Bis-Aliter

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE BIS-ALITER (BIS-ALITER)

Composizione:

Principi attivi: bisoprololo, perindopril;

1 capsula da 5 mg / 4 mg contiene:

5 mg di bisoprololo fumarato, corrispondenti a 4,24 mg di bisoprololo, e 4 mg di perindopril terbutilammina, corrispondenti a 3,34 mg di perindopril;

1 capsula da 5 mg / 8 mg contiene:

5 mg di bisoprololo fumarato, corrispondenti a 4,24 mg di bisoprololo, e 8 mg di perindopril terbutilammina, corrispondenti a 6,68 mg di perindopril;

1 capsula da 10 mg / 8 mg contiene:

10 mg di bisoprololo fumarato, corrispondenti a 8,49 mg di bisoprololo, e 8 mg di perindopril terbutilammina, corrispondenti a 6,68 mg di perindopril;

Eccipienti:

per le compresse di bisoprololo: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; stearato di magnesio; ossido di ferro (E 172);

per le compresse di perindopril: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; stearato di magnesio; biossido di silicio colloidale anidro;

capsula (corpo e cappuccio): gelatina; acqua; biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide gelatinose opache di colore bianco o quasi bianco, contenenti un comprimato di perindopril di colore bianco o quasi bianco e due compresse di bisoprololo di colore giallo fino a giallo-bruno.

Gruppo farmacoterapeutico.

Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell’ACE, altre combinazioni. Perindopril e bisoprololo. Codice ATC C09BX02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Bisoprololo

Il bisoprololo è un bloccante selettivo dei recettori β1-adrenergici ad elevata selettività, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e di marcata attività stabilizzante delle membrane. Presenta una bassa affinità per i recettori β2 localizzati nella muscolatura liscia dei bronchi e dei vasi sanguigni, nonché per i recettori β2 coinvolti nella regolazione del metabolismo. Pertanto, il bisoprololo in generale non dovrebbe influenzare la resistenza delle vie respiratorie né gli effetti metabolici mediati dai recettori β2. La sua selettività β1 si mantiene anche oltre il dosaggio terapeutico.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ECA), enzima che trasforma l'angiotensina I nell'angiotensina II, un potente vasocostrittore. L'enzima di conversione, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II e favorisce inoltre la degradazione della bradichinina, un vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ECA determina una riduzione della concentrazione plasmatica di angiotensina II, un aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ECA inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ECA determina anche un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale (e quindi attiva i sistemi delle prostaglandine). Questo meccanismo d'azione è responsabile dell'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ECA e in parte anche della comparsa di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse). Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell'inibizione dell'ECA in vitro.

Effetti farmacodinamici

Bisoprololo

Il bisoprololo non manifesta un marcato effetto inotropo negativo. L'effetto massimo si raggiunge 3-4 ore dopo l'assunzione. Grazie a un'emivita di eliminazione compresa tra 10 e 12 ore, il bisoprololo mantiene un effetto terapeutico per 24 ore. L'effetto antiipertensivo massimo del bisoprololo si raggiunge generalmente entro due settimane di trattamento. In pazienti con cardiopatia ischemica senza insufficienza cardiaca cronica, una singola dose riduce la frequenza cardiaca e il volume sistolico, determinando così una riduzione della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno. Con l'uso prolungato, la resistenza periferica inizialmente elevata si riduce. La riduzione dell'attività reninica plasmatica contribuisce probabilmente all'effetto antiipertensivo dei beta-bloccanti. Il bisoprololo riduce la risposta simpaticoadrenergica bloccando i recettori β del cuore, determinando una riduzione della frequenza cardiaca e della contrattilità. Ciò a sua volta riduce il consumo di ossigeno del miocardio, aspetto fondamentale nel trattamento dell'angina pectoris nella cardiopatia ischemica.

Perindopril

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa (lieve, moderata e grave); la riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che ortostatica. Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una diminuzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca. Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di norma non cambia. L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e si mantiene per almeno 24 ore: l'effetto residuo è pari all'87-100% dell'effetto di picco. La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L'interruzione del trattamento non è associata a effetto rebound. Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume nei piccoli vasi. Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore diminuendo il pre- e postcarico: riduce la pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, riduce la resistenza vascolare periferica totale, aumenta la gittata cardiaca e migliora l'indice cardiaco (secondo i dati degli studi).

Farmacocinetica

La velocità e il grado di assorbimento del bisoprololo e del perindopril nel medicinale Bis-Aliter non differiscono sostanzialmente da quelli del bisoprololo e del perindopril assunti singolarmente come monoterapia.

Bisoprololo

Assorbimento

Il bisoprololo viene quasi completamente assorbito (> 90%) dal tratto gastrointestinale. L'effetto di primo passaggio epatico è modesto (circa il 10%), determinando una biodisponibilità elevata (circa il 90%) dopo somministrazione orale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 3,5 l/kg. Il legame del bisoprololo con le proteine plasmatiche è di circa il 30%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il bisoprololo viene eliminato dall'organismo attraverso due vie. Il 50% viene metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi, che vengono poi eliminati dai reni, mentre il restante 50% viene escreto dai reni in forma inalterata. Il clearance totale è di circa 15 l/ora. L'emivita plasmatica è di 10-12 ore, determinando un effetto di 24 ore dopo una singola dose giornaliera.

Popolazioni speciali

La cinetica del bisoprololo è lineare e indipendente dall'età. Poiché l'eliminazione del bisoprololo avviene in misura equivalente attraverso reni e fegato, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica o insufficienza renale. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e con compromissione epatica o renale non è stata studiata. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale III secondo la classificazione NYHA [New York Heart Association]) i livelli plasmatici di bisoprololo sono più elevati e l'emivita di eliminazione più lunga rispetto ai volontari sani. Con una dose giornaliera di 10 mg, la concentrazione massima in stato di equilibrio è di 64 ± 21 ng/ml e l'emivita è di 17 ± 5 ore.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima viene raggiunta entro 1 ora. L'emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l'enzima convertitore dell'angiotensina, ed è dose-dipendente.

Biotrasformazione

Il perindopril appartiene ai pro-farmaci. Il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore. Poiché l'assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato e quindi la sua biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril terbutilammina per via orale in una singola dose giornaliera al mattino prima dei pasti.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato con le urine; l'emivita di eliminazione finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni.

Linearità

Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.

Popolazioni speciali

L'eliminazione del perindoprilato è rallentata negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda di adattare la dose nei pazienti con insufficienza renale in base al grado di compromissione renale (clearance della creatinina). Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario modificare la dose (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Bis-Aliter in dosi da 5 mg / 8 mg e 10 mg / 8 mg è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa e/o della cardiopatia ischemica stabile (con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione) in adulti che richiedono una terapia con bisoprololo e perindopril in dosi disponibili nella combinazione fissa.

Il medicinale Bis-Aliter in dose da 5 mg / 4 mg è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa e/o della cardiopatia ischemica stabile (con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione) e/o dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro in adulti che richiedono una terapia con bisoprololo e perindopril in dosi disponibili nella combinazione fissa.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente del medicinale, o ad altri inibitori dell’ACE;
• insufficienza cardiaca acuta o insufficienza cardiaca in fase di scompenso che richiede terapia inotropa endovenosa;
• shock cardiogeno;
• blocco atrioventricolare di II o III grado (senza pacemaker);
• sindrome del nodo del seno;
• blocco sinoatriale;
• bradicardia sintomatica;
• ipotensione arteriosa sintomatica;
• asma bronchiale grave o grave decorso della broncopneumopatia cronica ostruttiva;
• grave malattia ostruttiva delle arterie periferiche o grave sindrome di Raynaud;
• feocromocitoma non trattato (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• acidosi metabolica;
• angioedema anamnestico correlato a precedente terapia con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• angioedema ereditario o idiopatico;
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»);
• associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• associazione con sacubitril/valsartan. Bis-Aliter non deve essere somministrato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• grave stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

In uno studio di interazione condotto su volontari sani, non sono state osservate interazioni tra bisoprololo e perindopril. Le informazioni sulle interazioni con altri medicinali per ciascun principio attivo sono riportate di seguito.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l’inibizione contemporanea della neprilisina e dell’ACE aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’associazione di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia

Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Bis-Aliter può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni medicinali (classi terapeutiche) aumentano il rischio di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’associazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Bis-Aliter con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente dei livelli di potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren

L’associazione di Bis-Aliter con aliskiren in pazienti con diabete o compromissione renale è controindicata poiché aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come emodialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve valutare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Interazioni legate al bisoprololo

Farmaci antipertensivi ad azione centrale, come clonidina e altri (ad esempio metildopa, moxonidina, rilmenidina)

L’associazione con farmaci antipertensivi ad azione centrale può aggravare l’insufficienza cardiaca a causa della riduzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca, vasodilatazione). L’interruzione improvvisa della terapia con β-bloccanti, specialmente senza riduzione graduale della dose, aumenta il rischio di ipertensione da rimbalzo.

Farmaci antiaritmici di classe I (ad esempio chinidina, disopiramide; lidocaina, fenitoina; flecainide, propafenone)

Possibile potenziamento dell’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare e aumento dell’effetto inotropo negativo.

Antagonisti del calcio del gruppo verapamil e, in misura minore, diltiazem

Effetto negativo sulla contrattilità miocardica e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con β-bloccanti può causare ipotensione arteriosa significativa e blocco atrioventricolare.

Interazioni legate al perindopril

Aliskiren

In tutti gli altri pazienti, come nei pazienti con diabete o con compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità.

Associazione contemporanea di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di effetti avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Pubblicazioni riportano che in pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio coinvolti, la terapia concomitante con un inibitore dell’ACE e un bloccante dei recettori dell’angiotensina è associata a un aumento di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS. La doppia inibizione (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista dei recettori dell’angiotensina II) può essere utilizzata in singoli casi con attento monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione arteriosa.

Estramustina

Rischio aumentato di effetti avversi, in particolare angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), sali di potassio

Rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). I medicinali sopra elencati non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con controllo frequente dei livelli di potassio nel siero. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere più avanti.

Litio

È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e un aumento della sua tossicità con l’associazione di inibitori dell’ACE. L’associazione di perindopril con litio non è raccomandata. Tuttavia, se tale combinazione è giustificata, è necessario monitorare attentamente i livelli di litio nel siero (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Interazioni legate a bisoprololo e perindopril

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e in presenza di insufficienza renale. L’associazione di bisoprololo con insulina e farmaci antidiabetici orali può potenziare l’effetto ipoglicemizzante. Il blocco dei recettori β-adrenergici può mascherare i sintomi di ipoglicemia.

FANS, inclusa l’acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno

L’associazione di Bis-Aliter con FANS (come acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi) può ridurre l’effetto antipertensivo di bisoprololo e perindopril. Inoltre, l’associazione di inibitori dell’ACE e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e di aumento dei livelli ematici di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale preesistente. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. È necessario ristabilire l’equilibrio idrico del paziente e considerare il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia combinata e durante il trattamento successivo.

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori

L’associazione con farmaci antipertensivi, vasodilatatori (ad esempio nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori) o con altri farmaci che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine) aumenta il rischio di effetto ipotensivo di perindopril e bisoprololo.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

L’associazione di inibitori dell’ACE con alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può causare ulteriore riduzione della pressione arteriosa. L’associazione di bisoprololo con anestetici può causare riduzione della tachicardia riflessa e aumento del rischio di ipotensione arteriosa.

Simpatomimetici

Simpatomimetici β (ad esempio isoprenalina, dobutamina): l’associazione con bisoprololo può ridurre l’effetto di entrambi i farmaci. Simpatomimetici che attivano recettori α e β (ad esempio noradrenalina, adrenalina): la combinazione con bisoprololo può esporre gli effetti vasocostrittori mediati dai recettori α di questi farmaci, causando aumento della pressione arteriosa e peggioramento della claudicatio intermittens. Tali interazioni sono più probabili con β-bloccanti non selettivi. I simpatomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ACE.

Interazioni legate al bisoprololo

Antagonisti del calcio di tipo diidropiridinico, come felodipina e amlodipina

L’associazione aumenta il rischio di ipotensione arteriosa; aumenta il rischio di ulteriore peggioramento della funzione di pompa ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca.

Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone)

Possibile potenziamento dell’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare.

Farmaci parasimpatomimetici

L’associazione può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare e il rischio di bradicardia.

β-bloccanti topici (ad esempio colliri per il trattamento del glaucoma)

L’associazione può potenziare gli effetti sistemici del bisoprololo.

Digitossigeni

Riduzione della frequenza cardiaca, aumento del tempo di conduzione atrioventricolare.

Interazioni legate al perindopril

Baclofen

Potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose.

Diuretici

In pazienti in trattamento con diuretici, specialmente in caso di alterazione dell’equilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con inibitori dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo è ridotta se si sospende il diuretico, si aumenta il volume ematico circolante o si assume sale prima dell’inizio della terapia, che deve essere avviata con basse dosi e aumento graduale della dose di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, se il diuretico precedentemente prescritto ha potuto causare carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima dell’inizio della terapia con inibitore dell’ACE (in tali casi l’uso del diuretico può essere ripreso successivamente) oppure la terapia con inibitore dell’ACE deve iniziare con basse dosi con aumento graduale della dose. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, l’uso dell’inibitore dell’ACE deve iniziare con una bassa dose, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico concomitante. In tutti i casi è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di terapia con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Associazione di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell’ACE: se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di questa combinazione, esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitore dell’ACE e diuretico dell’ansa. Prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e insufficienza renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Interazioni legate al bisoprololo

Meflochina

Aumento del rischio di bradicardia.

Inibitori della monoamino ossidasi (esclusi gli inibitori MAO-B)

Potenziamento dell’effetto ipotensivo dei β-bloccanti e rischio di crisi ipertensiva.

Interazioni legate al perindopril

Oro

L’associazione di inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, con farmaci iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) può raramente causare reazioni simili a quelle dei nitrati (sintomi: arrossamento del viso (flush), nausea, vomito e ipotensione).

Caratteristiche di impiego.

Tutte le precauzioni relative ai singoli componenti del medicinale si applicano al medicinale Bis-Aliter.

Ipertensione arteriosa

Gli inibitori dell’ACE possono causare un marcato abbassamento della pressione arteriosa. L’ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione non complicata e più probabile nei pazienti con ipovolemia, ad esempio in quelli trattati con diuretici, con dieta a basso contenuto di sale, nei pazienti in dialisi, nei pazienti con diarrea o vomito e nei pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L’insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono alte dosi di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o con insufficienza renale funzionale. I pazienti con un aumentato rischio di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica devono essere attentamente monitorati dal medico all’inizio della terapia e durante la fase di aggiustamento della dose. Queste precauzioni si applicano anche ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). L’ipotensione transitoria non è una controindicazione all’ulteriore uso del medicinale, che di solito può essere ripreso senza difficoltà dopo il ripristino del volume ematico circolante e il ripristino della pressione arteriosa. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia con pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e di solito non richiede l’interruzione del trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere gradualmente il trattamento con uno dei singoli componenti.

Ipersensibilità/angioedema

Sono stati riportati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente l’assunzione del medicinale Bis-Aliter. La terapia con beta-bloccante deve essere continuata. È necessario garantire un adeguato monitoraggio del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei casi in cui l’edema interessa solo il viso e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, anche se l’assunzione di antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi. L’angioedema associato all’edema della laringe può essere fatale. Se l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d’urgenza che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta sorveglianza medica fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con inibitori dell’ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere la sezione «Controindicazioni»). Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era presente un precedente angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata o ecografia o durante un intervento chirurgico. Dopo la sospensione dell’inibitore dell’ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale che si verifica in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

Uso concomitante di inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus): nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR, aumenta il rischio di sviluppare angioedema (in particolare edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere la sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di altri inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, racecadotril) e inibitori dell’ACE aumenta anche il rischio di angioedema (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad esempio, racecadotril) in pazienti che assumono perindopril, è necessaria una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio. Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Disturbi epatici

Raramente, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di insorgenza di questo quadro non è noto. I pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell’ACE devono interrompere l’assunzione dell’inibitore dell’ACE e sottoporsi a un’adeguata valutazione medica e trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali

Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli ematici più bassi di renina in questi pazienti.

Tosse

È stato riportato l’insorgere di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Questa tosse è non produttiva, persistente e cessa dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, è stata osservata un’aumentata concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono: insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o l’uso di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), in particolare antagonisti dell’aldosterone e bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterata funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti che assumono inibitori dell’ACE si raccomanda cautela nell’uso di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina, nonché un rigoroso monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l’uso concomitante di perindopril e di uno dei suddetti agenti è considerato appropriato, tale associazione richiede cautela e un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazioni con litio

L’uso concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazioni con farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio

L’uso concomitante di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazione di blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (incluso scompenso renale acuto). Pertanto, l’uso di un doppio blocco del RAAS mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con un doppio blocco del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell’ACE e un bloccante del recettore dell’angiotensina II.

Combinazioni con antagonisti del calcio, farmaci antiaritmici di classe I e agenti antipertensivi ad azione centrale

L’uso concomitante di bisoprololo con antagonisti del calcio di tipo verapamil o diltiazem, farmaci antiaritmici di classe I e agenti antipertensivi ad azione centrale generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interruzione del trattamento

È necessario evitare l’interruzione brusca del trattamento con beta-bloccanti, specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica, poiché ciò può portare a un peggioramento transitorio della funzionalità cardiaca. La dose deve essere ridotta gradualmente, utilizzando i singoli componenti, preferibilmente nell’arco di due settimane, e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento sostitutivo.

Bradicardia

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo scende a < 50–55 battiti/min e il paziente presenta sintomi indicativi di bradicardia, la dose del medicinale Bis-Aliter deve essere ridotta utilizzando i singoli componenti del farmaco. Il bisoprololo deve essere somministrato alla dose appropriata.

Blocco atrioventricolare di primo grado

Considerando l’effetto negativo dromotropo dei beta-bloccanti, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/ipertrofica cardiomiopatia

Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Angina di Prinzmetal

L’uso di beta-bloccanti può aumentare la frequenza e la durata degli episodi nei pazienti con angina di Prinzmetal. L’uso di beta-bloccanti selettivi del recettore β1 è possibile nelle forme lievi della malattia e solo in combinazione con vasodilatatori.

Disturbi renali

In caso di alterazione della funzionalità renale, la dose giornaliera del medicinale Bis-Aliter deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il normale monitoraggio medico di questi pazienti deve includere il controllo dei livelli di creatinina e potassio (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione che si verifica all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. È stato riportato scompenso renale acuto, generalmente reversibile. In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell’ACE si è osservato un aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, che di solito ritornavano alla normalità dopo l’interruzione del trattamento. Questo è più comune nei pazienti con insufficienza renale. La presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e insufficienza renale. Il trattamento di questi pazienti deve iniziare sotto stretta supervisione medica, con dosi basse e un’accurata titolazione. Per quanto sopra, i diuretici possono favorire l’insorgenza di ipotensione arteriosa; pertanto, devono essere sospesi e deve essere effettuato un monitoraggio della funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento con Bis-Aliter. In alcuni pazienti ipertesi, nei quali non era stata precedentemente rilevata una malattia renovascolare, si è osservato un lieve e temporaneo aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero, specialmente con l’uso concomitante di perindopril e diuretici. Tale condizione è più probabile nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Potrebbe essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico e/o il perindopril.

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). L’uso di diuretici può essere un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può verificarsi anche con lievi variazioni del livello di creatinina nel siero, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza con l’uso di perindopril tert-butilammina in pazienti con trapianto renale recente.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alto flusso e che assumevano contemporaneamente inibitori dell’ACE, sono state osservate reazioni anafilattoidi. È necessario prendere una decisione riguardo all’uso, per tali pazienti, di un altro tipo di membrane dialitiche o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE durante l’aferesi delle LDL con dextran solfato. Lo sviluppo di reazioni anafilattoidi può essere evitato sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione

Nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE durante la terapia di desensibilizzazione (ad esempio, con preparati contenenti veleno d’ape), possono verificarsi reazioni anafilattoidi. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione di inibitori dell’ACE, ma possono ripresentarsi se il trattamento viene ripreso incautamente. Come altri beta-bloccanti, il bisoprololo può aumentare la sensibilità agli allergeni e aggravare la gravità delle reazioni anafilattoidi. In tali casi, il trattamento con epinefrina non sempre produce l’effetto terapeutico atteso.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Tra i pazienti che assumono inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collaghenosi, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o con la combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in presenza di alterata funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti ai quali viene prescritto perindopril, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue; inoltre, i pazienti devono essere informati che devono informare immediatamente il medico in caso di sintomi di infezione (ad esempio dolore alla gola, febbre).

Broncospasmo (asma bronchiale, malattie ostruttive delle vie aeree)

Nell’asma bronchiale o in altre malattie ostruttive croniche dei polmoni che possono causare sintomi di broncospasmo, è indicata una terapia concomitante con broncodilatatori. In alcuni casi, durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con asma bronchiale, a causa dell’aumentato tono delle vie aeree, possono richiedere dosi più elevate di simpaticomimetici β2.

Pazienti con diabete mellito

Il medicinale Bis-Aliter deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito con notevoli fluttuazioni della glicemia. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati dall’uso di beta-bloccanti.

Dieta rigorosa

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti sottoposti a dieta rigorosa.

Malattia arteriosa periferica ostruttiva

Con l’uso di beta-bloccanti è possibile un peggioramento dei sintomi, specialmente all’inizio del trattamento.

Anestesia

Nei pazienti sottoposti ad anestesia generale, il blocco beta riduce la frequenza di aritmie e ischemia miocardica durante l’induzione, l’intubazione e il periodo postoperatorio. Si raccomanda che il blocco beta sia mantenuto durante il periodo perioperatorio. L’anestesista deve essere informato della presenza di un blocco beta a causa della potenziale interazione con altri farmaci che può portare a bradiaritmie, riduzione della tachicardia riflessa e ridotta capacità riflessa di compensare la perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere il trattamento con beta-bloccanti prima di un intervento chirurgico, ciò deve essere fatto gradualmente e completato circa 48 ore prima dell’anestesia. Se un paziente deve essere sottoposto a intervento chirurgico o richiede anestesia con agenti che causano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento chirurgico. Se si verifica ipotensione dovuta a questo meccanismo, la correzione può essere ottenuta aumentando il volume ematico circolante.

Psoriasi

Ai pazienti con psoriasi o anamnesi di psoriasi si raccomanda di prescrivere beta-bloccanti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Feocromocitoma

In caso di feocromocitoma o sospetto di feocromocitoma, il bisoprololo deve sempre essere somministrato in combinazione con un alfa-bloccante.

Tireotossicosi

L’uso di bisoprololo può mascherare i sintomi di tireotossicosi.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Insufficienza cardiaca

Non esiste esperienza terapeutica nell’uso di bisoprololo per il trattamento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con le seguenti condizioni: diabete mellito insulino-dipendente (tipo 1), gravi alterazioni della funzionalità renale, gravi alterazioni della funzionalità epatica, cardiomiopatia restrittiva, malformazioni cardiache congenite, valvulopatie organiche emodinamicamente significative, infarto miocardico negli ultimi 3 mesi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. L’uso del medicinale Bis-Aliter è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale consentito durante la gravidanza.

Allattamento. L’uso del medicinale Bis-Aliter non è raccomandato durante l’allattamento. Se necessario, deve essere valutata l’interruzione dell’allattamento al seno.

Fertilità. Non esistono dati clinici sull’effetto sulla fertilità della combinazione bisoprololo/perindopril.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il medicinale Bis-Aliter non ha un effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti, durante il trattamento con il medicinale possono verificarsi reazioni individuali legate all’abbassamento della pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento o con un cambiamento della terapia, nonché in associazione con alcol. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può risultare compromessa.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Dosaggio

La dose abituale è di 1 capsula al giorno, al mattino prima dei pasti. I pazienti devono essere stabilizzati con dosi equivalenti di bisoprololo e perindopril per almeno 4 settimane. La combinazione fissa non è indicata per la terapia iniziale.

Ai pazienti la cui condizione è stabilizzata con l’assunzione di 2,5 mg di bisoprololo e 2,5 mg di perindopril, si raccomanda di assumere un altro medicinale in dosaggio appropriato.

Ai pazienti la cui condizione è stabilizzata con l’assunzione di 2,5 mg di bisoprololo e 5 mg di perindopril, si raccomanda di assumere un altro medicinale in dosaggio appropriato.

Qualora fosse necessario modificare il dosaggio, si raccomanda un’adeguata titolazione individuale di ciascun componente del medicinale.

Gruppi di pazienti particolari

Alterazione della funzionalità renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)

Il medicinale BIS-ALITER in dose da 5 mg / 4 mg non è adatto per pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Per tali pazienti si raccomanda un’adeguata titolazione individuale di ciascun componente. Per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) la dose raccomandata di perindopril è di 2,5 mg al giorno (assumere un altro medicinale in dosaggio appropriato). Il medicinale BIS-ALITER in dose da 5 mg / 4 mg può essere utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.

Per i pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, la dose giornaliera raccomandata è di 2,5 mg di bisoprololo e 4 mg di perindopril (assumere un altro medicinale in dosaggio appropriato). Il medicinale BIS-ALITER in dose da 5 mg / 8 mg non è adatto per pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min (insufficienza renale moderata o grave). Per tali pazienti si raccomanda un’adeguata titolazione individuale di ciascun componente.

Il medicinale BIS-ALITER in dose da 10 mg / 8 mg non è adatto per pazienti con insufficienza renale. Per tali pazienti si raccomanda un’adeguata titolazione individuale di ciascun componente.

Alterazione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)

I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non richiedono aggiustamenti posologici del medicinale BIS-ALITER.

Pazienti anziani

L’uso del medicinale BIS-ALITER è possibile tenendo conto della funzionalità renale.

Bambini

Non sono stati stabiliti la sicurezza e l’efficacia del medicinale BIS-ALITER nei bambini (età inferiore a 18 anni). I dati sono mancanti. Pertanto, l’uso del medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni) è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio della combinazione bisoprololo/perindopril.

Bisoprololo

Sintomi

In generale, le manifestazioni più comuni del sovradosaggio da beta-bloccanti sono bradicardia, ipotensione arteriosa, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio da bisoprololo (dose massima 2000 mg) in pazienti affetti da ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica, con sviluppo di bradicardia e/o ipotensione; tutti i pazienti sono guariti. Esiste una notevole variabilità nella sensibilità individuale a una singola dose elevata di bisoprololo; i pazienti con insufficienza cardiaca sono probabilmente molto sensibili.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento con bisoprololo deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia di supporto e sintomatica. Alcuni dati indicano che il bisoprololo è difficilmente dializzabile. Alla luce delle azioni farmacologiche previste e delle raccomandazioni per altri beta-bloccanti, si devono considerare le seguenti misure generali, clinicamente motivate.

Bradicardia: somministrare atropina per via endovenosa. Se la risposta alla somministrazione del farmaco è insufficiente, somministrare con cautela isoprenalina o un altro agente con proprietà cronotrope positive. In alcuni casi può essere necessaria l’impianto transvenoso di un pacemaker.

Ipotensione arteriosa: somministrazione endovenosa di liquidi e farmaci vasopressori. La somministrazione endovenosa di glucagone può essere utile.

Blocco atrioventricolare (grado II o III): monitoraggio accurato del paziente e somministrazione per infusione di isoprenalina o impianto transvenoso di un pacemaker.

Peggioramento acuto dell’insufficienza cardiaca: somministrazione endovenosa di diuretici, farmaci inotropi o vasodilatatori.

Broncospasmo: terapia broncodilatatrice, ad esempio somministrazione di isoprenalina, simpaticomimetici β2 e/o aminofillina.

Ipoglicemia: somministrazione endovenosa di glucosio.

Perindopril

Sintomi

Le informazioni sul sovradosaggio da perindopril sono limitate. I sintomi del sovradosaggio da inibitori dell’ACE comprendono ipotensione arteriosa, shock circolatorio, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati. Se possibile, si deve considerare l’opportunità di somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dal circolo sistemico mediante emodialisi (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di bradicardia persistente non responsiva al trattamento, è indicato l’impianto di un pacemaker. È necessario monitorare i parametri vitali fondamentali, la concentrazione di elettroliti e la creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni osservate durante l'uso di bisoprololo sono: cefalea, capogiri, peggioramento dello scompenso cardiaco, ipotensione, sensazione di freddo agli arti, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione, astenia e affaticamento.

Le reazioni avverse più comuni osservate durante gli studi clinici con perindopril sono: cefalea, capogiri, vertigini, parestesie, disturbi visivi, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, eruzioni cutanee, prurito, crampi muscolari e astenia.

Durante studi clinici e/o osservazioni post-marketing con bisoprololo o perindopril, somministrati separatamente, sono state riportate le seguenti reazioni avverse, classificate per sistemi e organi secondo MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (raro — bisoprololo, molto raro — perindopril).

Disturbi del sistema emolinfopoietico e del sistema linfatico: eosinofilia (non comune* — perindopril), agranulocitosi (molto raro — perindopril), pancitopenia (molto raro — perindopril), leucopenia (molto raro — perindopril), neutropenia (molto raro — perindopril), trombocitopenia (molto raro — perindopril), anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (molto raro — perindopril).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia (non comune* — perindopril), iperkaliemia, reversibile alla sospensione del principio attivo (non comune* — perindopril), iponatriemia (non comune* — perindopril).

Disturbi del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro — perindopril).

Disturbi psichiatrici: alterazioni dell'umore (non comune — perindopril), disturbi del sonno (non comune — bisoprololo, perindopril), depressione (non comune — bisoprololo, non comune* — perindopril), incubi, allucinazioni (raro — bisoprololo), confusione mentale (molto raro — perindopril).

Disturbi del sistema nervoso: cefalea** (comune — bisoprololo, perindopril), capogiri** (comune — bisoprololo, perindopril), vertigini (comune — perindopril), alterazione del gusto (disgeusia) (comune — perindopril), parestesia (comune — perindopril), sonnolenza (non comune* — perindopril), sincope (raro — bisoprololo, non comune* — perindopril).

Disturbi oculari: disturbi visivi (comune — perindopril), riduzione della secrezione lacrimale (da considerare in caso di uso di lenti a contatto) (raro — bisoprololo), congiuntivite (molto raro — bisoprololo).

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufene (comune — perindopril), disturbi dell'udito (raro — bisoprololo).

Disturbi cardiaci: palpitazioni (non comune* — perindopril), tachicardia (non comune* — perindopril), bradicardia (molto comune — bisoprololo), peggioramento dello scompenso cardiaco (comune — bisoprololo), disturbi della conduzione atrioventricolare (non comune — bisoprololo), aritmia (molto raro — perindopril), angina pectoris (molto raro — perindopril), infarto miocardico, che può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro — perindopril).

Disturbi vascolari: ipotensione arteriosa e sintomi correlati (comune — bisoprololo, perindopril), sensazione di freddo o intorpidimento agli arti (comune — bisoprololo), ipotensione ortostatica (non comune — bisoprololo), vasculite (non comune* — perindopril), vampate di calore (raro* — perindopril), ictus, che può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro — perindopril), sindrome di Raynaud (frequenza non nota — perindopril).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: tosse (comune — perindopril), dispnea (comune — perindopril), broncospasmo (non comune — bisoprololo, perindopril), polmonite eosinofila (molto raro — perindopril).

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale (comune — bisoprololo, perindopril), costipazione (comune — bisoprololo, perindopril), diarrea (comune — bisoprololo, perindopril), nausea (comune — bisoprololo, perindopril), vomito (comune — bisoprololo, perindopril), dispepsia (comune — perindopril), secchezza orale (non comune — perindopril), pancreatite (molto raro — perindopril).

Disturbi epatobiliari: epatite citolitica o colestasica (raro — bisoprololo, molto raro — perindopril).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (comune — perindopril), prurito (comune — perindopril), edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe (non comune — perindopril), orticaria (non comune — perindopril), reazioni di fotosensibilità (non comune* — perindopril), pemfigoide (non comune* — perindopril), iperidrosi (non comune — perindopril), reazioni di ipersensibilità (prurito, arrossamento, eruzioni cutanee) (raro — bisoprololo), peggioramento dei sintomi della psoriasi (raro* — perindopril), eritema multiforme (molto raro — bisoprololo), alopecia (molto raro — bisoprololo), i beta-bloccanti possono causare o aggravare la psoriasi, scatenare eruzioni psoriasiche (molto raro — bisoprololo).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (non comune — bisoprololo, comune — perindopril), debolezza muscolare (non comune — bisoprololo), artralgia (non comune* — bisoprololo), mialgia (non comune* — perindopril).

Disturbi renali e urinari: insufficienza renale (non comune — perindopril), insufficienza renale acuta (raro — perindopril), anuria/oliguria (raro* — perindopril).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile (non comune — perindopril), disturbi della potenza (raro — bisoprololo).

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia (comune — bisoprololo, perindopril), affaticamento (comune — bisoprololo), dolore toracico (non comune* — perindopril), malessere (non comune* — perindopril), edema periferico (non comune* — perindopril), ipertermia (non comune* — perindopril).

Esami diagnostici: aumento dell'urea nel sangue (non comune* — perindopril), aumento della creatinina nel sangue (non comune* — perindopril), aumento degli enzimi epatici (raro — bisoprololo, perindopril), aumento della bilirubina nel sangue (raro — perindopril), aumento dei trigliceridi (raro — bisoprololo), diminuzione dell'emoglobina e diminuzione dell'ematocrito (molto raro — perindopril).

Traumatismi, avvelenamenti e complicanze da somministrazione: cadute (non comune* — perindopril).

*La frequenza delle reazioni avverse rilevate tramite segnalazioni spontanee è calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

**I sintomi indicati si manifestano soprattutto all'inizio del trattamento. In generale sono lievi e spesso scompaiono entro 1-2 settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso di reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Oppure 30 capsule in un barattolo, 1 barattolo in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NVF «MIKROKHIM» SRL (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/il collaudo del lotto).

PJSC «Farmak» (tutte le fasi di produzione, escluso il rilascio dei lotti).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

BIS-ALITER

(BIS-ALITER)

Composizione:

Principi attivi: bisoprololo, perindopril;

1 capsula da 5 mg / 4 mg contiene:

5 mg di bisoprololo fumarato, corrispondenti a 4,24 mg di bisoprololo, e 4 mg di perindopril terbutilammina, corrispondenti a 3,34 mg di perindopril;

1 capsula da 5 mg / 8 mg contiene:

5 mg di bisoprololo fumarato, corrispondenti a 4,24 mg di bisoprololo, e 8 mg di perindopril terbutilammina, corrispondenti a 6,68 mg di perindopril;

1 capsula da 10 mg / 8 mg contiene:

10 mg di bisoprololo fumarato, corrispondenti a 8,49 mg di bisoprololo, e 8 mg di perindopril terbutilammina, corrispondenti a 6,68 mg di perindopril;

Eccipienti:

per le compresse di bisoprololo: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; magnesio stearato; ossido di ferro (E 172);

per le compresse di perindopril: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro;

capsula (corpo e cappuccio): gelatina; acqua; biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide gelatinose opache di colore bianco o quasi bianco, contenenti un comprimato di perindopril di colore bianco o quasi bianco e due compresse di bisoprololo di colore giallo fino a giallo-bruno.

Gruppo farmacoterapeutico.

Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell’ACE, altre combinazioni. Perindopril e bisoprololo. Codice ATC C09BX02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Bisoprololo

Il bisoprololo è un bloccante β1-adrenorecettori altamente selettivo, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e di marcata attività stabilizzante delle membrane. Presenta una bassa affinità per i recettori β2 del muscolo liscio bronchiale e vascolare, nonché per i recettori β2 coinvolti nella regolazione del metabolismo. Pertanto, il bisoprololo in generale non dovrebbe influire sulla resistenza delle vie aeree né sugli effetti metabolici mediati dai recettori β2. La sua selettività β1 si mantiene anche oltre il dosaggio terapeutico.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’enzima che converte l’angiotensina I nell’angiotensina II (enzima convertitore dell’angiotensina, ACE). Questo enzimo, o chinasi, è un’esopeptidasi che permette la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, un potente vasocostrittore, e determina anche la degradazione della bradichinina, un vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione plasmatica di angiotensina II, aumenta l’attività plasmatica del renina (a causa dell’inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e riduce la secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina anche un aumento dell’attività del sistema chininico-callico circolante e locale (e quindi attiva i sistemi delle prostaglandine). Questo meccanismo d’azione è responsabile dell’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE e in parte anche di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse). Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell’inibizione dell’ACE in vitro.

Effetti farmacodinamici

Bisoprololo

Il bisoprololo non manifesta un marcato effetto inotropo negativo. L’effetto massimo si raggiunge entro 3-4 ore dall’assunzione. Grazie a un emivita di eliminazione di 10-12 ore, il bisoprololo mantiene un effetto terapeutico per 24 ore. L’effetto antipertensivo massimo si raggiunge generalmente entro due settimane di trattamento. Nell’uso singola dose in pazienti con cardiopatia ischemica senza insufficienza cardiaca cronica, il bisoprololo riduce la frequenza cardiaca e il volume sistolico, determinando così una riduzione della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno. Con l’uso prolungato, si riduce inizialmente l’aumentata resistenza periferica. La riduzione dell’attività reninica plasmatica probabilmente contribuisce all’effetto antipertensivo dei beta-bloccanti. Il bisoprololo riduce la risposta simpatico-adrenergica bloccando i recettori β del cuore, determinando una riduzione della frequenza cardiaca e della contrattilità. Ciò a sua volta riduce il consumo di ossigeno del miocardio, effetto utile nel trattamento dell’angina pectoris nella cardiopatia ischemica.

Perindopril

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione (lieve, moderata e grave); la riduzione della pressione sistolica e diastolica è osservabile sia in posizione supina che ortostatica. Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca. Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di norma non cambia. L’effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e persiste almeno per 24 ore: l’effetto residuo corrisponde all’87-100% dell’effetto di picco. La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppare tachifilassi. L’interruzione del trattamento non è associata a effetto di rimbalzo. Il perindopril riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro. Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto spessore della parete/lume nelle piccole arterie. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco riducendo il pre- e post-carico: riduce la pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, riduce la resistenza vascolare periferica totale, aumenta la gittata cardiaca e migliora l’indice cardiaco (dati degli studi).

Farmacocinetica

La velocità e il grado di assorbimento del bisoprololo e del perindopril nel medicinale Bis-Aliter non differiscono in modo significativo da quelli del bisoprololo e del perindopril assunti separatamente come monoterapia.

Bisoprololo

Absorbimento

Il bisoprololo viene assorbito quasi completamente (>90%) dal tratto gastrointestinale. L’effetto di primo passaggio epatico è lieve (circa il 10%), determinando un’elevata biodisponibilità (circa il 90%) dopo somministrazione orale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 3,5 l/kg. Il legame del bisoprololo con le proteine plasmatiche è di circa il 30%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il bisoprololo viene eliminato dall’organismo attraverso due vie. Il 50% viene metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi, che vengono poi eliminati dai reni; l’altro 50% viene eliminato dai reni in forma invariata. Il clearance totale è di circa 15 l/ora. L’emivita plasmatica è di 10-12 ore, che determina un effetto di 24 ore dopo una singola dose giornaliera.

Popolazioni particolari

La cinetica del bisoprololo è lineare e non dipende dall’età. Poiché l’eliminazione del bisoprololo avviene in misura uguale attraverso reni e fegato, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione della dose. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e con compromissione epatica o renale non è stata studiata. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale III secondo la classificazione NYHA [New York Heart Association]) i livelli plasmatici di bisoprololo sono più elevati e l’emivita di eliminazione è più lunga rispetto ai volontari sani. Con una dose giornaliera di 10 mg, la concentrazione massima in stato di equilibrio è di 64 ± 21 ng/ml e l’emivita di eliminazione è di 17 ± 5 ore.

Perindopril

Absorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima viene raggiunta entro 1 ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della frazione non legata di perindoprilato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l’enzima convertitore dell’angiotensina, ed è dipendente dalla dose.

Biotrasformazione

Il perindopril appartiene alla classe dei pro-farmaci. Nel circolo sistemico raggiunge il 27% della dose assunta sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore. Poiché l’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato e quindi ne riduce la biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril tert-butilammina per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; l’emivita di eliminazione finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni.

Linearità

Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.

Popolazioni particolari

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda di adattare la dose nei pazienti con insufficienza renale in base al grado di compromissione renale (clearance della creatinina). Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario modificare la dose (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Bis-Aliter in dosi da 5 mg / 8 mg e 10 mg / 8 mg è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e/o della cardiopatia ischemica stabile (in presenza di infarto miocardico anamnestico e/o rivascolarizzazione) in adulti che richiedono una terapia con bisoprololo e perindopril in dosi disponibili nella combinazione fissa.

Il medicinale Bis-Aliter in dose da 5 mg / 4 mg è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e/o della cardiopatia ischemica stabile (in presenza di infarto miocardico anamnestico e/o rivascolarizzazione) e/o dell'insufficienza cardiaca cronica stabile con ridotta funzione sistolica del ventricolo sinistro in adulti che richiedono una terapia con bisoprololo e perindopril in dosi disponibili nella combinazione fissa.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente del medicinale, o ad altri inibitori dell'ACE;
• insufficienza cardiaca acuta o insufficienza cardiaca in fase di scompenso che richiede terapia inotropa endovenosa;
• shock cardiogeno;
• blocco atrioventricolare di II o III grado (senza pacemaker);
• sindrome del seno malato;
• blocco sinoatriale;
• bradicardia sintomatica;
• ipotensione arteriosa sintomatica;
• asma bronchiale grave o grave forma di malattia polmonare ostruttiva cronica;
• grave malattia ostruttiva delle arterie periferiche o grave forma di sindrome di Raynaud;
• feocromocitoma non trattato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• acidosi metabolica;
• angioedema anamnestico correlato a precedente terapia con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• angioedema ereditario o idiopatico;
• gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»);
• somministrazione concomitante con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan. Bis-Aliter non deve essere somministrato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• trattamenti extracorporei che comportano contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• grave stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

In uno studio di interazione condotto su volontari sani, non sono state osservate interazioni tra bisoprololo e perindopril. Le informazioni sulle interazioni con altri medicinali di ciascun principio attivo sono riportate di seguito.

Medicinali che aumentano il rischio di sviluppare angioedema

La somministrazione concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l'inibizione contemporanea della neprilisina e dell'ACE aumenta il rischio di angioedema. L'inizio della terapia con sacubitril/valsartan non deve avvenire prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con racécadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia

Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Bis-Aliter può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni medicinali (classi terapeutiche) aumentano il rischio di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride. La somministrazione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, la somministrazione concomitante di Bis-Aliter con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente del livello di potassio nel siero.

Somministrazione concomitante controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren

La somministrazione concomitante di Bis-Aliter e aliskiren in pazienti con diabete o con funzionalità renale compromessa è controindicata poiché aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare.

Trattamenti extracorporei

I trattamenti extracorporei che comportano contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio in poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un'altra classe di antipertensivi.

Somministrazione concomitante non raccomandata

Interazioni legate al bisoprololo

Farmaci antipertensivi ad azione centrale, come clonidina e altri (ad esempio metildopa, moxonidina, rilmenidina)

La somministrazione concomitante con farmaci antipertensivi ad azione centrale può aggravare l'insufficienza cardiaca a causa della riduzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca, vasodilatazione). L'interruzione improvvisa della terapia con β-bloccanti, in particolare senza riduzione graduale della dose, aumenta il rischio di ipertensione da rimbalzo.

Farmaci antiaritmici di classe I (ad esempio chinidina, disopiramide; lidocaina, fenitoina; flecainaide, propafenone)

Possibile potenziamento dell'effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare e aumento dell'effetto inotropo negativo.

Antagonisti del calcio del gruppo verapamil e, in misura minore, diltiazem

Effetto negativo sulla contrattilità miocardica e sulla conduzione atrioventricolare. L'amministrazione endovenosa di verapamil a pazienti in trattamento con β-bloccanti può causare ipotensione arteriosa significativa e blocco atrioventricolare.

Interazioni legate al perindopril

Aliskiren

In tutti gli altri pazienti, come nei pazienti con diabete o con funzionalità renale compromessa, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare.

Somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina

Dati di studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di reazioni avverse come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pubblicazioni riportano che in pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo, la terapia concomitante con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina è associata a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS. La doppia inibizione (cioè la combinazione di un inibitore dell'ACE con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II) può essere applicata in singoli casi con attento monitoraggio della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina

Esiste il rischio di aumentare le reazioni avverse, in particolare lo sviluppo di angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), sali di potassio

Rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). I medicinali sopra elencati non sono raccomandati per la somministrazione concomitante con perindopril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se la somministrazione concomitante di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente del livello di potassio nel siero. Per quanto riguarda l'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere più avanti.

Litio

È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e un aumento della sua tossicità con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE. Non si raccomanda la somministrazione concomitante di perindopril con litio. Tuttavia, se tale combinazione è giustificata, è necessario monitorare attentamente i livelli di litio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Somministrazione concomitante che richiede particolare attenzione

Interazioni legate a bisoprololo e perindopril

Farmaci antidiabetici (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e farmaci antidiabetici (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può potenziare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e in presenza di insufficienza renale. La somministrazione concomitante di bisoprololo con insulina e farmaci antidiabetici orali può potenziare l'effetto ipoglicemizzante. Il blocco dei recettori β-adrenergici può mascherare i sintomi di ipoglicemia.

FANS, compresa l'acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno

La somministrazione concomitante di Bis-Aliter con FANS (come acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può ridurre l'effetto antipertensivo di bisoprololo e perindopril. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e di aumento del livello di potassio nel sangue, specialmente in pazienti con compromissione preesistente della funzionalità renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. È necessario ristabilire l'equilibrio idrico del paziente e considerare il monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia combinata e durante il trattamento successivo.

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori

La somministrazione concomitante con farmaci antipertensivi, vasodilatatori (ad esempio nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori) o con altri farmaci che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine) aumenta il rischio di effetto ipotensivo di perindopril e bisoprololo.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può portare a ulteriore riduzione della pressione arteriosa. La somministrazione concomitante di bisoprololo con anestetici può causare riduzione del riflesso tachicardico e aumento del rischio di ipotensione arteriosa.

Simpatomimetici

Simpatomimetici β (ad esempio isoprenalina, dobutamina): la somministrazione concomitante con bisoprololo può ridurre l'effetto di entrambi i farmaci. Simpatomimetici che attivano recettori α- e β-adrenergici (ad esempio noradrenalina, adrenalina): la combinazione con bisoprololo può rivelare effetti vasocostrittori mediati dai recettori α-adrenergici di questi farmaci, portando ad aumento della pressione arteriosa e peggioramento della claudicatio intermittens. Tali interazioni sono più probabili con β-bloccanti non selettivi. I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE.

Interazioni legate al bisoprololo

Antagonisti del calcio di tipo diidropiridinico, come felodipina e amlodipina

La somministrazione concomitante aumenta il rischio di ipotensione arteriosa; aumenta il rischio di ulteriore peggioramento della funzione pompa ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca.

Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone)

Possibile potenziamento dell'effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare.

Farmaci parasimpatomimetici

La somministrazione concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare e il rischio di bradicardia.

β-bloccanti ad azione locale (ad esempio colliri per il trattamento del glaucoma)

La somministrazione concomitante può potenziare gli effetti sistemici del bisoprololo.

Glicosidi digitalici

Riduzione della frequenza cardiaca, aumento del tempo di conduzione atrioventricolare.

Interazioni legate al perindopril

Baclofene

Potenzia l'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose.

Diuretici

Nei pazienti in trattamento con diuretici, specialmente in caso di alterazione dell'equilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE. La probabilità di sviluppare un effetto ipotensivo è ridotta se si sospende il diuretico, si aumenta il volume ematico circolante o si assume sale prima dell'inizio della terapia, che deve essere avviata con dosi basse con aumento graduale della dose di perindopril. Nell'ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima dell'inizio del trattamento con inibitore dell'ACE (in tali casi l'uso del diuretico può essere ripreso successivamente) oppure il trattamento con inibitore dell'ACE deve iniziare con dosi basse con aumento graduale della dose. Nell'insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, l'uso di un inibitore dell'ACE deve iniziare con una bassa dose, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico concomitante. In tutti i casi, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitore dell'ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Somministrazione concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell'ACE: se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di questa combinazione, esiste il rischio di sviluppare iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell'ACE e un diuretico dell'ansa. Prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l'assenza di iperkaliemia e insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Somministrazione concomitante che richiede attenzione

Interazioni legate al bisoprololo

Meflochina

Aumento del rischio di sviluppare bradicardia.

Inibitori della monoaminoossidasi (esclusi gli inibitori MAO-B)

Potenziamento dell'effetto ipotensivo dei β-bloccanti e rischio di crisi ipertensiva.

Interazioni legate al perindopril

Oro

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico) può raramente causare reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (sintomi: arrossamento del viso (flush), nausea, vomito e ipotensione).

Caratteristiche di impiego.

Tutte le precauzioni relative all'uso dei singoli componenti del medicinale si applicano al medicinale Bis-Aliter.

Ipertensione arteriosa

Gli inibitori dell'ACE possono causare un marcato abbassamento della pressione arteriosa. L'ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, ad esempio in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta a basso contenuto di sale, nei pazienti in dialisi, nei pazienti con diarrea o vomito e nei pazienti con grave ipertensione dipendente dal renina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave che assumono alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. I pazienti con un elevato rischio di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica devono essere attentamente monitorati dal medico all'inizio della terapia e durante la fase di aggiustamento della dose. Tali precauzioni si applicano anche ai pazienti con malattia ischemica cardiaca o patologie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione per il proseguimento del trattamento, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico circolante e il ripristino della pressione arteriosa. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia con pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Tale effetto è previsto e di solito non richiede l'interruzione del trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o una graduale sospensione del trattamento con l'uso dei singoli componenti.

Ipersensibilità/angioedema

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione del medicinale Bis-Aliter. La terapia con beta-bloccanti deve essere continuata. È necessario garantire un adeguato monitoraggio del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei casi in cui il gonfiore interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, tuttavia la somministrazione di antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi. L'angioedema associato al gonfiore della laringe può essere fatale. Se il gonfiore si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario avviare immediatamente un trattamento di emergenza, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con inibitori dell'ACE presentano un rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Sono stati riportati casi rari di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era presente un precedente angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata o ecografia o durante interventi chirurgici. Dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale che si manifesta in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, è necessario considerare la possibilità di angioedema intestinale.

L'uso concomitante di inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus): nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori di mTOR, aumenta il rischio di sviluppare angioedema (in particolare gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). L'assunzione di sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di perindopril. Se si interrompe il trattamento con sacubitril/valsartan, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di altri inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, racecadotril) e inibitori dell'ACE aumenta anche il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad esempio, racecadotril) in pazienti che assumono perindopril, è necessaria una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio. È necessario iniziare con cautela il trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Alterazioni della funzionalità epatica

Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di insorgenza di questo quadro non è noto. I pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE devono interrompere l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e devono sottoporsi a un'adeguata valutazione medica e trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali

Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli ematici più bassi di renina in questi pazienti.

Tosse

È stato riportato l'insorgenza di tosse durante l'assunzione di inibitori dell'ACE. Questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, è stata osservata un'aumentata concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono: insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o l'uso di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), in particolare antagonisti dell'aldosterone e bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterata funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE deve essere somministrato con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina, e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l'uso concomitante di perindopril e di una qualsiasi delle sostanze sopra elencate è considerato appropriato, tale associazione richiede cautela e un controllo frequente del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazioni con litio

L'uso concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazioni con farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio

L'uso concomitante di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del SRAA

Esistono dati che indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, l'uso di un doppio blocco del SRAA mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se tuttavia la terapia con doppio blocco del SRAA è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina II.

Combinazioni con antagonisti del calcio, farmaci antiaritmici di classe I e agenti antipertensivi ad azione centrale

L'uso concomitante di bisoprololo con antagonisti del calcio di tipo verapamil o diltiazem, farmaci antiaritmici di classe I e agenti antipertensivi ad azione centrale generalmente non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interruzione del trattamento

È necessario evitare la brusca interruzione del trattamento con beta-bloccanti, specialmente nei pazienti con malattia ischemica cardiaca, poiché ciò può portare a un peggioramento transitorio della funzionalità cardiaca. La dose deve essere ridotta gradualmente, con l'uso dei singoli componenti, preferibilmente nell'arco di due settimane, e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva.

Bradicardia

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo diminuisce a < 50–55 battiti/min e il paziente presenta sintomi indicativi di bradicardia, la dose del medicinale Bis-Aliter deve essere ridotta con l'uso dei singoli componenti del farmaco. Il bisoprololo deve essere somministrato alla dose appropriata.

Blocco atrioventricolare di primo grado

Considerando l'effetto negativo dromotropo dei beta-bloccanti, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/ipertrofica cardiomiopatia

Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o ipertrofica cardiomiopatia).

Angina di Prinzmetal

L'uso di beta-bloccanti può aumentare la frequenza e la durata degli attacchi nei pazienti con angina di Prinzmetal. L'uso di beta-bloccanti selettivi di tipo β1 è possibile in forme lievi della malattia e solo in combinazione con vasodilatatori.

Alterazioni della funzionalità renale

In caso di alterazione della funzionalità renale, la dose giornaliera del medicinale Bis-Aliter deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il normale monitoraggio medico di tali pazienti deve includere il controllo dei livelli di creatinina e potassio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l'ipotensione che si verifica all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico, durante l'uso di inibitori dell'ACE è stata osservata un'aumentata concentrazione di urea nel sangue e di creatinina nel siero, che di solito tornavano alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Ciò è più comune nei pazienti con insufficienza renale. La presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di sviluppare grave ipotensione e insufficienza renale. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e con un'accurata titolazione. Per quanto sopra, i diuretici possono favorire l'insorgenza di ipotensione arteriosa; pertanto, devono essere sospesi e deve essere effettuato un monitoraggio della funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento con il medicinale Bis-Aliter. In alcuni pazienti ipertesi, nei quali non era stata precedentemente rilevata una patologia renovascolare, è stato osservato un lieve aumento temporaneo dei livelli di urea nel sangue e di creatinina nel siero, specialmente in caso di associazione di perindopril con un diuretico. Tale condizione è più probabile nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o del perindopril.

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, durante il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può essere un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi con solo lievi variazioni del livello di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza nell'uso di perindopril tert-butilammina in pazienti con trapianto renale recente.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alto flusso e che assumevano contemporaneamente inibitori dell'ACE, sono state osservate reazioni anafilattoidi. È necessario prendere una decisione riguardo all'uso, per tali pazienti, di un altro tipo di membrane dialitiche o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Sono stati riportati casi rari di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE durante l'afèresi delle LDL con l'uso di destran solfato. Lo sviluppo di reazioni anafilattoidi può essere evitato sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione

Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante la terapia di desensibilizzazione (ad esempio, con preparati contenenti veleno d'api) possono verificarsi reazioni anafilattoidi. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione di inibitori dell'ACE, ma possono ricomparire se il trattamento viene ripreso in modo imprudente. Come altri beta-bloccanti, il bisoprololo può aumentare la sensibilità agli allergeni e aggravare la gravità delle reazioni anafilattoidi. In tali casi, il trattamento con epinefrina non sempre produce l'effetto terapeutico atteso.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Tra i pazienti che assumono inibitori dell'ACE sono stati registrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con collaghenopatie, durante terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in caso di associazione di questi fattori di rischio, specialmente in presenza di alterata funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificati sviluppi di infezioni gravi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti ai quali viene prescritto perindopril, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue; inoltre, i pazienti devono essere informati che qualsiasi segno di infezione (ad esempio dolore alla gola, aumento della temperatura corporea) deve essere immediatamente segnalato al medico.

Broncospasmo (asma bronchiale, malattie ostruttive delle vie respiratorie)

Nell'asma bronchiale o in altre malattie ostruttive croniche dei polmoni che possono causare sintomi di broncospasmo, è indicata una terapia concomitante con broncodilatatori. In alcuni casi, a causa dell'aumento del tono delle vie respiratorie durante l'assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con asma bronchiale possono richiedere dosi più elevate di simpaticomimetici β2.

Pazienti con diabete mellito

Il medicinale Bis-Aliter deve essere somministrato con cautela ai pazienti con diabete mellito con notevoli fluttuazioni del livello di glucosio nel sangue. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati dall'assunzione di beta-bloccanti.

Dieta rigorosa

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti che seguono una dieta rigorosa.

Malattia arteriosa periferica ostruttiva

Con l'uso di beta-bloccanti è possibile un peggioramento dei sintomi, specialmente all'inizio del trattamento.

Anestesia

Nei pazienti sottoposti ad anestesia generale, il blocco beta riduce la frequenza di aritmie e di ischemia miocardica durante l'induzione, l'intubazione e il periodo postoperatorio. Si raccomanda che il blocco beta sia mantenuto durante il periodo perioperatorio. L'anestesista deve essere informato della presenza di un blocco beta a causa della potenziale interazione con altri farmaci che può portare a bradiaritmie, riduzione della tachicardia riflessa e ridotta capacità riflessa di compensare la perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere il trattamento con beta-bloccanti prima di un intervento chirurgico, ciò deve essere fatto gradualmente e completato circa 48 ore prima dell'anestesia. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento chirurgico o richiede un'anestesia con agenti che causano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si è già verificata ipotensione dovuta a questo meccanismo, la correzione può essere ottenuta aumentando il volume ematico circolante.

Psoriasi

Ai pazienti con psoriasi o anamnesi di psoriasi si raccomanda di prescrivere beta-bloccanti solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Feocromocitoma

In caso di feocromocitoma o sospetto di feocromocitoma, il bisoprololo deve essere sempre somministrato in combinazione con alfa-bloccanti.

Tireotossicosi

L'uso di bisoprololo può mascherare i sintomi della tireotossicosi.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Insufficienza cardiaca

Non esiste esperienza terapeutica nell'uso di bisoprololo per il trattamento dell'insufficienza cardiaca in pazienti con le seguenti malattie o condizioni: diabete mellito insulino-dipendente (tipo I), gravi alterazioni della funzionalità renale, gravi alterazioni della funzionalità epatica, cardiomiopatia restrittiva, malformazioni cardiache congenite, valvulopatie organiche emodinamicamente significative, infarto miocardico negli ultimi 3 mesi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso del medicinale Bis-Aliter è controindicato nelle donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale consentito durante la gravidanza.

Allattamento. L'uso del medicinale Bis-Aliter non è raccomandato durante l'allattamento. Se necessario, deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento al seno.

Fertilità. Non esistono dati clinici sull'effetto della combinazione bisoprololo/perindopril sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Bis-Aliter non ha un effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti, durante l'assunzione del medicinale possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o in caso di modifica della terapia, nonché in combinazione con alcol. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari può risultare compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose abituale è di 1 capsula una volta al giorno, al mattino prima dei pasti. Lo stato dei pazienti deve essere stabilizzato mediante l’uso di dosi equivalenti di bisoprololo e perindopril per almeno 4 settimane. La combinazione fissa non è prevista per la terapia iniziale.

Ai pazienti il cui stato è stabilizzato con l’uso di 2,5 mg di bisoprololo e 2,5 mg di perindopril è raccomandato l’uso di un altro medicinale in dosaggio appropriato.

Ai pazienti il cui stato è stabilizzato con l’uso di 2,5 mg di bisoprololo e 5 mg di perindopril è raccomandato l’uso di un altro medicinale in dosaggio appropriato.

Se necessario modificare il dosaggio, si raccomanda un’adeguata titolazione individuale delle dosi di ciascun componente del medicinale.

Gruppi di pazienti particolari

Alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»)

Il medicinale Bis-Aliter in dosaggio 5 mg / 4 mg non è adatto per pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Per questi pazienti si raccomanda un’adeguata titolazione individuale della dose di ciascun componente. Per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) la dose raccomandata di perindopril è di 2,5 mg al giorno (utilizzare un altro medicinale in dosaggio appropriato). Il medicinale Bis-Aliter in dosaggio 5 mg / 4 mg può essere utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.

Per i pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, la dose giornaliera raccomandata è di 2,5 mg di bisoprololo e 4 mg di perindopril (utilizzare un altro medicinale in dosaggio appropriato). Il medicinale Bis-Aliter in dosaggio 5 mg / 8 mg non è adatto per pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min (insufficienza renale moderata o grave). Per questi pazienti si raccomanda un’adeguata titolazione individuale della dose di ciascun componente.

Il medicinale Bis-Aliter in dosaggio 10 mg / 8 mg non è adatto per pazienti con insufficienza renale. Per questi pazienti si raccomanda un’adeguata titolazione individuale della dose di ciascun componente.

Alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»)

I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non richiedono aggiustamenti del dosaggio del medicinale Bis-Aliter.

Pazienti anziani

L’uso del medicinale Bis-Aliter è possibile tenendo conto della funzionalità renale.

Bambini

La sicurezza ed efficacia del medicinale Bis-Aliter nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati sono mancanti. Pertanto, l’uso del medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni) è controindicato.

Sovradosaggio.

Dati riguardo al sovradosaggio della combinazione bisoprololo/perindopril sono mancanti.

Bisoprololo

Sintomi

Generalmente, le manifestazioni più comuni di sovradosaggio da beta-bloccanti sono bradicardia, ipotensione arteriosa, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di bisoprololo (dose massima 2000 mg) in pazienti affetti da ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica, con sviluppo di bradicardia e/o ipotensione; tutti i pazienti sono guariti. Esiste una notevole variabilità nella sensibilità individuale a una singola dose elevata di bisoprololo; i pazienti con insufficienza cardiaca sono probabilmente molto sensibili.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento con bisoprololo deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia di supporto e sintomatica. Alcuni dati indicano che il bisoprololo è difficilmente dializzabile. Considerando le azioni farmacologiche previste e le raccomandazioni per altri beta-bloccanti, si devono prendere in considerazione le seguenti misure generali, clinicamente motivate.

Bradicardia: somministrare atropina per via endovenosa. Se la risposta alla somministrazione del farmaco è insufficiente, somministrare con cautela isoprenalina o un altro agente con proprietà cronotrope positive. In alcuni casi può essere necessaria l’impianto transvenoso di un pacemaker artificiale.

Ipotensione arteriosa: somministrazione endovenosa di liquidi e farmaci vasopressori. La somministrazione endovenosa di glucagone può essere utile.

Blocco atrioventricolare (grado II o III): monitoraggio accurato dello stato del paziente e somministrazione per infusione di isoprenalina o impianto transvenoso di un pacemaker cardiaco.

Peggioramento acuto dell’insufficienza cardiaca: somministrare per via endovenosa diuretici, farmaci inotropi o vasodilatatori.

Broncospasmo: terapia broncodilatatrice, ad esempio somministrazione di isoprenalina, simpaticomimetici β2 e/o aminofillina.

Ipoglicemia: somministrare glucosio per via endovenosa.

Perindopril

Sintomi

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di perindopril sono limitate. I sintomi di sovradosaggio degli inibitori dell’ACE includono ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con le gambe sollevate. Se possibile, si deve considerare l’opportunità di somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). In caso di bradicardia persistente non responsiva al trattamento, è indicato l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario monitorare i parametri vitali principali, la concentrazione degli elettroliti e della creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso di bisoprololo sono: cefalea, capogiri, peggioramento dello scompenso cardiaco, ipotensione, sensazione di freddo agli arti, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione, astenia e affaticamento.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici con perindopril sono: cefalea, capogiri, vertigini, parestesie, disturbi della vista, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, eruzioni cutanee, prurito, crampi muscolari e astenia.

Durante studi clinici e/o osservazioni post-marketing con bisoprololo o perindopril, utilizzati separatamente, sono stati segnalati gli effetti indesiderati riportati di seguito, classificati per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (raro — bisoprololo, molto raro — perindopril).

Sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* — perindopril), agranulocitosi (molto raro — perindopril), pancitopenia (molto raro — perindopril), leucopenia (molto raro — perindopril), neutropenia (molto raro — perindopril), trombocitopenia (molto raro — perindopril), anemia emolitica nei pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (molto raro — perindopril).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia (non comune* — perindopril), iperkaliemia, reversibile alla sospensione del principio attivo (non comune* — perindopril), iponatriemia (non comune* — perindopril).

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro — perindopril).

Disturbi psichiatrici: alterazioni dell'umore (non comune — perindopril), disturbi del sonno (non comune — bisoprololo, perindopril), depressione (non comune — bisoprololo, non comune* — perindopril), incubi, allucinazioni (raro — bisoprololo), confusione mentale (molto raro — perindopril).

Sistema nervoso: cefalea** (comune — bisoprololo, perindopril), capogiri** (comune — bisoprololo, perindopril), vertigini (comune — perindopril), alterazione del gusto (disgeusia) (comune — perindopril), parestesia (comune — perindopril), sonnolenza (non comune* — perindopril), sincope (raro — bisoprololo, non comune* — perindopril).

Organi della vista: disturbi della vista (comune — perindopril), ridotta secrezione lacrimale (da considerare nel caso di uso di lenti a contatto) (raro — bisoprololo), congiuntivite (molto raro — bisoprololo).

Organi dell'udito e labirinto: acufene (comune — perindopril), disturbi dell'udito (raro — bisoprololo).

Sistema cardiaco: palpitazioni (non comune* — perindopril), tachicardia (non comune* — perindopril), bradicardia (molto comune — bisoprololo), peggioramento dello scompenso cardiaco (comune — bisoprololo), disturbi della conduzione atrioventricolare (non comune — bisoprololo), aritmia (molto raro — perindopril), angina (molto raro — perindopril), infarto miocardico può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro — perindopril).

Sistema vascolare: ipotensione arteriosa e sintomi correlati (comune — bisoprololo, perindopril), sensazione di freddo o intorpidimento agli arti (comune — bisoprololo), ipotensione ortostatica (non comune — bisoprololo), vasculite (non comune* — perindopril), vampate di calore (raro* — perindopril), ictus, possibilmente dovuto a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro — perindopril), sindrome di Raynaud (frequenza non nota — perindopril).

Sistema respiratorio, torace e mediastino: tosse (comune — perindopril), dispnea (comune — perindopril), broncospasmo (non comune — bisoprololo, perindopril), polmonite eosinofila (molto raro — perindopril).

Apparato gastrointestinale: dolore addominale (comune – bisoprololo, perindopril), costipazione (comune — bisoprololo, perindopril), diarrea (comune — bisoprololo, perindopril), nausea (comune — bisoprololo, perindopril), vomito (comune — bisoprololo, perindopril), dispepsia (comune — perindopril), secchezza orale (non comune — perindopril), pancreatite (molto raro — perindopril).

Fegato e sistema biliare: epatite citolitica o colostatica (raro — bisoprololo, molto raro — perindopril).

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (comune — perindopril), prurito (comune — perindopril), angioedema del viso, arti, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (non comune — perindopril), orticaria (non comune — perindopril), reazioni da fotosensibilità (non comune* — perindopril), pemfigoide (non comune* — perindopril), iperidrosi (non comune — perindopril), reazioni di ipersensibilità (prurito, arrossamento, eruzioni cutanee) (raro — bisoprololo), peggioramento dei sintomi di psoriasi (raro* — perindopril), eritema multiforme (molto raro — bisoprololo), alopecia (molto raro — bisoprololo), i beta-bloccanti possono causare o aggravare la psoriasi, scatenare eruzioni psoriasiche (molto raro — bisoprololo).

Sistema muscoloscheletrico: crampi muscolari (non comune — bisoprololo, comune — perindopril), debolezza muscolare (non comune — bisoprololo), artralgia (non comune* — bisoprololo), mialgia (non comune* — perindopril).

Renale e sistema urinario: insufficienza renale (non comune — perindopril), insufficienza renale acuta (raro — perindopril), anuria/oliguria (raro* — perindopril).

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile (non comune — perindopril), disturbi della potenza (raro — bisoprololo).

Disturbi generali: astenia (comune — bisoprololo, perindopril), affaticamento (comune — bisoprololo), dolore toracico (non comune* — perindopril), malessere (non comune* — perindopril), edema periferico (non comune* — perindopril), ipertermia (non comune* — perindopril).

Esami di laboratorio: aumento dell'urea ematica (non comune* — perindopril), aumento della creatinina ematica (non comune* — perindopril), aumento degli enzimi epatici (raro — bisoprololo, perindopril), aumento della bilirubina ematica (raro — perindopril), aumento dei trigliceridi (raro — bisoprololo), riduzione dell'emoglobina e riduzione dell'ematocrito (molto raro — perindopril).

Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da somministrazione: cadute (non comune* — perindopril).

*La frequenza degli effetti indesiderati rilevati tramite segnalazioni spontanee è calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

**I sintomi indicati si manifestano soprattutto all'inizio del trattamento. In generale sono lievi e spesso scompaiono entro 1-2 settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso di reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 capsule in blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Oppure 30 capsule in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società NVF «MIKROKIM» (unità produttiva).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 93400, Regione di Lugansk, città di Severodonetsk, via Promyslova, 24-v.

Per segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale, chiamare il numero: +38(050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).