Bis-Aliter

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Bis-Aliter

Skład:

Substancje czynne: bisoprolol, perindopril;

1 kapsułka o mocy 5 mg / 4 mg zawiera:

5 mg fumaranu bisoprololu, co odpowiada 4,24 mg bisoprololu, oraz 4 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 3,34 mg perindoprylu;

1 kapsułka o mocy 5 mg / 8 mg zawiera:

5 mg fumaranu bisoprololu, co odpowiada 4,24 mg bisoprololu, oraz 8 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 6,68 mg perindoprylu;

1 kapsułka o mocy 10 mg / 8 mg zawiera:

10 mg fumaranu bisoprololu, co odpowiada 8,49 mg bisoprololu, oraz 8 mg perindoprylu tert-butylaminy, co odpowiada 6,68 mg perindoprylu;

Substancje pomocnicze:

dla tabletek bisoprololu: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; krospliwidon; stearynian magnezu; tlenek żelaza (E 172);

dla tabletek perindoprylu: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu, koloidalny bezwodny;

kapsułka (korpus i pokrywka): żelatyna; woda; dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe białego lub prawie białego koloru, zawierające jedną tabletkę perindoprylu białego lub prawie białego koloru oraz dwie tabletki bisoprololu od żółtego do żółto-brązowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki działające na układ renina-angiotensyna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), kombinacje. Inhibitory ACE, inne kombinacje. Perindopryl i bisoprolol. Kod ATC C09BX02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bisoprolol

Bisoprolol to wysoko selektywny bloker β1-adrenoreceptorów, nie wykazujący wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani wyraźnego działania stabilizującego błony. Ma niskie powinowactwo do β2-receptorów mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych, jak również do β2-receptorów odpowiedzialnych za regulację metabolizmu. Dlatego bisoprolol w ogólności nie powinien wpływać na oporność dróg oddechowych ani na pośredniczone przez β2 efekty metaboliczne. Jego selektywność β1 obejmuje zakres dawek terapeutycznych.

Perindopryl

Perindopryl to inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (angiotensyna konwertująca enzym, ACE). Enzym konwertujący, czyli kinaza, to eksopeptydaza umożliwiająca przekształcenie angiotensyny I w naczyniowo-ściszkające działanie angiotensyny II oraz rozkładający działający rozszerzająco na naczynia bradykininę do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu krwi, co zwiększa aktywność reniny w osoczu (na skutek hamowania negatywnej sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, inhibicja ACE prowadzi również do wzrostu aktywności krążących i lokalnych układów kallikrein-kinin (i tym samym aktywuje układy prostaglandyn). Ten mechanizm działania powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ACE i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszlu). Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności w hamowaniu ACE in vitro.

Skutki farmakodynamiczne

Bisoprolol

Bisoprolol nie wykazuje wyraźnego negatywnego działania inotropowego. Maksymalny efekt bisoprololu osiągany jest 3–4 godziny po podaniu. Dzięki okresowi półtrwania wynoszącemu 10–12 godzin, bisoprolol zachowuje efekt terapeutyczny przez 24 godziny. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy bisoprololu osiągany jest zazwyczaj po dwóch tygodniach stosowania. Po jednorazowym podaniu pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca bisoprolol zmniejsza częstość skurczów serca i objętość uderzeniową, co prowadzi do zmniejszenia minutowego rzutu serca i zużycia tlenu. Przy długotrwałym stosowaniu zmniejsza się początkowo podwyższona oporność obwodowa. Obniżenie aktywności reniny w osoczu prawdopodobnie przyczynia się do efektu przeciwciśnieniowego β-blokerów. Bisoprolol zmniejsza reakcję sympatoadrenergiczną poprzez blokadę β-adrenoreceptorów serca, co prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów serca i siły skurczu. To z kolei prowadzi do zmniejszenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co jest istotne w leczeniu dławicy piersiowej przy chorobie niedokrwiennej serca.

Perindopryl

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim); obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Perindopryl zmniejsza opór obwodowy, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ obwodowy bez wpływu na częstość skurczów serca. Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, podczas gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) zazwyczaj nie ulega zmianie. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się 4–6 godzin po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: efekt resztkowy wynosi około 87–100% efektu szczytowego. Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przestanie leczenia nie wiąże się z efektem odstawienia. Perindopryl zmniejsza hipertrofię lewej komory. Badania kliniczne wykazały, że perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia. Poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczyń w małych tętnicach. Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępno- i końcowego: zmniejsza ciśnienie napełnienia lewej i prawej komory, zmniejsza ogólny obwodowy opór naczyniowy, zwiększa rzut serca i poprawia indeks sercowy (według danych badań).

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania bisoprololu i perindoprylu w składzie leku Bis-Aliter nie różnią się istotnie od szybkości i stopnia wchłaniania bisoprololu i perindoprylu przy ich stosowaniu oddzielnie jako monoterapii.

Bisoprolol

Wchłanianie

Bisoprolol jest niemal całkowicie (>90%) wchłaniany z przewodu pokarmowego. Efekt pierwszego przejścia przez wątrobę jest niewielki (około 10%), co warunkuje wysoką biodostępność (około 90%) po doustnym podaniu.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi 3,5 l/kg. Wiązanie bisoprololu z białkami osocza wynosi około 30%.

Biotransformacja i wydalanie

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami. 50% ulega metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalanych przez nerki w postaci niemetabolizowanej. Całkowity klirens wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu krwi wynosi 10–12 godzin, co warunkuje 24-godzinny efekt po podaniu jednej dawki dziennie.

Grupy specjalne pacjentów

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i nie zależy od wieku. Ponieważ wydalanie bisoprololu z organizmu odbywa się w równym stopniu przez nerki i wątrobę, u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub niewydolnością nerek nie jest konieczna korekta dawki. Farmakokinetyka u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz z zaburzoną funkcją wątroby lub nerek nie była badana. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (III klasa czynnościowa wg klasyfikacji NYHA [New York Heart Association]) stężenia bisoprololu w osoczu krwi są wyższe, a okres półtrwania dłuższy w porównaniu z osobami zdrowymi. Przy dobowej dawce 10 mg maksymalne stężenie w osoczu krwi w stanie równowagi wynosi 64 ± 21 ng/ml, a okres półtrwania – 17 ± 5 godzin.

Perindopryl

Wchłanianie

Po doustnym podaniu perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie osiągane jest po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu krwi wynosi 1 godzinę.

Rozkład

Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z angiotensynową konwertującą enzymem, i jest zależne od dawki.

Biotransformacja

Perindopryl należy do prolek. Do krążenia dostaje się 27% podanej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiągane jest po 3–4 godzinach. Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcenie perindoprylu na perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindoprynowi tertylaminie zaleca się stosowanie doustne w jednorazowej dobowej dawce rano przed posiłkiem.

Wydalanie

Perindoprylat jest wydalany z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest po 4 dniach.

Liniowość

Istnieje zależność liniowa między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów starszych, jak również u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. Zaleca się dobór dawki u pacjentów z niewydolnością nerek z uwzględnieniem stopnia niewydolności nerek (klirensu kreatyniny). Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min. Kinetyka perindoprylu zmienia się u chorych na marskość wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się o połowę. Jednak ilość tworzonego perindoprylatu nie zmniejsza się. Zatem u takich chorych nie jest konieczna korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób i dawka stosowania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Bis-Aliter w dawkach 5 mg / 8 mg oraz 10 mg / 8 mg wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w wywiadzie zawiera zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację) u dorosłych pacjentów wymagających terapii bisoprololu i perindoprylu w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w wywiadzie zawiera zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację) i/lub stabilnej przewlekłej niewydolności serca z obniżoną czynnością skurczową lewej komory u dorosłych pacjentów wymagających terapii bisoprololu i perindoprylu w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub jakiekolwiek substancje pomocnicze leku, lub na inne inhibitory ACE;
• ostra niewydolność serca lub niewydolność serca w fazie dekompensacji wymagająca wewnątrzżylowej terapii inotropowej;
• wstrząs kardiogenny;
• blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez sztucznego stymulatora serca);
• zespół słabości węzła zatokowego;
• blok sinoatrialny;
• objawowa bradykardia;
• objawowa hipotensja tętnicza;
• ciężka forma astmy oskrzelowej lub ciężki przebieg przewlekłej obturacyjnej choroby płuc;
• ciężka forma obturacyjnych chorób tętnic obwodowych lub ciężka forma zespołu Raynauda;
• nieleczony fochromocyty (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• kwasica metaboliczna;
• przeszłość angioedemu związanego z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• dziedziczny lub idiopatyczny angioedem;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• jednoczesne stosowanie z sacubitrylum/valsartanem. Bis-Aliter nie powinien być stosowany wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach nie stwierdzono interakcji między bisoprololem a perindoprylem. Informacje o interakcjach z innymi lekami każdej z substancji czynnych podano poniżej.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioedemu

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrylum/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny i ACE zwiększa ryzyko wystąpienia angioedemu. Leczenie sacubitrylum/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racemadoltrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) zwiększa ryzyko wystąpienia angioedemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Poziom potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Bis-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki (klasy terapeutyczne leków) zwiększają ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, a mianowicie: aliskiren, sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tacrolius, trimetoprym oraz kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Bis-Aliter z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie leku Bis-Aliter i aliskirenu u pacjentów z cukrzycą lub zaburzoną funkcją nerek jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Metody leczenia ekstrakorowe

Metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, są przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia dializy innej membrany lub zastosowanie innego leku przeciwciśnieniowego.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Interakcje związane z bisoprololem

Leki przeciwciśnieniowe o działaniu centralnym, takie jak klonidyna i inne (np. metyldopa, moxonidyna, rilmenidyna)

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwciśnieniowymi o działaniu centralnym może prowadzić do pogorszenia przebiegu niewydolności serca w wyniku obniżenia centralnego napięcia sympatycznego (zmniejszenie częstości skurczów serca i wyrzutu serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie terapii β-blokatorami, zwłaszcza bez wcześniejszego zmniejszenia dawki, zwiększa ryzyko wystąpienia odrzutowego nadciśnienia.

Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dysopyramid; lidokaina, fenytoina; flekainid, propafenon)

Możliwe nasilenie wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz wzmocnienie negatywnego efektu inotropowego.

Antagoniści wapnia grupy werapamilu i w mniejszym stopniu — dyltyazemu

Negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wewnątrzżylne podawanie werapamilu pacjentom stosującym β-blokatory może prowadzić do znaczącej hipotensji tętniczej i bloku przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Aliskiren

U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych, jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W publikacjach donoszono, że u pacjentów z ustalonym miażdżycą, niewydolnością serca lub u chorych na cukrzycę z uszkodzeniem narządów docelowych, wspomagająca terapia inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny towarzyszyła zwiększeniu częstości występowania hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w indywidualnych przypadkach z dokładnym monitorowaniem funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Istnieje ryzyko zwiększenia działań niepożądanych, w szczególności wystąpienia angioedemu (angioedema).

Diuretyki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), sole potasu

Wystąpienie hiperkaliemii (może być śmiertelne), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemii). Powyższe leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej.

Lity

Donoszono o odwracalnym wzroście stężenia litu w surowicy krwi i zwiększeniu jego toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ACE. Jednoczesnego stosowania perindoprylu z litem nie zaleca się. Jednak jeśli taka kombinacja jest uzasadniona, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Interakcje związane z bisoprololem i perindoprylem

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy)

Na podstawie wyników badań epidemiologicznych przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do nasilenia efektu obniżania poziomu glukozy z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zjawisko to najprawdopodobniej może wystąpić w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego i przy obecności niewydolności nerek. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi może prowadzić do nasilenia efektu obniżania poziomu glukozy. Blokada β-adrenoreceptorów może maskować objawy hipoglikemii.

NSAID, w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dzień

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Bis-Aliter z NSAID (takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy COX-2 i nieselektywne NSAID) możliwe jest zmniejszenie efektu przeciwciśnieniowego bisoprololu i perindoprylu. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID nasila ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z wcześniejszym zaburzeniem funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać ostrożnie, szczególnie pacjentom starszym. Należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową u pacjenta i rozważyć kwestię monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej i w dalszym leczeniu.

Leki przeciwciśnieniowe i leki rozszerzające naczynia

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwciśnieniowymi, lekami rozszerzającymi naczynia (np. nitrogliceryna, inne nitraty lub inne leki rozszerzające naczynia) lub z innymi lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, barbiturany, fenylozyny), zwiększa ryzyko hipotensyjnego efektu perindoprylu i bisoprololu.

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne/lekarsztywne/środki znieczulające

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niektórych środków znieczulających, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwdziałań psychicznych może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu ze środkami znieczulającymi może prowadzić do osłabionej refleksyjnej tachykardii i zwiększonego ryzyka hipotensji tętniczej.

Sympatomietyki

β-sympatomietyki (np. izoprenalina, dobutamina): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może zmniejszyć efekty obu leków. Sympatomietyki aktywujące receptory α- i β-adrenergiczne (np. noradrenalina, adrenalina): kombinacja z bisoprololem może ujawnić pośrednio działające przez receptory α-adrenergiczne działanie zwężające naczynia tych leków, co prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego i nasilenia przemijającego kulejącego. Takie interakcje są bardziej prawdopodobne z nieselektywnymi β-blokatorami. Sympatomietyki mogą zmniejszać efekty przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Interakcje związane z bisoprololem

Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego, takie jak felodypina i amlodypina

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej; zwiększa się ryzyko dalszego pogorszenia funkcji pompowej komór u pacjentów z niewydolnością serca.

Antyarytmiki klasy III (np. amiodaron)

Możliwe nasilenie wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Leki parasympatomietyczne

Jednoczesne stosowanie może zwiększać czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i ryzyko wystąpienia bradykardii.

β-blokatory o działaniu miejscowym (np. krople do oczu w leczeniu jaskry)

Jednoczesne stosowanie może nasilać efekty systemowe bisoprololu.

Glikozydy nasercowe (digoksyna)

Zmniejszenie częstości skurczów serca, wydłużenie czasu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Baklofen

Wzmacnia efekt przeciwciśnieniowy. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Diuretyki

U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego zmniejsza się po odstawieniu diuretyku, zwiększeniu objętości krwi krążącej lub spożyciu soli przed rozpoczęciem terapii, którą należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem dawki perindoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach stosowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem dawki. W przypadku niewydolności serca na tle stosowania diuretyku, stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od niskiej dawki, prawdopodobnie po zmniejszeniu dawki towarzyszącego diuretyku. We wszystkich przypadkach należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton)

Jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitorów ACE: w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelne) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV według NYHA i frakcją wyrzutu < 40%, którzy wcześniej leczono inhibitorem ACE i diuretykiem pętlowym. Przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i niewydolności nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kalciemii i kreatyninemii co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Interakcje związane z bisoprololem

Meflochina

Zwiększone ryzyko wystąpienia bradykardii.

Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B)

Wzmożenie efektu hipotensyjnego β-blokatorów i ryzyko wystąpienia kryzysu nadciśnieniowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Złoto

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, oraz zastrzyków złota (sodowy aurotyomalanat) rzadko może powodować reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (gorączki), nudności, wymioty i hipotensja).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące stosowania poszczególnych składników leku dotyczą leku Bis-Aliter.

Hipotensja tętnicza

Inhibitory ACE mogą powodować nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego. Hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym, ale jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemją, np. u tych przyjmujących diuretyki, stosujących dietę o ograniczonej zawartości soli, u pacjentów poddawanych dializie, u pacjentów z biegunką lub wymiotami oraz u pacjentów z ciężką nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”). Hipotensja objawowa jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z objawową niewydolnością serca, z niewydolnością nerek lub bez niej. Hipotensja objawowa najprawdopodobniej wystąpi u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują wysokie dawki diuretyków pętlowych, mają hipozatremię lub niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem rozwoju hipotensji objawowej wymagają starannego nadzoru lekarza na początku terapii i w trakcie doboru dawki. Ostrzeżenia te dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wlew dożylny roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można stosować bez przeszkód po przywróceniu objętości krwi krążącej i podniesieniu ciśnienia tętniczego. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z prawidłowym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym perindopryl może powodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Oczekiwany jest taki efekt i zazwyczaj nie wymaga on przerwania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leczenia z zastosowaniem pojedynczych składników.

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szpary głosowej i/lub krtani u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindoprylu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku Bis-Aliter. Terapię beta-blokerem należy kontynuować. Konieczne jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadkach, gdy obrzęk dotyczył wyłącznie twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawiał się bez leczenia, jednak leczenie antyhistaminowe może być pomocne w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, szparę głosową lub krtanię, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe leczenie ratujące życie, które może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z terapią inhibitorami ACE, mają zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia angioedemy jelitowej u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano poprzedniego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom C-1 esterazy był w normie. Rozpoznanie angioedemy jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej lub ultrasonografii lub podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. W trakcie różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia angioedemy jelitowej.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus): u pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory mTOR zwiększa się ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (w tym obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie sacubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sacubitrilem/valsartanem leczenie perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racecadotryl) i inhibitorów ACE również zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racecadotryl) u pacjentów przyjmujących perindopryl należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racecadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Zaburzenia funkcji wątroby

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem, który zaczyna się od żółtaczki cholestatycznej i przechodzi w szybko postępujący martwiczy zespół wątrobowy, czasem z końcem śmiertelnym. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas stosowania inhibitorów ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać stosowanie inhibitora ACE i poddać się odpowiedniemu badaniu medycznemu i leczeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cechy rasowe

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Kaszel

Zgłaszano występowanie kaszlu podczas stosowania inhibitorów ACE. Kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Należy uwzględnić kaszel wywołany inhibitorem ACE przy ustalaniu różnicowego rozpoznania kaszlu.

Hipokaliemia

U niektórych pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek > 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostre dekompensacja serca, kwasica metaboliczna, jednoczesne stosowanie leków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli zawierających potas lub stosowanie innych leków, które zwiększają stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna, kotrimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), szczególnie antagonistów aldosteronu i blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, leków zatrzymujących potas lub substytutów soli zawierających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może prowadzić do powstania poważnych, czasem śmiertelnych arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny, a także starannie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych środków jest uznawane za uzasadnione, takie stosowanie wymaga ostrożności i częstego kontroli poziomu potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kombinacje z litem

Jednoczesne stosowanie litu i perindoprylu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kombinacje z lekami zatrzymującymi potas, suplementami diety zawierającymi potas lub substytutami soli zawierającymi potas

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas lub substytutami soli zawierającymi potas zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada RAAS

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady RAAS w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą RAAS jest uznawana za absolutnie konieczną, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycowym uszkodzeniem nerek nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Kombinacje z antagonistami wapnia, lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwciśnieniowymi o działaniu centralnym

Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami wapnia typu werapamil lub diltiazen, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwciśnieniowymi o działaniu centralnym zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przerywanie leczenia

Należy unikać nagłego odstawienia leczenia beta-blokerem, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia funkcji serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, stosując pojedyncze składniki, najlepiej przez dwa tygodnie, a w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą.

Bradykardia

Jeśli podczas leczenia częstość skurczów serca w stanie spoczynku spadnie poniżej 50–55 uderzeń/min i u pacjenta występują objawy wskazujące na bradykardię, dawkę leku Bis-Aliter należy zmniejszyć, stosując pojedyncze składniki leku. Bisoprolol należy stosować w odpowiedniej dawce.

Blokada przedsionkowo-komorowa I stopnia

Ze względu na negatywny działanie dromotropowe beta-blokerów należy stosować je z ostrożnością u pacjentów z blokadą przedsionkowo-komorową I stopnia.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i obturacją odpływu z lewej komory (stenozę aortalną lub hipertroficzna kardiomiopatię).

Stenokardia Prinzmetala

Stosowanie beta-blokerów może zwiększyć liczbę i czas trwania napadów u chorych na stenokardię Prinzmetala. Stosowanie selektywnych blokerów β1-adrenoreceptorów jest możliwe przy łagodnych postaciach choroby i tylko w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia.

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek dobową dawkę leku Bis-Aliter należy dostosować do klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zwykła opieka medyczna tych pacjentów powinna obejmować kontrolę poziomu kreatyniny i potasu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z objawową niewydolnością serca hipotensja, która pojawia się na początku leczenia inhibitorami ACE, może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. Zgłaszano ostre niewydolności nerek, które zazwyczaj były odwracalne. U niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego nerki podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, które zazwyczaj wracały do normy po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność nadciśnienia naczynioruchowego nerek zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod staranną obserwacją lekarza, od niskich dawek i z ostrożnym ich dozowaniem. Z powyższych względów diuretyki mogą sprzyjać wystąpieniu hipotensji tętniczej, dlatego należy je odstawić i monitorować funkcję nerek w pierwszych tygodniach stosowania leku Bis-Aliter. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób naczyń nerkowych, obserwowano niewielkie, przejściowe podwyższenie poziomu mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu perindoprylu z diuretykiem. Takie stany są bardziej prawdopodobne u pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub perindoprylu.

Nadciśnienie naczynioruchowe nerek

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Pogorszenie funkcji nerek może towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom poziomu kreatyniny w surowicy krwi nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Przeszczepienie nerki

Nie ma doświadczenia w stosowaniu perindoprylu tert-butylaminy u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem membran o wysokiej przepuszczalności i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. Należy podjąć decyzję o stosowaniu dla takich pacjentów innego typu membran dializacyjnych lub innej klasy leków przeciwciśnieniowych.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia grożących życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania aferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanowego. Rozwojowi reakcji anafilaktycznych można zapobiec, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdą aferezą.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii dezensytyzacyjnej

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii dezensytyzacyjnej (np. lekami zawierającymi jad pszczoły) mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitorów ACE, ale reakcje mogą ponownie wystąpić przy nieostrożnym wznowieniu leczenia. Podobnie jak inne beta-blokery, bisoprolol może nasilać wrażliwość na alergeny i zwiększać ciężkość reakcji anafilaktycznych. W takich przypadkach leczenie adrenalina nie zawsze daje oczekiwany efekt terapeutyczny.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia

Wśród pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać bardzo ostrożnie pacjentom z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie w obecności zaburzeń funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów odnotowano rozwój poważnych chorób zakaźnych, w kilku przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykiem. W przypadku przepisywania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi, a pacjenci powinni wiedzieć, że o każdym objawie choroby zakaźnej (np. ból gardła, podwyższona temperatura ciała) należy powiadomić lekarza.

Bronchospazm (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych)

Przy astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy bronchospazmu, wskazane jest wspomagające leczenie bronchodilatatorami. W niektórych przypadkach u pacjentów z astmą oskrzelową stosowanie beta-blokerów może wymagać wyższych dawek beta2-sympatetyków z powodu zwiększonego napięcia dróg oddechowych.

Pacjenci z cukrzycą

Należy ostrożnie stosować lek Bis-Aliter u chorych na cukrzycę z istotnymi wahnięciami poziomu glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane podczas stosowania beta-blokerów.

Ścisła dieta

Należy ostrożnie stosować lek pacjentom przestrzegającym ścisłej diety.

Choroba zakrzepowa tętnic obwodowych

Przy stosowaniu beta-blokerów możliwe jest nasilenie objawów, szczególnie na początku leczenia.

Znieczulenie

U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu beta-blokada zmniejsza częstość występowania arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji, intubacji i okresu pooperacyjnego. Zaleca się, aby beta-blokada była kontynuowana w okresie okołochirurgicznym. Anestezjologa należy poinformować o beta-blokadzie ze względu na potencjalne oddziaływanie z innymi lekami, które może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszenia odruchowej zdolności kompensacji utraty krwi. Jeśli uznaje się za konieczne przerwanie leczenia beta-blokerem przed zabiegiem chirurgicznym, należy to zrobić stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed znieczuleniem. Jeśli pacjentowi planuje się zabieg chirurgiczny lub konieczne jest znieczulenie środkami powodującymi hipotensję, perindopryl może blokować powstawanie angiotensyny II po kompensacyjnym uwalnianiu reniny. Leczenie lekiem należy przerwać jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli hipotensja już wystąpiła i została spowodowana właśnie tym mechanizmem, korekcja jest możliwa poprzez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Łuszczycyca

Pacjentom z łuszczycą lub wywiadem łuszczycy zaleca się przepisywanie beta-blokerów tylko po starannym ocenieniu stosunku korzyści do ryzyka.

Fechromocytoma

W przypadku obecności fechromocytomy lub podejrzenia jej występowania bisoprolol należy zawsze przepisywać w połączeniu z alfa-adrenoblockerami.

Toksyczność tarczycy

Stosowanie bisoprololu może maskować objawy toksyczności tarczycy.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Takim pacjentom nie zaleca się stosowania tego leku.

Niewydolność serca

Brak doświadczenia terapeutycznego w leczeniu niewydolności serca bisoprololem u pacjentów z następującymi chorobami i stanami: cukrzycą insulinozależną (typ I), ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, kardiomiopatią restrykcyjną, wrodzonymi chorobami serca, hemodynamicznie znaczącymi wadami zastawkowymi serca, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie leku Bis-Aliter jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli podczas leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Karmienie piersią. Stosowanie leku Bis-Aliter nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. W razie konieczności leczenia należy rozważyć przerwanie karmienia piersią.

Plodność. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu kombinacji bisoprololu/perindoprylu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Lek Bis-Aliter nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jednak u niektórych pacjentów podczas stosowania leku mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy zmianie terapii, a także w połączeniu z alkoholem. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami może być zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Standardowa dawka to 1 kapsułka 1 raz dziennie rano przed posiłkiem. Stan pacjentów powinien być stabilny po stosowaniu równoważnych dawek bisoprololu i perindoprylu przez co najmniej 4 tygodnie. Stała kombinacja nie jest przeznaczona do terapii wstępnej.

Pacjentom, których stan jest stabilny po stosowaniu 2,5 mg bisoprololu i 2,5 mg perindoprylu, zaleca się stosowanie innego leku w odpowiedniej dawce.

Pacjentom, których stan jest stabilny po stosowaniu 2,5 mg bisoprololu i 5 mg perindoprylu, zaleca się stosowanie innego leku w odpowiedniej dawce.

W razie potrzeby zmiany dawkowania należy dokonać indywidualnego doboru dawek każdego z komponentów leku.

Grupy pacjentów szczególne

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Takim pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego z komponentów. U pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zalecana dawka perindoprylu wynosi 2,5 mg dziennie (stosować inny lek w odpowiedniej dawce). Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg można stosować pacjentom z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min.

U pacjentów z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min zalecana dawka dzienna wynosi 2,5 mg bisoprololu i 4 mg perindoprylu (stosować inny lek w odpowiedniej dawce). Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 8 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z klirens kreatyniny < 60 ml/min (niewydolność nerek umiarkowanego i ciężkiego stopnia). Takim pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego z komponentów.

Lek Bis-Aliter w dawce 10 mg / 8 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek. Takim pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego z komponentów.

Zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki leku Bis-Aliter.

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie leku Bis-Aliter jest możliwe z uwzględnieniem funkcji nerek.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Bis-Aliter u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych. W związku z tym stosowanie leku u dzieci (do 18. roku życia) jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania kombinacji bisoprololu/perindoprilu.

Bisoprolol

Objawy

Zazwyczaj najczęstszymi objawami przedawkowania leków beta-blokujących są bradykardia, nadciśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca oraz hipoglikemia. Dotychczas znanych jest kilka przypadków przedawkowania bisoprololu (maksymalna dawka – 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą wieńcową, z rozwojem bradykardii i/lub hipotensji – wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Istnieje duża zmienność indywidualnej wrażliwości na pojedynczą wysoką dawkę bisoprololu; pacjenci z niewydolnością serca są najprawdopodobniej szczególnie wrażliwi.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie bisoprololem i rozpocząć terapię wspierającą i objawową. Niektóre dane wskazują, że bisoprolol trudno poddaje się dializie. Ze względu na oczekiwane działanie farmakologiczne oraz zalecenia dotyczące innych leków beta-blokujących, należy rozważyć poniższe ogólne działania, które są klinicznie uzasadnione.

Bradykardia: podać atropinę dożylnie. Jeśli odpowiedź na lek jest niewystarczająca, ostrożnie podać izoprenaline lub inny lek o działaniu pozytywnym chronotropowym. W niektórych przypadkach może być konieczne przewodowe wszczepienie rozrusznika serca.

Hipotensja tętnicza: podać dożylnie płyny oraz leki zwężające naczynia. Dożywne podanie glukagonu może być pomocne.

Blokada przedsionkowo-komorowa (II lub III stopnia): należy dokładnie monitorować stan pacjenta oraz podać izoprenaline dożylnie lub zastosować przewodowe wszczepienie rozrusznika serca.

Ostre pogorszenie niewydolności serca: podać dożylne diuretyki, leki inotropowe lub leki rozszerzające naczynia.

Skurcz oskrzeli: przeprowadzić terapię rozkurczową, np. podać izoprenaline, β2-sympatomymetiki i/lub aminofilinę.

Hipoglikemia: podać glukozę dożylne.

Perindopryl

Objawy

Dane dotyczące przedawkowania perindoprylu są ograniczone. Objawami przedawkowania inhibitorów ACE są hipotensja tętnicza, szok cyrkuacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, lęk i kaszel.

Leczenie

W przypadku przedawkowania zaleca się dożylne podanie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). W przypadku wystąpienia hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z podniesionymi nogami. Jeśli to możliwe, należy rozważyć stosowność infuzji angiotensyny I lub dożylne podanie katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). W przypadku wystąpienia trwającej bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie rozrusznika serca. Należy monitorować podstawowe parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas stosowania bisoprololu to: ból głowy, zawroty głowy, nasilenie niewydolności serca, hipotensja, uczucie zimna w kończynach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, osłabienie i uczucie zmęczenia.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych z zastosowaniem perindoprilu to: ból głowy, zawroty głowy, zawroty (vertigo), parestezje, zaburzenia wzroku, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, zaburzenia smaku (dysgeuzja), wzdęcia, wysypka, swędzenie, skurcze mięśni oraz osłabienie.

Podczas badań klinicznych oraz/lub obserwacji po marketingowych z zastosowaniem bisoprololu lub perindoprilu stosowanych oddzielnie, zgłaszano następujące działania niepożądane, które sklasyfikowano według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do działalności regulacyjnej] oraz według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje: katar (rzadko — bisoprolol, bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: eozynofilia (rzadko* — perindopryl), agranulocytoza (bardzo rzadko — perindopryl), pancytopenia (bardzo rzadko — perindopryl), leukopenia (bardzo rzadko — perindopryl), neutropenia (bardzo rzadko — perindopryl), trombocytopenia (bardzo rzadko — perindopryl), anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem glukozo-6-fosforylodwodorem dehydrogenazy (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: hipoglikemia (rzadko* — perindopryl), hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu substancji czynnej (rzadko* — perindopryl), hiponatremia (rzadko* — perindopryl).

Zaburzenia układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNASAH) (rzadko — perindopryl).

Zaburzenia psychiczne: zaburzenia nastroju (rzadko — perindopryl), zaburzenia snu (rzadko — bisoprolol, perindopryl), depresja (rzadko — bisoprolol, rzadko* — perindopryl), koszmary senne, halucynacje (rzadko — bisoprolol), dezorientacja (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy** (często — bisoprolol, perindopryl), zawroty głowy** (często — bisoprolol, perindopryl), zawroty (często — perindopryl), zaburzenia smaku (dysgeuzja) (często — perindopryl), parestezje (często — perindopryl), senność (rzadko* — perindopryl), omdlenia (rzadko — bisoprolol, rzadko* — perindopryl).

Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia (często — perindopryl), zmniejszone łzawienie (należy wziąć pod uwagę przy noszeniu soczewek kontaktowych) (rzadko — bisoprolol), zapalenie spojówek (bardzo rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia narządu słuchu: szum w uszach (często — perindopryl), zaburzenia słuchu (rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia serca: kołatanie serca (rzadko* — perindopryl), tachykardia (rzadko* — perindopryl), bradykardia (bardzo często — bisoprolol), nasilenie niewydolności serca (często — bisoprolol), zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego (rzadko — bisoprolol), arytmia (bardzo rzadko — perindopryl), dławica piersiowa (bardzo rzadko — perindopryl), zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu naczyniowego: hipotensja tętnicza i objawy z nią związane (często — bisoprolol, perindopryl), uczucie zimna lub mrowienia kończyn (często — bisoprolol), hipotensja ortostatyczna (rzadko — bisoprolol), zapalenie naczyń (rzadko* — perindopryl), napady gorąca (rzadko* — perindopryl), udar mózgu, możliwe w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopryl), zespół Raynauda (częstość nieznana — perindopryl).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: kaszel (często — perindopryl), duszność (często — perindopryl), skurcz oskrzeli (rzadko — bisoprolol, perindopryl), eozynofilowe zapalenie płuc (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha (często — bisoprolol, perindopryl), zaparcia (często — bisoprolol, perindopryl), biegunka (często — bisoprolol, perindopryl), nudności (często — bisoprolol, perindopryl), wymioty (często — bisoprolol, perindopryl), wzdęcia (często — perindopryl), suchość w ustach (rzadko — perindopryl), zapalenie trzustki (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby cytolityczne lub cholesteryczne (rzadko — bisoprolol, bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka (często — perindopryl), swędzenie (często — perindopryl), obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani (rzadko — perindopryl), pokrzywka (rzadko — perindopryl), reakcje fotouczulenia (rzadko* — perindopryl), pemfigoid (rzadko* — perindopryl), nadpotliwość (rzadko — perindopryl), reakcje nadwrażliwości (swędzenie, zaczerwienienie, wysypka) (rzadko — bisoprolol), nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* — perindopryl), rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko — bisoprolol), łysienie (bardzo rzadko — bisoprolol), leki blokujące receptory beta mogą powodować lub nasilać łuszczycę, wywoływać wysypki łuszczycowe (bardzo rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: skurcze mięśni (rzadko — bisoprolol, często — perindopryl), osłabienie mięśni (rzadko — bisoprolol), ból stawów (rzadko* — bisoprolol), ból mięśni (rzadko* — perindopryl).

Zaburzenia nerek i układu moczowego: niewydolność nerek (rzadko — perindopryl), ostre niewydolność nerek (rzadko — perindopryl), brak oddawania moczu/oliguria (rzadko* — perindopryl).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji (rzadko — perindopryl), zaburzenia potencji (rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia ogólne: osłabienie (często — bisoprolol, perindopryl), zmęczenie (często — bisoprolol), ból w klatce piersiowej (rzadko* — perindopryl), niedowaga (rzadko* — perindopryl), obrzęk obwodowy (rzadko* — perindopryl), hipertermia (rzadko* — perindopryl).

Badania: podwyższenie stężenia mocznika we krwi (rzadko* — perindopryl), podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (rzadko* — perindopryl), podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych (rzadko — bisoprolol, perindopryl), podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi (rzadko — perindopryl), podwyższenie stężenia trójglicerydów (rzadko — bisoprolol), obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu (bardzo rzadko — perindopryl).

Zaburzenia, zatrucia i komplikacje związane z przyjmowaniem leku: upadki (rzadko* — perindopryl).

*Częstość występowania działań niepożądanych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń została obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

**Wskazane objawy pojawiają się szczególnie na początku leczenia. Ogólnie są słabo wyrażone i często ustępują w ciągu 1–2 tygodni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania leku. Specjaliści opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszelkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych poprzez państwowy system farmakonadzoru.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsuł w blisterze, 3 blistry w kartonie.

Lub 30 kapsuł w słoiku, 1 słoik w kartonie.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testowania serii).

AT „Farmak” (wszystkie etapy produkcji z wyjątkiem wydania serii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrії, 5.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryliwska, 74.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

BIS-ALITER

(BIS-ALITER)

Skład:

substancje czynne: bisoprolol, perindopril;

1 kapsułka 5 mg / 4 mg zawiera:

5 mg fumaranu bisoprololu, odpowiadające 4,24 mg bisoprololu, oraz 4 mg perindoprylu t-butylaminy, odpowiadające 3,34 mg perindoprylu;

1 kapsułka 5 mg / 8 mg zawiera:

5 mg fumaranu bisoprololu, odpowiadające 4,24 mg bisoprololu, oraz 8 mg perindoprylu t-butylaminy, odpowiadające 6,68 mg perindoprylu;

1 kapsułka 10 mg / 8 mg zawiera:

10 mg fumaranu bisoprololu, odpowiadające 8,49 mg bisoprololu, oraz 8 mg perindoprylu t-butylaminy, odpowiadające 6,68 mg perindoprylu;

substancje pomocnicze:

dla tabletek bisoprololu: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; crospovidon; stearynian magnezu; tlenek żelaza (E 172);

dla tabletek perindoprylu: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny;

kapsułka (korpus i pokrywka): żelatyna; woda; dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe białego lub prawie białego koloru, zawierające jedną tabletkę perindoprylu białego lub prawie białego koloru oraz dwie tabletki bisoprololu od żółtego do żółto-brązowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki działające na układ renina-angiotensyna. inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), kombinacje. inhibitory ACE, inne kombinacje. Perindopryl i bisoprolol. Kod ATC C09B X02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bisoprolol

Bisoprolol to wysoko selektywny bloker β1-adrenoreceptorów, który nie wykazuje wewnętrznego sympatomietycznego działania ani wyraźnej aktywności membranostabilizującej. Ma niską powinność do β2-receptorów mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych, jak również do β2-receptorów odpowiedzialnych za regulację metabolizmu. Dlatego bisoprolol ogólnie nie powinien wpływać na oporność dróg oddechowych ani na efekty metaboliczne pośredniczone przez β2. Jego selektywność β1 utrzymuje się również poza zakresem dawkowania terapeutycznego.

Perindopryl

Perindopryl to inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (angiotensynoprzekształcający enzym – APF). Enzym przekształcający, czyli kinaza, to egzopeptydaza umożliwiająca przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II, która zwęża naczynia, a także przyczynia się do rozpadu wazodylatacyjnego bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja APF prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II we krwi, co zwiększa aktywność reniny we krwi (na skutek hamowania negatywnej sprzężonej regulacji uwalniania reniny) oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Ponieważ APF inaktywuje bradykininę, inhibicja APF prowadzi również do wzrostu aktywności krążących i lokalnych układów kalikreina-kininy (a tym samym aktywuje układy prostaglandynowe). Ten mechanizm działania powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory APF i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszel). Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności w hamowaniu APF in vitro.

Efekty farmakodynamiczne

Bisoprolol

Bisoprolol nie wykazuje wyraźnego negatywnego działania inotropowego. Maksymalny efekt bisoprololu osiągany jest 3–4 godziny po podaniu. Dzięki okresowi półtrwania wynoszącemu 10–12 godzin, bisoprolol zachowuje efekt terapeutyczny przez 24 godziny. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy bisoprololu osiągany jest zazwyczaj po dwóch tygodniach stosowania. Po jednorazowym podaniu pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość skurczów serca i objętość wyrzutową, a tym samym zmniejsza wyrzut serca i zużycie tlenu. Przy długotrwałym stosowaniu zmniejsza się początkowo podwyższona oporność obwodowa. Obniżenie aktywności reniny we krwi prawdopodobnie przyczynia się do efektu przeciwciśnieniowego β-blokerów. Bisoprolol zmniejsza reakcję sympatoadrenergiczną poprzez blokadę β-adrenoreceptorów serca, co prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów serca i kurczliwości mięśnia sercowego. To z kolei powoduje zmniejszenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co jest istotne w leczeniu dławicy piersiowej przy chorobie niedokrwiennej serca.

Perindopryl

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim); obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się u pacjentów zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Perindopryl zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca. Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej (SZF) zazwyczaj nie ulega zmianie. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się 4–6 godzin po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: efekt resztkowy wynosi około 87–100% efektu szczytowego. Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przestanie leczenia nie wiąże się z efektem odstawienia. Perindopryl zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. Badania kliniczne potwierdziły, że perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia. Poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczyń dla małych tętnic. Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego: zmniejsza ciśnienie napełnienia lewej i prawej komory serca, zmniejsza ogólny obwodowy opór naczyniowy, zwiększa wyrzut serca i poprawia indeks sercowy (na podstawie badań).

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania bisoprololu i perindoprylu w preparacie Bis-Aliter nie różnią się istotnie od szybkości i stopnia wchłaniania bisoprololu i perindoprylu przy ich stosowaniu oddzielnie jako monoterapii.

Bisoprolol

Absorpcja

Bisoprolol jest niemal całkowicie (> 90%) wchłaniany z przewodu pokarmowego. Efekt pierwszego przejścia przez wątrobę jest niewielki (około 10%), co powoduje wysoką biodostępność (około 90%) po doustnym podaniu.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi 3,5 l/kg. Wiązanie bisoprololu z białkami osocza wynosi około 30%.

Biotransformacja i wydalanie

Bisoprolol wydalany jest z organizmu dwiema drogami. 50% metabolizuje się w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane z moczem, a pozostałe 50% wydalane jest z moczem w postaci niemetabolizowanej. Całkowity klirens wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10–12 godzin, co powoduje 24-godzinny efekt po podaniu dawki raz na dobę.

Grupy specjalne pacjentów

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i nie zależy od wieku. Ponieważ wydalanie bisoprololu z organizmu odbywa się w równym stopniu przez nerki i wątrobę, nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz z zaburzoną funkcją wątroby lub nerek nie była badana. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (III klasa czynnościowa wg klasyfikacji NYHA [New York Heart Association]) stężenia bisoprololu we krwi są wyższe, a okres półtrwania dłuższy w porównaniu do zdrowych ochotników. Przy dobowej dawce 10 mg maksymalne stężenie w stanie równowagi wynosi 64 ± 21 ng/ml, a okres półtrwania – 17 ± 5 godz.

Perindopryl

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie osiągane jest po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Rozkład

Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z angiotensynoprzekształcającym enzymem, i jest zależne od dawki.

Biotransformacja

Perindopryl należy do prolek. Do krążenia dociera 27% podanej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu, perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiągane jest po 3–4 godzinach. Ponieważ przyjmowanie posiłku zmniejsza przekształcanie perindoprylu na perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl tert-butylamina zaleca się podawać doustnie w jednorazowej dobowej dawce rano przed posiłkiem.

Wydalanie

Perindoprylat wydalany jest z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest po 4 dniach.

Liniowość

Istnieje zależność liniowa między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. Zaleca się dobrać dawkę dla pacjentów z niewydolnością nerek z uwzględnieniem stopnia niewydolności nerek (klirens kreatyniny). Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min. Kinetyka perindoprylu zmienia się u chorych na marskość wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie ulega zmniejszeniu. Dlatego u takich chorych nie jest konieczna korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Lek Bis-Aliter w dawkach 5 mg / 8 mg oraz 10 mg / 8 mg wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w przypadku wywiadu zawału mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacji) u dorosłych pacjentów, u których konieczne jest leczenie bisoprololą i perindoprylem w dawkach dostępnych w postaci stałej kombinacji.

Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w przypadku wywiadu zawału mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacji) i/lub stabilnej przewlekłej niewydolności serca z obniżoną funkcją skurczową lewej komory u dorosłych pacjentów, u których konieczne jest leczenie bisoprololą i perindoprylem w dawkach dostępnych w postaci stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku, lub na inne inhibitory ACE;
• ostre niewydolność serca lub niewydolność serca w fazie dekompensacji wymagająca wewnątrzżylowego leczenia inotropowego;
• wstrząs kardiogenny;
• blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez sztucznego stymulatora serca);
• zespół słabości węzła zatokowego;
• blok sinoatryalny;
• objawowa bradykardia;
• objawowa hipotensja tętnicza;
• ciężka postać astmy oskrzelowej lub ciężki przebieg przewlekłej obturacyjnej choroby płuc;
• ciężka postać obturacyjnych chorób tętnic obwodowych lub ciężka postać zespołu Raynauda;
• nieleczona fiochromocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• jednoczesne stosowanie z sacubitrilem/valsartanem. Bis-Aliter nie powinien być stosowany wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• znaczny dwustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

W badaniu interakcji przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników nie stwierdzono interakcji między bisoprololą a perindoprylem. Informacje dotyczące interakcji z innymi lekami każdej z substancji czynnych podano poniżej.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie perindoprilu z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizy i ACE zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sacubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprilu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Poziom potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Bis-Aliter może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki (klasy terapeutyczne leków) zwiększają ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, a mianowicie: aliskiren, sole potasu, moczopochłonniki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tacrolius, trimetoprym oraz kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak moczopochłonnik zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Bis-Aliter z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy je stosować z ostrożnością i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie leku Bis-Aliter i aliskirenu u pacjentów z cukrzycą lub zaburzoną funkcją nerek jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz zwiększenia ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Metody leczenia pozajelitowego

Metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltraция z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, są przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniu.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Interakcje związane z bisoprololą

Leki przeciw nadciśnieniu o działaniu centralnym, takie jak klonidyna i inne (np. metyldopa, moxonidyna, ryłmenidyna)

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciw nadciśnieniu o działaniu centralnym może prowadzić do pogorszenia przebiegu niewydolności serca w wyniku obniżenia centralnego napięcia sympatycznego (zmniejszenie częstości skurczów serca i wyrzutu serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie terapii β-blokerem, szczególnie bez wcześniejszego zmniejszenia dawki, zwiększa ryzyko wystąpienia odbicia nadciśnienia.

Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dysopyramid; lidokaina, fenytoina; flekainid, propafenon)

Możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz wzmocnienie negatywnego efektu inotropowego.

Antagoniści wapnia z grupy werapamilu i w mniejszym stopniu — diltiazemu

Negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wstrzyknięcie werapamilu dożylne u pacjentów przyjmujących β-blokery może prowadzić do znaczącej hipotensji tętniczej i bloku przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Aliskiren

U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz zwiększenia ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych, jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W publikacjach donoszono, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub u chorych na cukrzycę z uszkodzeniem narządów docelowych, terapia wspomagająca inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny towarzyszyła zwiększeniu częstości występowania hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w przypadkach indywidualnych przy ścisłym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Istnieje ryzyko zwiększenia działań niepożądanych, w szczególności wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (angioedema).

Moczopochłonniki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), sole potasu

Wystąpienie hiperkaliemii (może być śmiertelne), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemii). Powyższe leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przyjmowanie tych substancji jest konieczne, należy je stosować z ostrożnością i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej.

Lit

Donoszono o odwracalnym wzroście stężenia litu w surowicy krwi i zwiększeniu jego toksyczności w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania perindoprilu z litem. Jednak jeśli taka kombinacja jest uzasadniona, należy dokładnie monitorować poziom stężenia litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Interakcje związane z bisoprololą i perindoprylem

Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki obniżające stężenie glukozy)

Na podstawie badań epidemiologicznych przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki obniżające stężenie glukozy) może prowadzić do nasilenia efektu obniżania stężenia glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen najprawdopodobniej może wystąpić w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i przy istniejącej niewydolności nerek. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może prowadzić do nasilenia efektu obniżania stężenia glukozy. Blokada β-adrenoreceptorów może maskować objawy hipoglikemii.

NSAID, w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dzień

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Bis-Aliter z NSAID (takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy COX-2 i nieselektywne NSAID) możliwe jest zmniejszenie efektu przeciw nadciśnieniowego bisoprololu i perindoprylu. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID nasila ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z wcześniej ustalonym zaburzeniem funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. Należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową u pacjenta i rozważyć kwestię monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu terapii kombinowanej i w dalszym leczeniu.

Leki przeciw nadciśnieniu i leki rozszerzające naczynia

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciw nadciśnieniu, lekami rozszerzającymi naczynia (np. nitrogliceryna, inne nitraty lub inne leki rozszerzające naczynia) lub z innymi lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, barbiturany, fenotiazyny), zwiększa ryzyko hipotensyjnego efektu perindoprylu i bisoprololu.

Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe/lekarskie przeciwpsychotyczne/narkotyki

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niektórych narkotyków, trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych i leków przeciwpsychotycznych może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z narkotykami może prowadzić do osłabienia odruchowej tachykardii i zwiększenia ryzyka hipotensji tętniczej.

Sympatomietyki

β-sympatomietyki (np. izoprenalina, dobutamina): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może zmniejszyć efekty obu leków. Sympatomietyki aktywujące α- i β-adrenoreceptory (np. noradrenalina, adrenalina): kombinacja z bisoprololem może ujawnić pośrednie działanie zwężające naczynia poprzez α-adrenoreceptory tych leków, co prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego i nasilenia przemijającego kulejącego. Takie interakcje są bardziej prawdopodobne z nieselektywnymi β-blokerami. Sympatomietyki mogą zmniejszać efekty przeciw nadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Interakcje związane z bisoprololem

Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego, takie jak felodypina i amlodypina

Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej; zwiększa się ryzyko dalszego pogorszenia funkcji pompowej komór u pacjentów z niewydolnością serca.

Przeciwarotmięczne leki klasy III (np. amiodaron)

Możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Leki parasympatomietyczne

Jednoczesne stosowanie może zwiększać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i ryzyko wystąpienia bradykardii.

β-blokery o działaniu miejscowym (np. krople do oczu w leczeniu jaskry)

Jednoczesne stosowanie może nasilać efekty systemowe bisoprololu.

Glikozydy nasierdziowe (digoksyna)

Zmniejszenie częstości skurczów serca, wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Baklofen

Wzmacnia efekt przeciw nadciśnieniowy. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby skorygować dawkę.

Moczopochłonniki

U pacjentów przyjmujących moczopochłonniki, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego zmniejsza się w przypadku odstawienia moczopochłonnika, zwiększenia objętości krwi krążącej lub spożycia soli przed rozpoczęciem terapii, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem dawki perindoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopochłonnik mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach stosowanie moczopochłonnika może być wznowione z czasem) lub leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od niskiej dawki z stopniowym zwiększaniem dawki. W przypadku niewydolności serca na tle stosowania moczopochłonnika, stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od niskiej dawki, prawdopodobnie po zmniejszeniu dawki współistniejącego moczopochłonnika. We wszystkich przypadkach należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopochłonniki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton)

Jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitorów ACE: w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelne) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV NYHA i frakcją wyrzutową < 40%, którzy wcześniej leczono inhibitorem ACE i moczopochłonnikiem pętlowym. Przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i niewydolności nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kalciemii i kreatyninemii co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Interakcje związane z bisoprololem

Meflochin

Zwiększenie ryzyka wystąpienia bradykardii.

Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B)

Wzmacnienie efektu hipotensyjnego β-blokerów i ryzyko wystąpienia kryzu hipertensyjnego.

Interakcje związane z perindoprylem

Złoto

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, w tym perindoprilu, i leków do wstrzykiwań zawierających złoto (sód aurotiomalat) rzadko może powodować reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (rumień), nudności, wymioty i hipotensja).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące stosowania poszczególnych składników leku dotyczą leku Bis-Aliter.

Hipotensja tętnicza

Inhibitory ACE mogą powodować nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego. Hipotensja symptomatyczna rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemją, np. u tych, którzy przyjmują diuretyki, stosują dietę o ograniczonej zawartości soli, u pacjentów poddawanych dializie, u pacjentów z biegunką lub wymiotami oraz u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”). Hipotensja symptomatyczna jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z niewydolnością serca, z lub bez współistniejącej niewydolności nerek. Wystąpienie hipotensji symptomatycznej jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują duże dawki diuretyków pętlowych, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Pacjenci z zwiększonym ryzykiem rozwoju hipotensji symptomatycznej wymagają starannego nadzoru lekarza na początku leczenia i w trakcie doboru dawki. Te ostrzeżenia dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami mózgowo-naczyniowymi, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wewnątrznie roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %). Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można stosować bez przeszkód po przywróceniu objętości krwi krążącej i podniesieniu ciśnienia tętniczego. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z prawidłowym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym perindopryl może powodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Taki efekt jest oczekiwany i zazwyczaj nie wymaga przerwania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się symptomatyczna, może być konieczne zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leczenia z zastosowaniem pojedynczych składników.

Zwiększona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szpary głosowej i/lub krtani u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku Bis-Aliter. Leczenie β-blokatorami należy kontynuować. Należy zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadkach, gdy obrzęk ogranicza się tylko do twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia, jednak leczenie przeciwhistaminowe może być pomocne w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, szparę głosową lub krtani, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, należy natychmiast przeprowadzić terapię nagłą, która może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie przepustowości dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z terapią inhibitorami ACE, mają zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia angioedemy jelitowej u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i wymiocami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie angioedemy jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej lub ultrasonografii lub podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustępowały. W trakcie wykonywania rozpoznania różnicowego bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia angioedemy jelitowej.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus): u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory mTOR, zwiększa się ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (w tym obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie sakubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrilem/valsartanem leczenie perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racecadotryl) i inhibitorów ACE również zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racecadotryl) u pacjentów przyjmujących perindopryl należy przeprowadzić staranne oceny stosunku korzyści do ryzyka. Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racecadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Zaburzenia funkcji wątroby

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem, który rozpoczyna się od żółtaczki cholestatycznej i przechodzi w szybko postępujący martwiczy zespół wątrobowy, czasem zakończony śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas stosowania inhibitorów ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać stosowanie inhibitora ACE i poddać się odpowiedniemu badaniu medycznemu i leczeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cechy rasowe

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Kaszel

Zgłaszano występowanie kaszlu podczas stosowania inhibitorów ACE. Kaszel ten jest bezproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Należy wziąć pod uwagę kaszel wywołany inhibitorem ACE przy ustalaniu rozpoznania różnicowego kaszlu.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek > 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompenzacja serca, kwasica metaboliczna, jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli zawierających potas lub stosowanie innych leków, które zwiększają stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna, kotrimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), szczególnie antagonistów aldosteronu i blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli zawierających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może prowadzić do wystąpienia poważnych, czasem śmiertelnych zaburzeń rytmu serca. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny oraz przeprowadzać staranne monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi i funkcji nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych środków jest uznawane za wskazane, takie stosowanie wymaga ostrożności i częstego kontroli poziomu potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacje z litami

Jednoczesne stosowanie litu i perindoprylu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacje z lekami zatrzymującymi potas, suplementami diety zawierającymi potas lub substytutami soli zawierającymi potas

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas lub substytutami soli zawierającymi potas zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada RAAS

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady RAAS w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli jednak leczenie podwójną blokadą RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, powinno być przeprowadzane wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z nefropatią cukrzycową nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Kombinacje z antagonistami wapnia, lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwciśnieniowymi działającymi w ośrodkowym układzie nerwowym

Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami wapnia typu werapamil lub diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwciśnieniowymi działającymi w ośrodkowym układzie nerwowym zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przerywanie leczenia

Należy unikać nagłego odstawienia leczenia β-blokatorami, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia funkcji serca. Dawkowanie należy stopniowo zmniejszać, stosując pojedyncze składniki, najlepiej przez dwa tygodnie, a w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą.

Bradykardia

Jeśli podczas leczenia częstość skurczów serca w stanie spoczynku spada poniżej 50–55 uderzeń/min i u pacjenta występują objawy wskazujące na bradykardię, dawkę leku Bis-Aliter należy zmniejszyć, stosując pojedyncze składniki leku. Bisoprolol należy stosować w odpowiedniej dawce.

Blokada przedsionkowo-komorowa I stopnia

Ze względu na negatywny działanie dromotropowe β-blokatorów należy stosować je ostrożnie u pacjentów z blokadą przedsionkowo-komorową I stopnia.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Tak jak inne inhibitory ACE, perindopryl należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stenozą zastawki mitralnej i obturacją odpływu z lewej komory (stenozą aortalną lub hipertroficzna kardiomiopatią).

Przywodniowy ból dławicowy (Prinzmetala)

Stosowanie β-blokatorów może zwiększyć liczbę i czas trwania napadów u chorych na ból dławicowy Prinzmetala. Stosowanie selektywnych blokerów β1-adrenoreceptorów jest możliwe przy łagodnych postaciach choroby i tylko w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia.

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek dawka dobową leku Bis-Aliter należy ustalać na podstawie klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zwykła opieka medyczna tych pacjentów powinna obejmować kontrolę poziomu kreatyniny i potasu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z niewydolnością serca objawową hipotensja, która występuje na początku leczenia inhibitorami ACE, może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. Zgłaszano ostry zespół niewydolności nerek, który zazwyczaj był odwracalny. U niektórych pacjentów z obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy jedynego nerki podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, które zazwyczaj wracały do normy po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność nadciśnienia nerek naczyniowych zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod staranną kontrolą lekarza, od małych dawek i z ostrożnym ich dozowaniem. Ze względu na powyższe, diuretyki mogą sprzyjać wystąpieniu hipotensji tętniczej, dlatego należy je odstawić i przeprowadzić monitorowanie funkcji nerek w pierwszych tygodniach stosowania leku Bis-Aliter. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób nerek naczyniowych, obserwowano niewielkie, przejściowe podwyższenie poziomu mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu perindoprylu z diuretykiem. Wystąpienie takiego stanu jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub perindoprylu.

Nadciśnienie nerek naczyniowych

U pacjentów z obustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Obniżenie funkcji nerek może występować tylko z niewielkimi zmianami poziomu kreatyniny w surowicy krwi nawet u pacjentów z jednostronną stenozą tętnicy nerkowej.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczeń z zastosowaniem perindoprylu tert-butylaminy u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem wysokoprzepływowych membran i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. Należy podjąć decyzję o zastosowaniu dla takich pacjentów innego typu membran dializacyjnych lub innego rodzaju leków przeciwciśnieniowych.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania aferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanu. Rozwojowi reakcji anafilaktycznych można zapobiec, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdą aferesą.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizacyjnej

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizacyjnej (np. lekami zawierającymi jad pszczoły) mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitorów ACE, ale reakcje mogą ponownie wystąpić przy nieostrożnym wznowieniu leczenia. Tak jak inne β-blokatory, bisoprolol może zarówno nasilać wrażliwość na alergeny, jak i nasilać ciężkość reakcji anafilaktycznych. W takich przypadkach leczenie adrenaliną nie zawsze daje oczekiwany efekt terapeutyczny.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia

Wśród pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i przy braku innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać bardzo ostrożnie pacjentom z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurinolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy obecności zaburzeń funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój poważnych chorób zakaźnych, w kilku przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. Przy przepisywaniu perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresową kontrolę liczby leukocytów we krwi, a pacjenci powinni wiedzieć, że o każdym objawie choroby zakaźnej (np. ból gardła, podwyższona temperatura ciała) należy powiadomić lekarza.

Bronchospazm (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby dróg oddechowych)

Przy astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy bronchospazmu, wskazana jest terapia wspomagająca bronchodilatatorami. W niektórych przypadkach pacjenci z astmą oskrzelową pod wpływem stosowania β-blokatorów z powodu zwiększonego napięcia dróg oddechowych mogą wymagać wyższych dawek β2-sympatomymetyków.

Pacjenci z cukrzycą

Należy ostrożnie stosować lek Bis-Aliter u chorych na cukrzycę z istotnymi wahaniemi poziomu glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane pod wpływem stosowania β-blokatorów.

Ścisła dieta

Należy ostrożnie stosować lek pacjentom przestrzegającym ścisłej diety.

Choroba obturacyjna tętnic obwodowych

Podczas stosowania β-blokatorów możliwe jest nasilenie objawów, szczególnie na początku leczenia.

Znieczulenie

U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu beta-blokada zmniejsza częstość występowania zaburzeń rytmu i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji, intubacji i okresu pooperacyjnego. Zaleca się, aby beta-blokada była kontynuowana w okresie okołochirurgicznym. Anestezjologa należy poinformować o beta-blokadzie ze względu na potencjalne oddziaływanie z innymi lekami, które może prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszenia odruchowej zdolności do kompensacji utraty krwi. Jeśli uznaje się za konieczne przerwanie leczenia β-blokatorami przed zabiegiem operacyjnym, należy to zrobić stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed znieczuleniem. Jeśli pacjentowi planuje się zabieg chirurgiczny lub konieczne jest znieczulenie lekami powodującymi hipotensję, perindopryl może blokować powstawanie angiotensyny II po kompensacyjnym wydzielaniu reniny. Leczenie lekiem należy przerwać jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli hipotensja już wystąpiła i została spowodowana właśnie tym mechanizmem, korekcja jest możliwa poprzez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Łuszczycy

Pacjentom z łuszczycą lub wywiadem łuszczycy zaleca się przepisywanie β-blokatorów tylko po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Feochromocytoma

W przypadku obecności feochromocytomy lub podejrzenia na nią bisoprolol należy zawsze przepisywać w połączeniu z α-adrenoblokatorami.

Tireotoksykoza

Stosowanie bisoprololu może maskować objawy tireotoksykozy.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Niewydolność serca

Brak doświadczeń terapeutycznych z zastosowaniem bisoprololu w leczeniu niewydolności serca u pacjentów z następującymi chorobami i stanami: cukrzycą insulinozależną (typ I), ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, kardiomiopatią restrykcyjną, wrodzonymi chorobami serca, hemodynamicznie istotnymi wadami zastawkowymi serca, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie leku Bis-Aliter jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli podczas leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Karmienie piersią. Stosowanie leku Bis-Aliter nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. W razie konieczności leczenia należy rozważyć przerwanie karmienia piersią.

Plodność. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność kombinacji bisoprololu/perindoprylu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Bis-Aliter nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jednak u niektórych pacjentów podczas stosowania leku mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy zmianie terapii, a także w połączeniu z alkoholem. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami może być zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Standardowa dawka to 1 kapsułka 1 raz dziennie rano przed posiłkiem. Stan pacjentów powinien być stabilny po stosowaniu dawek równoważnych bisoprololu i perindoprylu przez co najmniej 4 tygodnie. Stała kombinacja nie jest wskazana do terapii wstępnej.

Pacjentom, u których stan został ustabilizowany przy dawce 2,5 mg bisoprololu i 2,5 mg perindoprylu, zaleca się stosowanie innego leku w odpowiednim dozowaniu.

Pacjentom, u których stan został ustabilizowany przy dawce 2,5 mg bisoprololu i 5 mg perindoprylu, zaleca się stosowanie innego leku w odpowiednim dozowaniu.

W razie potrzeby zmiany dawkowania należy dokonać indywidualnego doboru dawki każdego z komponentów leku.

Grupy pacjentów szczególnych

Naruszenie funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Takim pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego z komponentów. U pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zalecana dawka perindoprylu wynosi 2,5 mg dziennie (stosować inny lek w odpowiednim dozowaniu). Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 4 mg można stosować pacjentom z kliresem kreatyniny ≥ 60 ml/min.

U pacjentów z kliresem kreatyniny ≥ 60 ml/min zalecana dawka dzienna to 2,5 mg bisoprololu i 4 mg perindoprylu (stosować inny lek w odpowiednim dozowaniu). Lek Bis-Aliter w dawce 5 mg / 8 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z kliresem kreatyniny < 60 ml/min (niewydolność nerek umiarkowanego i ciężkiego stopnia). Takim pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego z komponentów.

Lek Bis-Aliter w dawce 10 mg / 8 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek. Takim pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego z komponentów.

Naruszenie funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki leku Bis-Aliter.

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie leku Bis-Aliter jest możliwe z uwzględnieniem funkcji nerek.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Bis-Aliter u dzieci (do 18. roku życia). Brak danych. W związku z tym stosowanie leku u dzieci (do 18. roku życia) jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania kombinacji bisoprololu/perindoprylu.

Bisoprolol

Objawy

Zazwyczaj najczęstszymi objawami przedawkowania leków beta-blokujących są: bradykardia, hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia. Dotychczas znane są pojedyncze przypadki przedawkowania bisoprololu (maksymalna dawka – 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą wieńcową, z rozwiniętą bradykardią i/lub hipotensją – wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Indywidualna wrażliwość na pojedynczą wysoką dawkę bisoprololu jest bardzo zróżnicowana; pacjenci z niewydolnością serca prawdopodobnie są szczególnie wrażliwi.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie bisoprololem i zastosować terapię wspierającą i objawową. Niektóre dane wskazują, że bisoprolol trudno usuwa się metodą dializy. Ze względu na oczekiwane działanie farmakologiczne oraz rekomendacje dotyczące innych leków beta-blokujących należy rozważyć poniższe ogólne środki postępowania, które są klinicznie uzasadnione.

Bradykardia: podać atropinę dożylne. Jeśli odpowiedź na lek jest niewystarczająca, ostrożnie podać izoprenaline lub inny lek o działaniu chronotropowym dodatnim. W niektórych przypadkach może być konieczna implantacja sztucznego stymulatora rytmu przezżylnego.

Hipotensja tętnicza: podać dożylne płyny i leki zwężające naczynia. Dożylne podanie glukagonu może być pomocne.

Blokada przedsionkowo-komorowa (stopień II lub III): należy dokładnie monitorować stan pacjenta, podać izoprenaline dożylne lub zastosować implantację sztucznego stymulatora rytmu przezżylnego.

Ostre pogorszenie niewydolności serca: podać dożylne diuretyki, leki inotropowe lub leki rozszerzające naczynia.

Skurcz oskrzeli: zastosować leczenie bronchodylatacyjne, np. podać izoprenaline, β2-sympatomymetiki i/lub aminofilinę.

Hipoglikemia: podać glukozę dożylne.

Perindopryl

Objawy

Dane dotyczące przedawkowania perindoprylu są ograniczone. Objawami przedawkowania inhibitorów ACE są: hipotensja tętnicza, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Leczenie

W przypadku przedawkowania zaleca się podanie dożylne roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). W przypadku wystąpienia hipotensji pacjent powinien leżeć w pozycji poziomej z podniesionymi nogami. Jeśli jest to możliwe, należy rozważyć stosowność przeprowadzenia infuzji angiotensyny I lub dożylne podanie katecholamin. Perindopryl może być usuwany z obiegu ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku wystąpienia trwającej bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie sztucznego stymulatora rytmu. Należy monitorować podstawowe parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas stosowania bisoprololu to: ból głowy, zawroty głowy, nasilenie niewydolności serca, hipotensja, uczucie zimna w kończynach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, astenia i zmęczenie.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych z zastosowaniem perindoprilu to: ból głowy, zawroty głowy, zawroty, parestezje, zaburzenia wzroku, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, zaburzenia smaku (dysgezja), wzdęcia, wysypka, swędzenie, skurcze mięśniowe i astenia.

Podczas badań klinicznych oraz/lub obserwacji pozarejestrowych z zastosowaniem bisoprololu lub perindoprilu stosowanych oddzielnie zgłaszano następujące efekty uboczne, które sklasyfikowano według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do Celów Regulacyjnych] oraz według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); nieczęsto (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje: nieżyt nosa (rzadko — bisoprolol, bardzo rzadko — perindopril).

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: eozynofilia (rzadko* — perindopril), agranulocytoza (bardzo rzadko — perindopril), pancytopenia (bardzo rzadko — perindopril), leukopenia (bardzo rzadko — perindopril), neutropenia (bardzo rzadko — perindopril), trombocytopenia (bardzo rzadko — perindopril), anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy (bardzo rzadko — perindopril).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia (rzadko* — perindopril), hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu substancji czynnej (rzadko* — perindopril), hiponatremia (rzadko* — perindopril).

Zaburzenia układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSAH) (rzadko — perindopril).

Zaburzenia psychiczne: zaburzenia nastroju (rzadko — perindopril), zaburzenia snu (rzadko — bisoprolol, perindopril), depresja (rzadko — bisoprolol, rzadko* — perindopril), koszmary senne, halucynacje (rzadko — bisoprolol), dezorientacja (bardzo rzadko — perindopril).

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy** (często — bisoprolol, perindopril), zawroty głowy** (często — bisoprolol, perindopril), zawroty (często — perindopril), zaburzenia smaku (dysgezja) (często — perindopril), parestezje (często — perindopril), senność (rzadko* — perindopril), omdlenia (rzadko — bisoprolol, rzadko* — perindopril).

Zaburzenia narządów wzroku: zaburzenia widzenia (często — perindopril), zmniejszenie wydzielania łez (należy wziąć pod uwagę przy noszeniu soczewek kontaktowych) (rzadko — bisoprolol), zapalenie spojówek (bardzo rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia narządów słuchu: szum w uszach (często — perindopril), zaburzenia słuchu (rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia serca: kołatanie serca (rzadko* — perindopril), tachykardia (rzadko* — perindopril), bradykardia (bardzo często — bisoprolol), nasilenie niewydolności serca (często — bisoprolol), zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego (rzadko — bisoprolol), arytmia (bardzo rzadko — perindopril), dławica piersiowa (bardzo rzadko — perindopril), zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopril).

Zaburzenia układu naczyniowego: hipotensja tętnicza i związane z nią objawy (często — bisoprolol, perindopril), uczucie zimna lub mrowienia kończyn (często — bisoprolol), hipotensja ortostatyczna (rzadko — bisoprolol), zapalenie naczyń (rzadko* — perindopril), napływy gorąca (rzadko* — perindopril), udar mózgu, możliwe w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko — perindopril), zespół Raynauda (częstość nieznana — perindopril).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej: kaszel (często — perindopril), duszność (często — perindopril), skurcz oskrzeli (rzadko — bisoprolol, perindopril), eozynofilowe zapalenie płuc (bardzo rzadko — perindopril).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha (często – bisoprolol, perindopril), zaparcia (często — bisoprolol, perindopril), biegunka (często — bisoprolol, perindopril), nudności (często — bisoprolol, perindopril), wymioty (często — bisoprolol, perindopril), wzdęcia (często — perindopril), suchość w ustach (rzadko — perindopril), zapalenie trzustki (bardzo rzadko — perindopril).

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby cytolityczne lub cholestotyczne (rzadko — bisoprolol, bardzo rzadko — perindopril).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka (często — perindopril), swędzenie (często — perindopril), obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani (rzadko — perindopril), pokrzywka (rzadko — perindopril), reakcje fotouczulenia (rzadko* — perindopril), pemfigoid (rzadko* — perindopril), nadpotliwość (rzadko — perindopril), reakcje nadwrażliwości (swędzenie, zaczerwienienie, wysypka) (rzadko — bisoprolol), nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* — perindopril), rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko — bisoprolol), łysienie (bardzo rzadko — bisoprolol), leki z grupy beta-blokerów mogą powodować lub nasilać łuszczycę, wywoływać wysypkę łuszycową (bardzo rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: skurcze mięśniowe (rzadko — bisoprolol, często — perindopril), osłabienie mięśni (rzadko — bisoprolol), ból stawów (rzadko* — bisoprolol), ból mięśni (rzadko* — perindopril).

Zaburzenia nerek i układu moczowego: niewydolność nerek (rzadko — perindopril), ostra niewydolność nerek (rzadko — perindopril), anuria/oliguria (rzadko* — perindopril).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji (rzadko — perindopril), zaburzenia potencji (rzadko — bisoprolol).

Zaburzenia ogólne: astenia (często — bisoprolol, perindopril), zmęczenie (często — bisoprolol), ból w klatce piersiowej (rzadko* — perindopril), niedowaga (rzadko* — perindopril), obrzęk obwodowy (rzadko* — perindopril), hipertermia (rzadko* — perindopril).

Badania: podwyższenie poziomu mocznika we krwi (rzadko* — perindopril), podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi (rzadko* — perindopril), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (rzadko — bisoprolol, perindopril), podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (rzadko — perindopril), podwyższenie poziomu trójglicerydów (rzadko — bisoprolol), obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu (bardzo rzadko — perindopril).

Zaburzenia, zatrucia i komplikacje przyjmowania: upadki (rzadko* — perindopril).

*Częstość występowania efektów ubocznych wykrytych na podstawie zgłoszeń spontanicznych obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

**Wskazane objawy pojawiają się szczególnie na początku leczenia. Ogólnie są słabo wyrażone i często ustępują w ciągu 1–2 tygodni.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Specjaliści opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszelkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych poprzez państwowy system farmakologii.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze, po 3 blisterki w pudełku z tektury.

Lub po 30 kapsułek w słoiku, po 1 słoik w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOO NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93400, obwód ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Promysłowa 24-w.

Zgłoszenie niepożądanych zjawisk podczas stosowania leku można dokonać pod numerem telefonu: +38(050) 309-83-54 (całodobowo).