema multiforme, hiperhidrosis, madarosis, prurito, erupción cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Atrofia muscular, mialgia, calambres musculares localizados/contracciones musculares espontáneas
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Atrofia por desinnervación, malestar general, fiebre

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de caducidad.

3 años.

No utilice el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el refrigerador (a una temperatura de entre 2 y 8 °C) o en el congelador (a una temperatura de entre -5 y -20 °C).

La solución preparada en el frasco se puede conservar hasta 24 horas en el refrigerador a una temperatura de entre 2 y 8 °C.

Después de la preparación en la jeringa, la solución debe usarse inmediatamente.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

Polvo para solución inyectable, 100 o 200 unidades-Allergan por frasco.

1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Irlanda.